KR20180011779A

KR20180011779A - 디아릴메탄 구조를 함유하는 카르복실산 urat1 억제제, 그 제조 방법 및 용도

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Publication number: KR20180011779A
Application number: KR1020177034556A
Authority: KR
Inventors: 구이롱 자오; 웨이 리우; 치엔 샹; 지싱 조우; 위리 왕; 위취엔 리; 하이지 장; 취엔 리; 창잉 리우; 위치앙 리우; 야페이 시에; 징웨이 우; 훼이훼이 천; 웨이런 쉬; 리다 탕
Original assignee: 톈진 인스티튜트 오브 파마슈티컬 리서치 씨오., 엘티디.
Priority date: 2015-04-30
Filing date: 2016-04-28
Publication date: 2018-02-02
Also published as: AU2016253911B2; US10584104B2; WO2016173503A1; AU2016253911A1; EP3290408A4; CN106187926A; KR102431920B1; CN106187926B; CN107531649B; EP3290408B1; CN107531649A; EP3290408A1; US20180134670A1; ES2832501T3; MY195694A

Abstract

본 발명은 고요산혈증 및 통풍의 치료를 위해 의약 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 디아릴메탄 구조를 함유하는 일반식(I)의 카르복실산 우레이트 운반자 1(URAT1) 억제제 및 그 제조 방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 고요산혈증 및 통풍을 치료하기 위한 의약의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.

(여기서, R¹ 은 H, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, SR⁴ 또는 OR⁴로부터 선택되고; R² 는 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고; R³ 은 H 또는 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되고; X는 S 또는 CH₂로부터 선택되고; R⁴ 는 C₁-C₁₀ 알킬로부터 선택된다).

Description

디아릴메탄 구조를 함유하는 카르복실산 URAT1 억제제, 그 제조 방법 및 용도

본 발명은 고요산혈증 및 통풍을 치료하기 위한 의약 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 디아릴메탄 구조를 함유하고 상기 질병에 대한 치료효과를 갖는 카르복실산 우레이트 운반자 1(URAT1) 억제제, 그 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 의약에서 이들의 용도에 관한 것이다.

통풍은 만성 대사 질병으로서 주로 고요산혈증, 및 관절 등과 같은 부위에서 모노소디움 우레이트(MSU)의 증착에 의해 발생된 통증을 특징으로 하고, 푸린 대사 장애 및/또는 요산 배설 장애에 의한 것이다. 현재 전 세계에서 통풍을 겪는 환자가 수천만명이 있다.

고요산혈증 및 통풍의 치료용 현재의 약물은, i) 통풍의 급성 발작이 발생할 때 관절 팽창, 통증 및 그 외의 징후를 제어하기 위한 항염증성 진통제, 예를 들면, 콜키신, 비스테이드계 항염증 약물(NSAID); ii) 요산의 생성을 저해하기 위한 약물, 예를 들면 알로푸리놀(allopurinol), 옥시푸리놀(oxipurinol), 페북소스타트(febuxostat) 등과 같은 크산틴 옥시다제(XO) 억제제; iii) 요산의 배설을 위한 약물, 예를 들면, 프로벤시드(probenecid), 벤즈브로마론(benzbromarone) 등; iv) 통풍의 급성 발작이 발생할 때 혈액 요산을 급격하게 저하시키기 위한 요소분해 약물, 예를 들면 요산 분해 효소 및 페길화 요산 분해효소(페글로티카제)를 포함한다. 그러나, 이들 약물은 모두 상당한 부작용을 갖고, 예를 들면 콜키신은 설사, 구토, 복부 경련 및 그 외의 일반적인 부작용을 일으키고, 이는 먼저 독성을 나타내고, 치료적 유효 용량이 위장 징후를 일으키는 용량에 가깝고; 프로벤시드는 신장 산통 및 신장기능 부전을 일으킬 수 있고; 벤즈브로마론은 극심한 간염(fulminant hepatitis)을 일으킬 위험이 있고; 알로푸리놀은 간 및 뼈 골수 독소, 알레르기 반응 및 그 외의 부작용을 갖고; 요산분해효소 제제는 주사에 의해 투여되어 경구 제제보다 환자 순응도를 악화시키므로, 통풍의 급성발작이 일어날 때 혈액 요산을 저하시키기에 적합하지만 장기간 치료에는 적합하지 않다.

신장 근위부 관 상피세포의 브러시형 에지 상에 위치한 우레이트 운반자 1 (URAT1)는 최근에 발견된 신장에서 중요한 요산 운반자로서, 신장에서 요산의 재흡수를 담당한다 (Enomoto, A.; Kimura, H.; et al. Nature, 2002, vol 417, 447-452). 명백하게, URAT1의 억제는, 신장에서 요산의 재흡수를 억제하고, 뇨에서 요산의 배설을 증가하여 혈액의 요산을 저하하고 통풍의 발작을 제어한다. Lesinurad et al.의 전임상 연구 및 임상 연구는 고요산혈증 및 통풍의 치료에 대한 URAT1 억제제의 치료효과를 입증했다 (Fleischmann, R.; Kerr, B.; et al. Rheumatology, 2014, vol 53, 2167-2174).

Lesinurad (RDEA 594)는 URAT1 를 억제할 수 있고 혈액 중 요산을 배설할 수 있는 Ardea Biosciences, Inc. 에 의해서 개발된 경구 약물이고, (하기 기재된) Valeant Pharmaceuticals International, Inc.의 항바이러스 약물 RDEA806로부터 초기에 개발된다. Lesinurad 에 대한 신약 출원은 EMA에 제출되었으며(US2013345271 및 WO2014008295), 그 이익은 이미 Astra Zeneca에 속해 있다.

본 발명은 디아릴메탄 구조를 포함하는 카르복실산 URAT1 억제제를 개시하고, 이는 고요산혈증 및 통풍의 의약의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 목적은 일반식(I)을 갖는 URAT1 억제제 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 일반식(I)을 갖는 화합물의 제조 방법 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 일반식(I)을 갖는 화합물 및 활성 성분으로서 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 통풍 및 고요산혈증의 치료에서 이들의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 개시내용은 본 발명의 목적에 대해 상세하게 기재된다.

일반식(I)을 갖는 본 발명의 화합물은 다음의 화학식을 갖는다:

(여기서 R¹ 은 H, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, SR⁴ 및 OR⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R² 는 H, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³ 은 H 및 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 S 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁴ 는 C₁-C₁₀ 알킬로부터 선택된다).

일반식(I)의 다음 화합물이 바람직하고,

여기서 R¹ 은 H, C₁-C₄ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, F, Cl, Br, CN, NO₂ 및 OR⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R² 는 H, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³ 은 H 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고; X 은 S 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R⁴ 는 C₁-C₄ 알킬로부터 선택된다.

일반식(I)을 갖는 더 바람직한 화합물은 다음과 같다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음의 경로에 의해서 합성될 수 있다.

(1) X=S인 경우, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 I-A이다:

I-A은 다음의 경로에 의해서 합성될 수 있다:

화합물 II는 시판되는 화학 원료이거나 해당 기술분야에서 종래의 방법에 의해서 제조될 수 있다.

화합물 II은 CuCN와 반응하여 화합물 III을 제공하고, 여기서 X¹ 은 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화합물 III은 LiAlH₄ 로 환원되어 화합물 IV을 제공하고; 화합물 IV는 염기의 존재하에서 티오포스겐과 반응하여 화합물 V를 제공하고; 화합물 V에 먼저 포르밀하이드라진을 첨가하여 중간체 VI를 제공하고, 이어서 염기로 처리하고 고리화하여 화합물 VII를 제공하고; 화합물 VII은 염기의 존재하에서 할로겐화산 에스테르 VIII과 반응하여 화합물 IX을 제공하고, 여기서 X² 는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵ 은 C₁-C₁₀ 알킬로부터 선택되고; 화합물 IX은 할로겐화제로 처리하여 화합물 X를 제공하고, 여기서 X³은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐화제는 XeF₂, N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-이오도숙신이미드 (NIS), 디브로모히단토인 및 디클로로히단토인으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화합물 X 또는 화합물 IX 은 알칼리 가수분해하여 화합물 I-A를 제공하고; 화합물 I-A는 염기로 염화시켜 상응하는 약제학적으로 허용되는 염 I-A-S를 제공하고, 여기서 M은 카르복실레이트의 양이온을 나타내고, R¹내지 R³ 는 이전에 정의되어 있다.

(2) X = CH₂경우, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 I-B이다:

I-B 는 다음의 경로로 합성될 수 있다:

화합물 XI은 시판되는 화학 원료이거나 해당 기술분야에서 종래의 방법에 의해서 제조될 수 있다.

히드라진 XI 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세틸 XII는 먼저 가열되고 반응되어 중간체 XIII를 제공하고, 이는 분리되지 않고 바로 반응하고, 이어서 산촉매 하에서 나프틸메틸아민 IV를 첨가하고, 폐환이 달성되어 트리아졸 화합물 XIV을 제공하고; 화합물 XIV은 디하이드록실화하여 비시날 디올 화합물 XV을 제공하고; XV는 NaIO₄로 처리하여 알데히드 XVI를 제공하고; 화합물 XVI는 더 산화되어 상응하는 산 XVII를 제공하고; 화합물 XVII는 R⁶OH의 알콜과 반응하여 상응하는 에스테르 XVIII를 제공하고, R⁶은 C₁-C₁₀ 알킬로부터 선택되고; 화합물 XVIII는 할로겐화제로 처리하여 화합물 XIX를 제공하고, 여기서 X⁴는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐화제는 XeF₂, N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-이오도숙신이미드 (NIS), 디브로모히단토인 및 디클로로히단토인로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화합물 XIX 또는 화합물 XVIII 는 알칼리 가수분해하여 화합물 I-B를 제공하고; 화합물 I-B는 염기로 염화시켜 상응하는 약제학적으로 허용되는 염 I-B-S를 제공하고, 여기서 M은 카르복실레이트의 양이온을 나타내고, R¹ 내지 R³ 은 이전에 정의되어 있다.

본 발명의 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 다양한 무기 염기, 예를 들면, NaOH, KOH, Mg(OH)₂, Ca(OH)₂, Sr(OH)₂, Al(OH)₃, 등, 무기 카르보네이트, 예를 들면 Na₂CO₃, K₂CO₃, MgCO₃, CaCO₃, SrCO₃, 등, 또는 유기 염기, 예를 들면 아미노산 등로 제조되는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.

본 발명은 통풍 및/또는 고요산혈증의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명에 따른 또한 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적합한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 식(I)의 화합물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제과 함께 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 경구 고체 제제, 경구 액체 제제, 주사제 등으로 제조될 수 있다. 경구 고체 및 액체 제제는, 정제, 분산가능한 정제, 장용 코팅 정제, 씹을 수 있는 정제, 경구 붕괴 정제, 당의정, 과립제, 건조 분말, 캡슐 및 용액을 포함한다. 주사제는 액체 주사, 소량 주사, 대량 주입 용액, 주사용 동결건조 분말 등을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물에서, 약제학적 허용되는 또는 영양학적으로 허용되는 아쥬반트는 충진제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 활택제, 발포제, 향료, 방부제, 코팅 물질 또는 그 외의 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

충진제는 락토오스, 수크로오스, 덱스트린, 전분, 예비 젤라틴화 전분, 만니톨, 솔비톨, 칼슘 모노하이드로겐 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 카보네이트 및 미세결정질 셀룰로오스 중 하나 이상의 조합을 포함하고, 결합제는 수크로오스, 전분, 포비돈, 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 약용 에탄올 및 물 중 하나 이상의 조합을 포함하고; 붕괴제는 전분, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 소디움, 저 치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 소디움 카복시메틸셀룰로오스 및 발포성 붕괴제 중 하나 이상의 조합을 포함한다.

본 발명은 URAT1 억제제의 제조에서 본 발명에 따른 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 본 발명에 정의된 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 통풍 및/또는 고요산혈증의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 일반식(I)을 갖는 화합물은 통풍 및 고요산혈증의 치료를 위해 의약 제조를 위한 활성 성분으로서 사용될 수 있고, 구조 특성으로서 트리아졸과 나프탈렌 환 사이의 직접적 공유 결합을 갖는 종래 기술에서 URAT1 억제제보다 일반적으로 상당히 강한 매우 강한 URAT1 억제제를 갖는다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 활성은 이미 발현된 URAT1을 갖는 세포에 의해 ¹⁴C-labeled 요산의 흡수에 대한 시험관내 억제의 실험에 의해서 입증된다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 상당히 광범위한 용량에서 효과적이다. 예를 들면, 일일 투여량은 약 1 mg-1000 mg/person의 범위이고, 투여는 1회 또는 수회일 수 있다. 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 실제 투여량은 관련 상황에 기초해서 의사에 의해서 결정될 수 있다.

본 발명은 실시예에 대해서 설명된다. 다음의 실시예는 예시 목적의 것으로 본 발명의 제한을 의도하지 않도록 설명되어야 한다. 본 발명의 교시의 점에서 당업자에 의해 행해지는 다양한 변경은 본 출원의 청구범위에서 주장된 범위 내에서 행해져야 한다.

실시예 1. 화합물 I-A-1의 합성

단계 1. 화합물 II-1의 합성

시판되는 화합물 II-A (8.41 g, 50 mmol)을 아세토니트릴(150 mL)에 용해하고 실온에서 교반하고, 여기에 NBS (10.68 g, 60 mmol)를 첨가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이 때, TLC는 반응의 종료를 나타냈다.

반응 혼합물을 얼음물(500 mL)에 주입하고, 교반하고 CH₂Cl₂ (200 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 Na₂CO₃ 용액 (100 mL x 3) 및 5% 식염수 용액 (200 mL)로 연속적으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전 증발장치로 증발시켜서 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일성 물질로서 생성물 II-1을 제공하고, 수율:10.01 g, 81%. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.43-8.47 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 1.03-1.08 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H).

단계 2. 화합물 III-1의 합성

화합물 II-1 (9.89 g, 40 mmol) 및 CuCN (10.75 g, 120 mmol) 을 DMF (200 mL)에 첨가하고 TLC가 반응의 종료를 나타낼 때까지(보통 10 시간) 130℃에서 질소의 보호하에서 가열 교반했다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 실온에서 추가의 5 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공 여과하여 고체를 제거하고, 얻어진 여액을 물로 세척하고 (500 mL x 5) 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발시켜서 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 백색 고체로서 생성물 III-1을 제공하고, 수율: 6.49 g, 84%. m.p.: 48.5-49.5℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.51-8.54 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.73-7.81 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.51-2.56 (m, 1H), 1.11-1.15 (m, 2H), 0.79-0.83 (m, 2H).

단계 3. 화합물 IV-1의 합성

화합물 III-1 (6.18 g, 32 mmol)을 건조 THF (100 mL)에 용해하고 교반하고 LiAlH₄ (1.90 g, 50 mmol)를 얼음물 배스에서 냉각하에서 조금씩 서서히 첨가했다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 후, 1시간 동안 질소 보호 하에서 가열 환류하고, 이 때 TLC에 의해 반응의 종료를 확인했다.

반응 혼합물을 주의깊게 서서히 교반된 얼음물(400 mL)에 주입하고, 교반하고 CH₂Cl₂ (200 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 5% 식염수 용액 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발시켜서 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그피에 의해서 정제하고 무색 오일로서 생성물 IV-1을 제공하고, 수율: 5.56 g, 88%. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.39-8.42 (m, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.14 (s, 2H), 2.31-2.37 (m, 1H), 1.83 (bs, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).

단계 4. 화합물 V-1의 합성

화합물 IV-1 (5.33 g, 27 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 11.63 g, 90 mmol) 을 건조 CH₂Cl₂ (100 mL)에 용해시키고, 얻어진 용액을 얼음물 배스에서 냉각하에서 교반하였다. 이 후, CSCl₂ (3.45 g, 30 mmol)을 서서히 적하하고, 첨가 종료후, 얻어진 용액을 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하고, 이 때에 TLC에 의해서 반응의 종료를 확인했다.

반응 혼합물을 주의깊게 서서히 교반된 얼음물(200 mL)에 주입하고, 교반하고 유기상을 분리하고 수상을 CH₂Cl₂ (100 mL x 2)로 추출했다. 유기상을 합하고, 2% 묽은 염산(200 mL) 및 5% 식염수 용액 (200 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발시켜서 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그피에 의해서 정제하고 백색 고체로서 생성물 V-1을 제공하고, 수율: 5.36 g, 83%. m.p.: 67.5-69℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.45-8.49 (m, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.33 (s, 2H), 2.36-2.43 (m, 1H), 1.03-1.07 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H).

단계 5. 화합물 VII-1의 합성

화합물 V-1 (5.27 g, 22 mmol)을 THF (50 mL)에 용해하고 실온에서 교반했다. 포르밀히드라지드 (1.32 g, 22 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하고, 이때 TLC에 의해 반응 종료를 확인했다.

반응 혼합물을 회전증발장치로 증발 건조하고, 얻어진 잔사, 즉 VI-1의 조생성물(crude product)을 DMF (60 mL)에 용해하고, 고체 K₂CO₃ (3.04 g, 22 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을, 반응이 종료할 때까지(보통 5시간) 50℃에서 교반했다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음물 (300 mL)에 주입하고, 교반하고, 염산으로 pH = 5-6로 조절하고 CH₂Cl₂ (100 mL x 5)로 추출했다. 유기상을 합하고, 5% 식염수 용액 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발시켜서 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그피에 의해서 정제하고 백색 고체로서 생성물 VII-1을 제공하고, 수율: 4.70 g, 76% (V-1VII-1). m.p.: 188-189.5℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 13.83 (brs, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14-8.16 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.56 (s, 2H), 2.36-2.42 (m, 1H), 1.03-1.08 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H).

단계 6. 화합물 IX-1의 합성

화합물 VII-1 (4.50 g, 16 mmol)을 DMF (100 mL)에 용해하고 실온에서 교반하고, 여기에 고체 K₂CO₃ (6.63 g, 48 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 VIII-1 (2.75 g, 18 mmol)를 첨가했다. 얻어진 반응 혼합물을, TLC에 의해 반응 종료를 확인할 때까지(보통 2시간) 실온에서 지속적으로 교반했다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음물 (400 mL)에 주입하고, 교반하고, CH₂Cl₂ (100 mL x 5)로 추출했다. 유기상을 합하고, 5% 식염수 용액 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발시켜서 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그피에 의해서 정제하고 백색 고체로서 생성물 IX-1을 제공하고, 수율: 5.26 g, 93%. m.p.: 123-125 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.62 (s, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.66 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 1H), 1.03-1.07 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H).

단계 7. 화합물 X-1의 합성

화합물 IX-1 (3.53 g, 10 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL)에 용해하고 실온에서 교반했다. NBS (2.14 g, 12 mmol) 를 첨가하고 TLC에 의해서 반응 종료를 확인할 때까지(보통 12 시간 이내) 실온에서 교반을 지속했다.

반응 혼합물을 얼음물 (200 mL)에 주입하고, 교반하고, CH₂Cl₂ (100 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 Na₂CO₃ 용액 (100 mL x 3) 및 5% 식염수 용액 (200 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발시켜서 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그피에 의해서 정제하고 오일성 점성 물질로서 생성물 X-1을 제공하고, 수율: 3.89 g, 90%. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.48-8.50 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.69 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, 1H), 1.02-1.06 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H).

단계 8. 화합물 I-A-1의 합성

화합물 X-1 (3.46 g, 8 mmol) 을 메탄올 (50 mL)에 첨가하고 실온에서 교반했다. LiOH·H₂O (0.84 g, 20 mmol) 및 물 (3 mL)로 이루어진 용액을 첨가하고 TLC에 의해서 반응 종료를 확인할 때까지(보통 2 시간) 실온에서 교반했다.

반응 혼합물을 얼음물 (200 mL)에 주입하고, 교반하고, 염산으로 pH = 2-3으로 조절하고 CH₂Cl₂ (100 mL x 4)로 추출했다. 유기상을 합하고, 5% 식염수 용액 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발시켜서 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그피에 의해서 정제하고 백색 고체로서 생성물 I-A-1을 제공하고, 수율: 2.78 g, 83%. m.p.: 153.5-154.5℃, ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 13.10 (brs, 1H), 8.48-8.50 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.68 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.36-2.40 (m, 1H), 1.02-1.06 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H).

실시예 2. 화합물 I-B-1의 합성

단계 1. 화합물 XIV-1의 합성

4-펜테노일히드라지드 XI-1 을 문헌 (Gilchrist, T. L.; et al. Synthesis, 1983, 153-154)에 따라 합성했다. 4-펜테노일히드라지드 XI-1 (11.41 g, 100 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 XII (11.92 g, 100 mmol)을 아세토니트릴 (230 mL)에 용해하고 TLC에 의해 반응 종료를 확인할 때까지(보통 약 0.5 내지 1 시간) 50℃에서 가열 교반했다.

반응의 종료 후, 반응 혼합물을 약간 냉각하고 원래 부피의 1/3까지 증발회전장치로 농축하고 이때 XIII-1 용액을 얻었다. 4-시클로프로필나프탈렌메틸아민 IV-1 (19.73 g, 100 mmol) 및 빙초산 (230 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 질소 보호 하에서 교반하고, 이 때 TLC에 의해 반응 종료를 확인했다.

반응 혼합물을 냉각하고 얼음물 (1000 mL)에 주입하고, 교반하고 CH₂Cl₂ (200 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 1% 묽은 염산 (200 mL), 포화 NaHCO₃ (200 mL) 및 5% 식염수 용액 (200 mL)로 연속적으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 XIV-1를 제공하고, 수율: 25.49 g, 84%. MS, m/z = 304 ([M+H]⁺).

단계 2. 화합물 XV-1의 합성

화합물 XIV-1 (24.27 g, 80 mmol)을 THF/H₂O (240 mL, 90/10 v/v)의 혼합 용매에 용해하고 실온에서 교반하고, 여기에 N-메틸모폴린 N-옥사이드 (NMMO, 18.74 g, 160 mmol) 및 80% tert-부탄올 수용액 (25 mL, 4 mmol) 중 0.16 M OsO₄ 용액의 을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 TLC에 의해서 반응 종료를 확인했다.

반응 혼합물을 진공 여과하고, 여액을 얼음물 (600 mL)에 주입하고, 교반하고 CH₂Cl₂ (200 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합하고 Na₂S₂O₃ 용액 (200 mL) 및 5% 식염수 용액 (200 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 XV-1를 제공하고, 수율: 23.75 g, 88%. MS, m/z = 338 ([M+H]⁺).

단계 3. 화합물 XVI-1의 합성

화합물 XV-1 (23.28 g, 69 mmol)을 THF/H₂O (330 mL, 90/10 v/v)의 혼합 용매에 용해하고 실온에서 교반하고 서서히 NaIO₄ (44.28 g, 207 mmol)를 조금씩 첨가했다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을, TLC에 의해서 반응 종료를 확인할 때까지 실온에서 지속적으로 교반했다.

반응 혼합물을 얼음물 (700 mL)에 주입하고, 교반하고 CH₂Cl₂ (200 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합하고 Na₂S₂O₃ 용액 및 5% 식염수 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 XVI-1를 제공하고, 수율: 16.67 g, 91%. MS, m/z = 306 ([M+H]⁺).

단계 4. 화합물 XVII-1의 합성

화합물 XVI-1 (18.32 g, 60 mmol) 을 THF (400 mL) 에 용해하고 실온에서 교반하고 2-메틸-2-부텐 (126.23 g, 1800 mmol)을 첨가한 후 NaClO₂ (16.28 g, 180 mmol) 및 NaH₂PO₄ (43.19 g, 360 mmol)을 물 (100 mL)에 용해하여 제조된 용액을 서서히 첨가했다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을, TLC에 의해서 반응 종료를 확인할 때까지(보통 6시간) 실온에서 지속적으로 교반했다.

반응 혼합물을 얼음물 (800 mL)에 주입하고, 교반하고 염산으로 pH = 2-3으로 농축하고, CH₂Cl₂ (200 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합하고 새로운 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 XVII-1를 제공하고, 수율: 16.58 g, 86%. MS, m/z = 320 ([M-H]^-).

단계 5. 화합물 XVIII-1의 합성

화합물 XVII-1 (14.46 g, 45 mmol)을 건조 THF (145 mL) 에 용해하고, 실온에서 교반했다. 메탄올(14.42 g, 450 mmol)을 첨가한 후 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI, 11.50 g, 60 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 11.00 g, 90 mmol) 을 연속적으로 첨가했다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 3시간 동안 가열 환류하고, 이때 TLC에 의해서 반응 종료를 확인했다.

반응 혼합물을 얼음물 (500 mL)에 주입하고, 교반하고 CH₂Cl₂ (200 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 5% 묽은 염산 (300 mL), 포화 Na₂CO₃ 용액 (100 mL) 및 5% 식염수 용액 (200 mL)으로 연속적으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발하여 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 XVIII-1를 생성하고, 수율 12.38 g, 82%. MS, m/z = 336 ([M+H]⁺).

단계 6. 화합물 XIX-1의 합성

화합물 XVIII-1 (3.35 g, 10 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL) 에 용해하고 실온에서 교반했다. NBS (2.14 g, 12 mmol)를 첨가하고, TLC에 의해서 반응 종료를 확인할 때까지(보통 12 시간 이내) 교반을 실온에서 지속했다.

반응 혼합물을 얼음물(200 mL)에 주입하고, 교반하고 CH₂Cl₂ (100 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 Na₂CO₃ 용액 (100 mL x 3) 및 5% 식염수 용액 (200 mL)로 연속적으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발하여 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 XIX-1를 생성하고, 수율 3.77 g, 91%. MS, m/z = 414, 416 ([M+H]⁺).

단계 7. 화합물 I-B-1의 합성

화합물 XIX-1 (3.31 g, 8 mmol) 을 메탄올 (50 mL) 에 첨가하고 실온에서 교반했다. LiOH·H₂O (0.84 g, 20 mmol) 및 물 (3 mL)로 이루어진 용액을 첨가하고 TLC에 의해서 반응 종료를 확인할 때까지(보통 2 시간) 실온에서 교반했다.

반응 혼합물을 얼음물(200 mL)에 주입하고, 교반하고 염산으로 pH = 2-3까지 조절하고 CH₂Cl₂ (100 mL x 4)로 추출했다. 유기상을 합하고, 5% 식염수 용액 (200 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조했다. 건조된 유기상을 회전증발장치로 증발하여 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 I-B-1를 생성하고, 수율 2.59 g, 81%. MS, m/z = 398, 400 ([M-H]^-).

실시예 3-52

일반식(I)을 갖는 다음의 화합물은 실시예 1 및 실시예 2의 방법에 따라 합성했다.

실시예 53. 화합물 I-A-1로부터 소디움염 I-A-1-S의 합성

화합물 I-A-1 (0.418 g, 1 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해하고 실온에서 교반했다. NaOH (0.400 g, 1 mmol) 및 물 (1 mL) 로 이루어진 용액을 서서히 첨가하고, 첨가 종료 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가 10분 동안 교반했다.

반응 혼합물을 회전증발장치로 증발 건조하고, 얻어진 잔사를 메탄올 (20 mL x 2)에 용해하고 재증발 건조하여 잔사 중의 물을 제거했다. 얻어진 잔사를 35℃ 물 배스에서 진공오일 펌프로 12시간 동안 건조하여 I-A-1, I-A-1-S의 소디움 염을 백색 고체로서 제공하고, 수율 0.431 g, 98%. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.47-8.50 (m, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.66 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.34-2.41 (m, 1H), 1.01-1.05 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H).

실시예 54-72. 실시예 2-52에서 일부 화합물로부터 소디움 염의 합성

다음 표에서 열거된 일반식(I)을 갖는 화합물은 실시예 53의 방법에 따라 상응하는 소디움염 I-S로 전환할 수 있다.

실시예 75

활성 성분, 예비젤라틴화 전분, 및 미세결정질 셀룰로오스를 씨빙하고 철저히 혼합했다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 첨가하고 혼합했다. 얻어진 혼합물을 연질 물질로 제조하고 씨빙하여 웨트 과립으로 제조했다. 얻어진 웨트 과립을 50-60℃에서 건조했다. 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 분말을 예비 씨빙하고 상기 과립에 첨가했다. 그 다음에 상기 과립을 캡슐화했다.

실시예 76

활성 성분, 예비젤라틴화 전분, 및 미세결정질 셀룰로오스를 씨빙하고 철저히 혼합했다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 첨가하고 혼합했다. 얻어진 혼합물을 연질 물질로 제조하고 씨빙하여 웨트 과립으로 제조했다. 얻어진 웨트 과립을 50-60℃에서 건조했다. 소디움 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 분말을 예비 씨빙하고 상기 과립에 첨가했다. 그 다음에 상기 과립을 정제화했다.

실시예 77

증류수에서, 증류수, 및 시트르산을 먼저 첨가하고, 교반하고 용해한 후 샘플을 첨가하고 약간 가열하여 용해했다. pH 값은 4.0-5.0로 조절하고 활성탄 (0.2 g)을 첨가했다. 얻어진 용액을 실온에서 20분간 교반하고 여과하여 여액을 제공했다. 여액의 농도는 중간 대조군에 의해 측정하고 앰플에 각 5 mL로 서브 패키징했다. 서브 패키징된 여액은 고온에서 30분간 멸균하여 주사를 얻었다.

실시예 78

제조공정: 활성 성분 및 아쥬반트를 각각 100 메시 씨브를 통해 씨빙하고 철처히 혼합한 후 아쥬반트의 제제 양을 칭량하고 주성분과 철저히 혼합했다. 그 후, 결합제를 첨가하여 연질 물질을 제조하고 14 메시 씨브로 과립화하고 55℃에서 건조했다. 얻어진 과립을 12 메시 씨브로 크기 안정화하고 백 중량을 칭량한 후 패키징했다.

실시예 79

제조 공정: 주사용수(80 mL) 를 취하고, 활성 성분, 만니톨, 락토오스 및 폴록사머를 첨가하고 교반하고 용해했다. 1 mol/L 시트르산을 첨가하고 pH를 7.0-9.0로 조절하고 물을 100 mL까지 보충했다. 활성탄 0.5 g을 첨가하고 30℃에서 20분간 교반했다. 얻어진 용액을 탈탄산화하고 미세기공 멤브레인 여과에 의해서 멸균했다. 여액을 각 앰플에 1 mL로 서브 패키징하였다. 서브 패키징된 여액을 2시간 동안 예비 동결시키고 12시간 동안 동결하에서 진공 건조했다. 샘플 온도가 실온에 도달한 후, 샘플을 추가의 5 시간 동안 건조하여 백색 느슨한 덩어리(loose lump)를 생생하고, 밀봉했다.

실시예 80. URAT1에 대한 화합물의 시험관내 억제 분석

(I) URAT1에 대한 10 μM 농도의 시험 화합물의 억제 실험

트립신 소화 후, URAT1 유전자를 안정하게 발현하는 발현 세포 (HEK293) 및 모의 세포를 리신 코팅된 24 웰 배양 플레이트에 접종하고 세포 접종 밀도가 1×10⁵ cells/well이고, 37℃, 5% CO₂ 및 포화 습도에서 2일 동안 인큐베이터에서 배양했다. 배양 플레이트 중의 배양 유체를 제거하고, 배양 세포를 DPBS 로 2 회 세척하고 37℃에서 10분간 DPBS 완충 용액에서 배스를 따뜻하게 한 후 방사능 표식한 탐침 기재([8-¹⁴C] 요산) 및 10 μM 시험 화합물 (또는 블랭크)을 함유하는 용액 (500 μL)을 사용하여 DPBS를 치환하고, [8-¹⁴C] 요산의 농도는 30 μM이고 웰당 방사능 강도가 0.867 μCi이다. 2분 후, 반응을 얼음 배스 DPBS 완충 용액으로 종결하고 3회 세척했다. 이어서 0.1 mol/L NaOH (500 μL) 를 각 웰에 첨가하고 세포를 용해하고, 용해물을 신틸레이션 바이알로 추출하고, 신틸레이션 유체(Aquasol-2, 3mL)를 첨가하고, 샘플 중의 방사능 강도는 Tri-Carb 2910TR 액체 신틸레이션 분석기(PerkinElmer, Waltham, USA)를 사용하여 측정했다.

URAT1에 대한 시험 화합물의 억제율은 상기 측정된 데이터를 사용하여 다음 식에 따라 산출했다:

억제율 = (대조-시험 화합물)/(대조-모의)×100%

여기서, 대조 = 시험 화합물 없이 웰에 상응하는 방사활성의 강도

시험 화합물 = 시험 화합물을 갖는 웰에 상응하는 방사활성의 강도

모의 = URAT1에 감염되지 않은 블랭크 세포의 웰에 상응하는 방사활성의 강도

시험결과는 하기 표 1에 요약되었다.

URAT1에 대한 10 μM 농도에서 화합물의 억제율의 결과

(II) URAT1에 대한 시험 화합물의 억제율의 IC₅₀

본 실시예에서 (I)의 방법을 사용했다. 임의의 특정 시험 화합물의 농도가 변화하고 일련의 농도 점(9 농도 점은 0.001-10 μM 사이에서 세팅되었다)을 세팅하여 상기 9 농도 점에서 특정한 시험 화합물의 "억제율"을 얻었다. URAT1에 대한 시험 화합물을 억제하기 위한 IC₅₀값은 상이한 농도에서 시험 화합물의 "억제율"에 기초하여 PRISM 소프트웨어를 사용하여 산출했다(표 2 참조).

URAT1에 대한 화합물의 억제용 IC₅₀

2개의 표의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 URAT1에 대한 매우 강한 억제 효과를 갖고, 이는 일반적으로 구조 특징으로서 트리아졸과 나프탈렌환 사이에 직접적인 공유 결합을 갖는 lesinurad, 화합물 A (US 2014005136) 및 화합물 B (CN 201510008880.1)에 의해서 나타낸 URAT1 억제제보다 상당히 강하고, 통풍 및 고요산혈증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다.

Claims

일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:

(여기서 R¹은 H, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, SR⁴ 또는 OR⁴로부터 선택되고; R² 는 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고; R³ 은 H 또는 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되고; X는 S 또는 CH₂로부터 선택되고; R⁴ 는 C₁-C₁₀ 알킬로부터 선택된다).
제1항에 있어서,
R¹ 은 H, C₁-C₄ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, F, Cl, Br, CN, NO₂ 또는 OR⁴로부터 선택되고; R² 는 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고; R³ 은 H 또는 Me로부터 선택되고; X 은 S 또는 CH₂로부터 선택되고; R⁴ 는 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되는, 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
다음의 화합물로부터 선택되는, 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법으로서,

X=S인 경우, 일반식(I)의 화합물은 I-A이고, 상기 방법은,

화합물 II를 CuCN와 반응하여 화합물 III을 제공하고(여기서 X¹ 은 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고); 화합물 III을 LiAlH₄ 로 환원하여 화합물 IV을 제공하고; 화합물 IV를 염기의 존재하에서 티오포스겐과 반응하여 화합물 V를 제공하고; 화합물 V에 포르밀하이드라진을 첨가하여 중간체 VI를 제공하고, 이어서 염기로 처리하고 고리화하여 화합물 VII를 제공하고; 화합물 VII를 염기의 존재하에서 할로겐화산 에스테르 VIII과 반응하여 화합물 IX을 제공하고(여기서 X² 는 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, R⁵ 은 C₁-C₁₀ 알킬로부터 선택되고); 화합물 IX를 할로겐화제로 처리하여 화합물 X를 제공하고(여기서 X³은 F, Cl, Br, 또는 I로부터 선택되고, 할로겐화제는 XeF₂, N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-이오도숙신이미드 (NIS), 디브로모히단토인 또는 디클로로히단토인으로부터 선택되고); 화합물 X 또는 화합물 IX 를 알칼리 가수분해하여 화합물 I-A를 제공하고; 화합물 I-A를 염기로 염화시켜 상응하는 약제학적으로 허용되는 염 I-A-S를 제공하는 것을 포함하고(여기서 M은 카르복실레이트의 양이온을 나타내고, 여기서 R¹, R², 및 R³ 는 제1항에 정의되어 있다); 또는
X = CH₂경우, 일반식(I)의 화합물은 I-B이고, 상기 방법은,

히드라진 XI 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세틸 XII를 먼저 가열하고 반응하여 중간체 XIII를 제공하고, 이는 분리되지 않고 바로 반응하고 이어서 산촉매 하에서 나프틸메틸아민 IV를 첨가하고, 폐환이 달성되어 트리아졸 화합물 XIV를 제공하고; 화합물 XIV를 디하이드록실화하여 비시날 디올 화합물 XV을 제공하고; XV를 NaIO₄로 처리하여 알데히드 XVI를 제공하고; 화합물 XVI를 더 산화하여 상응하는 산 XVII를 제공하고; 화합물 XVII를 R⁶OH의 알콜과 반응하여 상응하는 에스테르 XVIII를 제공하고(R⁶은 C₁-C₁₀ 알킬로부터 선택되고); 화합물 XVIII를 할로겐화제로 처리하여 화합물 XIX를 제공하고(여기서 X⁴는 F, Cl, Br, 또는 I로부터 선택되고, 할로겐화제는 XeF₂, N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-이오도숙신이미드 (NIS), 디브로모히단토인 또는 디클로로히단토인로부터 선택되고); 화합물 XIX 또는 화합물 XVIII 를 알칼리 가수분해하여 화합물 I-B를 제공하고; 화합물 I-B를 염기로 염화시켜 상응하는 약제학적으로 허용되는 염 I-B-S를 제공하는 것을 포함하는(여기서 M은 카르복실레이트의 양이온을 나타내고, R¹, R², 및 R³ 은 제1항에 정의되어 있다), 방법.
통풍 및/또는 고요산혈증의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적합한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 조성물은 경구 고체 제제, 경구 액체 제제, 또는 주사제인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 경구 고체 및 액체 제제는 분산가능한 정제, 장용 코팅 정제, 씹을 수 있는 정제, 경구 붕괴 정제, 캡슐, 과립제, 및 경구 용액을 포함하고, 상기 주사제는 액체 주사, 주사용 동결건조 분말, 대량 주입 용액, 및 소량 주입 용액을 포함하는, 약제학적 조성물.
URAT1 억제제의 제조에서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는, 통풍 및/또는 고요산혈증의 치료 방법.