CN107531649B - 含二芳基甲烷结构的羧酸类urat1抑制剂、制备方法及其用途 - Google Patents

含二芳基甲烷结构的羧酸类urat1抑制剂、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及高尿酸血症和痛风的药物领域。具体而言，本发明涉及一类具有通式(I)的含二芳基甲烷结构的羧酸类尿酸转运体1(URAT1)抑制剂及其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备治疗高尿酸血症和痛风中的应用。其中，R1选自H，C1‑C10的烷基，C3‑C10的环烷基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，SR4或OR4；R2选自H，F，Cl，Br或I；R3选自H或C1‑C4的烷基；X选自S或CH2；其中R4选自C1‑C10的烷基。

Description

含二芳基甲烷结构的羧酸类URAT1抑制剂、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及高尿酸血症和痛风的药物领域。具体地讲，本发明涉及对上述疾病具有治疗作用的一类含二芳基甲烷结构的羧酸类尿酸转运体1(URAT1)抑制剂、其制备方法，以及含有它们的药物组合物以及在医药上的用途。
背景技术
痛风是一种以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起痛疼为主要特征的慢性代谢性疾病，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排出障碍。目前全球痛风患者有数千万。
目前的高尿酸血症及痛风治疗药物主要包括：i)用于痛风急性发作关节肿胀、痛疼等症状控制的消炎止痛药物，如秋水仙碱和非甾体抗炎药物(NSAID)等；ii)用于抑制尿酸生成的药物，如别嘌醇、奥昔嘌醇和非布索坦等黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂；iii)用于尿酸排泄的药物，如丙磺舒和苯溴马隆等；iv)用于急性痛风发作时迅速降低血尿酸的尿酸分解药，如尿酸酶(uricase)以及聚乙二醇化的尿酸酶(pegloticase)。但是，这些药物均具有比较严重的副作用，如秋水仙碱具有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应，并且是其毒性的第一指征，治疗有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近；丙磺舒能引发肾绞痛和肾功能损害；苯溴马隆有引起爆发性肝炎的危险；别嘌醇具有肝脏及骨髓毒性和变态反应等不良反应；尿酸酶制剂为注射给药，病人的顺应性不如口服制剂，只适应于急性痛风发作时降低血尿酸，不宜用于长期治疗。
尿酸转运体1(urate transporter 1，URAT1)位于肾脏近曲小管的上皮细胞的刷状缘上，是近年来发现的位于肾脏的重要尿酸转运体，负责肾脏中尿酸的重吸收(Enomoto，A.；Kimura，H.；et al.Nature，2002，vol 417，447-452)。很显然，抑制URAT1就会抑制肾脏中尿酸的重吸收、增加尿液中尿酸的排泄，进而达到降低血尿酸和控制痛风发作的目的。Lesinurad等的临床前研究和临床研究已经证实了URAT1抑制剂在治疗高尿酸血症和痛风方面的疗效(Fleischmann，R.；Kerr，B.；et al.Rheumatology，2014，vol 53，2167-2174)。
Lesinurad(RDEA 594)是一种由Ardea公司研制的可以抑制URAT1而排出血液中尿酸的口服药物，最早由Valeant的抗病毒药物RDEA806发展而来(如下图所示)。Lesinurad目前已经向EMA递交了上市申请(US2013345271和WO2014008295)，其所有权已经属于AstraZeneca。
Figure GPA0000233713940000041
本发明公开了一类含二芳基甲烷结构的羧酸类URAT1抑制剂，这些化合物可用于制备高尿酸血症和痛风的治疗药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有通式(I)的URAT1抑制剂及其药学上可以接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式(I)的化合物及其药学上可以接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式(I)的化合物及其药学上可以接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗痛风和高尿酸血症方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式(I)的化合物具有下述结构式：
Figure GPA0000233713940000042
其中，R1选自H，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，SR4和OR4；R2选自H，F，Cl，Br和I；R3选自H和C1-C4的烷基；X选自S和CH2；其中R4选自C1-C10的烷基。
优选以下通式(I)化合物，
其中，R1选自H，C1-C4的烷基，C3-C6的环烷基，F，Cl，Br，CN，NO2和OR4；R2选自H，F，Cl，Br和I；R3选自H和Me；X选自S和CH2；其中R4选自C1-C4的烷基。
更加优选的具有通式(I)的化合物如下，
Figure GPA0000233713940000051
Figure GPA0000233713940000061
Figure GPA0000233713940000071
本发明所述通式(I)化合物可以通过以下路线合成。
(1)当X＝S时，本发明所述通式(I)化合物即为I-A：
Figure GPA0000233713940000072
I-A可以采用下列路线合成：
Figure GPA0000233713940000073
化合物II可以为市售化学原料或者按照本领域内常规方法制备。
化合物II与CuCN反应，得到化合物III，其中X1选自Cl、Br和I；化合物III被LiAlH4还原，得到化合物IV；化合物IV在碱存在下与硫光气反应，得到化合物V；化合物V先与甲酰肼加成，得到的中间体VI用碱处理而环化得到化合物VII；化合物VII与卤代酸酯VIII在碱存在下反应，得到化合物IX，其中X2选自Cl、Br和I，R5选自C1-C10的烷基；化合物IX使用卤化剂处理，得到化合物X，其中X3选自F、Cl、Br、I，所述卤化剂选自XeF2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴海因和二氯海因；化合物X或化合物IX经碱性水解即可得到化合物I-A；化合物I-A与碱成盐得到其对应的药学上可以接受的盐I-A-S，其中M代表羧酸盐中的阳离子；其中R1至R3的定义如前所述。
(2)当X＝CH2时，本发明所述通式(I)化合物即为I-B：
Figure GPA0000233713940000081
I-B可以采用下列路线合成：
Figure GPA0000233713940000082
化合物XI可以为市售化学原料或者按照本领域内常规方法制备。
酰肼XI和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛XII先加热反应，得到中间体XIII，不用分离，直接与后加入的萘甲胺IV在酸催化下反应，关环得到三氮唑化合物XIV；化合物XIV经过双羟化得到邻二醇化合物XV；XV用NaIO4处理得到醛XVI；化合物XVI进一步氧化，得到对应的酸XVII；化合物XVII与醇R6OH反应得到对应的酯XVIII，R6选自C1-C10的烷基；化合物XVIII使用卤化剂处理，得到化合物XIX，其中X4选自F、Cl、Br、I，所述卤化剂选自XeF2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴海因和二氯海因；化合物XIX或化合物XVIII经碱性水解即可得到化合物I-B；化合物I-B与碱成盐得到其对应的药学上可以接受的盐I-B-S，其中M代表羧酸盐中的阳离子；其中R1至R3的定义如前所述。
本发明所述式(I)化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机碱，例如，NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、Al(OH)3等，或无机碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3、MgCO3、CaCO3、SrCO3等，或有机碱，例如氨基酸等，所生成的药学上可接受的盐。
本发明还提供了本发明所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗痛风和/或高尿酸血症的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有本发明所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
本发明所述式(I)化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：注射用水针、小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
其中，所述填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙和微晶纤维素中的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇和水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠和泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明还提供了本发明所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐在制备URAT1抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种治疗痛风和/或高尿酸血症的方法，包括给予需要的受试者本发明所定义的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐、或本发明所述的药物组合物。
本发明所述通式(I)化合物具有很强的URAT1抑制作用，且普遍性地显著强于现有技术中的三氮唑和萘环直接以共价键相连为结构特征的URAT1抑制剂，可作为有效成分用于制备痛风和高尿酸血症的治疗药物。本发明所述通式(I)化合物的活性是通过体外抑制表达了URAT1的细胞对14C-标记的尿酸的吸收实验来验证的。
本发明的通式(I)化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式(I)化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。
实施发明的最佳方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1化合物I-A-1的合成
Figure GPA0000233713940000111
步骤1.化合物II-1的合成
市售化合物II-A(8.41g，50mmol)溶于乙腈(150mL)中，室温下搅拌，加入NBS(10.68g，60mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜，此时TLC显示反应完成。
反应混合物倾倒入冰水(500mL)中，搅拌，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取有机相，依次用饱和Na2CO3溶液(100mL×3)和5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物II-1，无色油状物，10.01g，产率81％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ8.43-8.47(m，1H)，8.13-8.17(m，1H)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.66-7.72(m，2H)，7.15-7.17(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，1.03-1.08(m，2H)，0.69-0.73(m，2H).
步骤2.化合物III-1的合成
化合物II-1(9.89g，40mmol)和CuCN(10.75g，120mmol)加入到DMF(200mL)中，在氮气保护下在130℃下加热搅拌，直到TLC显示反应完成(一般10小时)。
反应混合物冷却到室温后，加入乙酸乙酯(800mL)稀释，而后在室温下继续搅拌5小时。所得混合物抽滤除去固体，所得滤液使用水洗涤(500mL×5)，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物III-1，白色固体，6.49g，产率84％。熔点48.5-49.5℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ8.51-8.54(m，1H)，8.09-8.11(m，1H)，8.01(d，1H，J＝7.2Hz)，7.73-7.81(m，2H)，7.31(d，1H，J＝7.6Hz)，2.51-2.56(m，1H)，1.11-1.15(m，2H)，0.79-0.83(m，2H).
步骤3.化合物IV-1的合成
化合物III-1(6.18g，32mmol)溶于干燥的THF(100mL)中，搅拌，在冰水浴冷却下慢慢分批加入LiAlH4(1.90g，50mmol)，加完后反应混合物在室温下继续搅拌5小时，而后在氮气保护下升温回流1小时，此时TLC检测发现反应完成。
反应混合物小心慢慢倾倒入搅拌的冰水(400mL)中，搅拌，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物IV-1，无色油状物，5.56g，产率88％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ8.39-8.42(m，1H)，8.10-8.13(m，1H)，7.52-7.59(m，2H)，7.42(d，1H，J＝7.2Hz)，7.20(d，1H，J＝7.2Hz)，4.14(s，2H)，2.31-2.37(m，1H)，1.83(bs，2H)，1.00-1.05(m，2H)，0.65-0.69(m，2H).
步骤4.化合物V-1的合成
化合物IV-1(5.33g，27mmol)和二异丙基乙基胺(DIPEA，11.63g，90mmol)溶于干燥的CH2Cl2(100mL)中，所得溶液在冰水浴冷却下搅拌，而后慢慢滴加CSCl2(3.45g，30mmol)，滴加完毕后，所得溶液在室温下继续搅拌1小时，此时TLC检查发现反应完成。
反应混合物小心慢慢倾倒入搅拌的冰水(200mL)中，搅拌，分出有机相，水相用CH2Cl2(100mL×2)萃取。合并有机相，依次用2％稀盐酸(200mL)和5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物V-1，白色固体，5.36g，产率83％。熔点67.5-69℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ8.45-8.49(m，1H)，8.05-8.09(m，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.2Hz)，7.25(d，1H，J＝7.2Hz)，5.33(s，2H)，2.36-2.43(m，1H)，1.03-1.07(m，2H)，0.70-0.74(m，2H).
步骤5.化合物VII-1的合成
化合物V-1(5.27g，22mol)以THF(50mL)溶解，室温下搅拌，加入甲酰肼(1.32g，22mmol)，然后继续搅拌过夜，此时TLC检测反应完成。
反应混合物在旋蒸仪上蒸干，得到的残余物即为VI-1的粗品，以DMF(60mL)溶解，加入固体K2CO3(3.04g，22mol)。反应混合物在50℃下搅拌，直到反应完成(通常5小时)。
反应混合物冷却到室温后，倾倒到冰水(300mL)中，搅拌，以盐酸调节pH＝5-6，用CH2Cl2(100mL×5)萃取。合并有机相，用5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物VII-1，白色固体，4.70g，产率76％(V-1→VII-1)。熔点188-189.5℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.83(brs，1H)，8.45-8.48(m，1H)，8.28(s，1H)，8.14-8.16(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.24(d，1H，J＝7.2Hz)，7.19(d，1H，J＝7.2Hz)，5.56(s，2H)，2.36-2.42(m，1H)，1.03-1.08(m，2H)，0.69-0.73(m，2H).
步骤6.化合物IX-1的合成
化合物VII-1(4.50g，16mmol)溶于DMF(100mL)中，室温下搅拌，加入固体K2CO3(6.63g，48mmol)和溴乙酸甲酯VIII-1(2.75g，18mmol)。所得反应混合物在室温下继续搅拌，直到TLC检测发现反应完成(通常2小时)。
反应混合物冷却到室温后，倾倒到冰水(400mL)中，搅拌，用CH2Cl2(100mL×5)萃取。合并有机相，用5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物IX-1，白色固体，5.26g，产率93％。熔点123-125℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ8.62(s，1H)，8.46-8.49(m，1H)，8.08-8.10(m，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.22(d，1H，J＝7.2Hz)，6.94(d，1H，J＝7.6Hz)，5.66(s，2H)，4.06(s，2H)，3.62(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，1.03-1.07(m，2H)，0.69-0.72(m，2H).
步骤7.化合物X-1的合成
化合物IX-1(3.53g，10mmol)溶于乙腈(50mL)中，室温下搅拌，加入NBS(2.14g，12mmol)，继续在室温下搅拌，直到TLC检测反应完成(通常12小时以内)。
反应混合物倾倒到冰水(200mL)中，搅拌，用CH2Cl2(100mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和Na2CO3溶液(100mL×3)和5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物X-1，无色油状粘稠物，3.89g，产率90％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ8.48-8.50(m，1H)，8.13-8.16(m，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.6Hz)，6.43(d，1H，J＝7.2Hz)，5.69(s，2H)，4.06(s，2H)，3.61(s，3H)，2.36-2.41(m，1H)，1.02-1.06(m，2H)，0.67-0.71(m，2H).
步骤8.化合物I-A-1的合成
化合物X-1(3.46g，8mmol)加入甲醇(50mL)中，室温下搅拌，加入由LiOH·H2O(0.84g，20mmol)和水(3mL)配成的溶液，而后室温下搅拌，直到TLC检测发现反应完成(通常2小时)。
反应混合物倾倒到冰水(200mL)中，搅拌，用盐酸调节pH＝2-3，用CH2Cl2(100mL×4)萃取。合并有机相，用5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-A-1，白色固体，2.78g，产率83％。熔点153.5-154.5℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.10(brs，1H)，8.48-8.50(m，1H)，8.13-8.16(m，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.6Hz)，6.43(d，1H，J＝7.2Hz)，5.68(s，2H)，3.96(s，2H)，2.36-2.40(m，1H)，1.02-1.06(m，2H)，0.67-0.71(m，2H).
实施例2化合物I-B-1的合成
Figure GPA0000233713940000141
步骤1.化合物XIV-1的合成
4-戊烯酰肼XI-1系按照文献方法合成(Gilchrist，T.L.；et al.Synthesis，1983，153-154)。4-戊烯酰肼XI-1(11.41g，100mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛XII(11.92g，100mmol)溶于乙腈(230mL)中，在50℃下加热搅拌，直到TLC发现反应完成(通常0.5-1小时左右)。
反应完成后，反应混合物稍冷，在旋转蒸发仪上浓缩至原来体积的1/3，此时得到了XIII-1的溶液。往其中加入4-环丙基萘甲胺IV-1(19.73g，100mmol)和冰醋酸(230mL)，反应混合物在氮气保护下在120℃下搅拌过夜，TLC检查发现反应完成。
反应混合物冷却后，倾倒到冰水(1000mL)中，搅拌，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取有机相，依次用1％稀盐酸(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XIV-1，25.49g，产率84％。MS，m/z＝304([M+H]+).
步骤2.化合物XV-1的合成
化合物XIV-1(24.27g，80mmol)溶于THF/H2O(240mL，体积比90/10)的混合溶剂中，室温下搅拌，加入N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO，18.74g，160mmol)和0.16M的OsO4的80％的叔丁醇水溶液(25mL，4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC检查发现反应完成。
反应混合物抽滤，滤液倾倒入冰水(600mL)中，搅拌，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取有机相，依次用Na2S2O3溶液(200mL)和5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XV-1，23.75g，产率88％。MS，m/z＝338([M+H]+).
步骤3.化合物XVI-1的合成
化合物XV-1(23.28g，69mmol)溶于THF/H2O(330mL，体积比90/10)的混合溶剂中，室温下搅拌，慢慢分批加入NaIO4(44.28g，207mmol)，加完后，反应混合物在室温下继续搅拌，直到TLC跟踪反应完成。
反应混合物倾倒入冰水(700mL)中，搅拌，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取有机相，依次用Na2S2O3溶液和5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XVI-1，16.67g，产率91％。MS，m/z＝306([M+H]+).
步骤4.化合物XVII-1的合成
化合物XVI-1(18.32g，60mmol)溶于THF(400mL)中，室温下搅拌，加入2-甲基-2-丁烯(126.23g，1800mmol)，而后慢慢加入由NaClO2(16.28g，180mmol)和NaH2PO4(43.19g，360mmol)溶于水(100mL)而配制而成的溶液。加完后，反应混合物在室温下继续搅拌，直到TLC检查反应完成(通常6小时)。
反应混合物倾倒入冰水(800mL)中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2-3，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取有机相，用清水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XVII-1，16.58g，产率86％。MS，m/z＝320([M-H]-).
步骤5.化合物XVIII-1的合成
化合物XVII-1(14.46g，45mmol)溶于干燥的THF(145mL)中，室温下搅拌，加入甲醇(14.42g，450mmol)，而后依次加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，11.50g，60mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，11.00g，90mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌过夜，然后再升温回流3小时，TLC检查发现反应完成。
反应混合物倾倒入冰水(500mL)中，搅拌，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取有机相，依次用5％稀盐酸(300mL)、饱和Na2CO3溶液(100mL)和5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XVIII-1，12.38g，产率82％。MS，m/z＝336([M+H]+).
步骤6.化合物XIX-1的合成
化合物XVIII-1(3.35g，10mmol)溶于乙腈(50mL)中，室温下搅拌，加入NBS(2.14g，12mmol)，继续在室温下搅拌，直到TLC检测反应完成(通常12小时以内)。
反应混合物倾倒到冰水(200mL)中，搅拌，用CH2Cl2(100mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和Na2CO3溶液(100mL×3)和5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XIX-1，3.77g，产率91％。MS，m/z＝414、416([M+H]+).
步骤7.化合物I-B-1的合成
化合物XIX-1(3.31g，8mmol)加入甲醇(50mL)中，室温下搅拌，加入由LiOH·H2O(0.84g，20mmol)和水(3mL)配成的溶液，而后室温下搅拌，直到TLC检测发现反应完成(通常2小时)。
反应混合物倾倒到冰水(200mL)中，搅拌，用盐酸调节pH＝2-3，用CH2Cl2(100mL×4)萃取。合并有机相，用5％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-B-1，2.59g，产率81％。MS，m/z＝398、400([M-H]-).
实施例3-50
参考实施例1和实施例2的方法，合成了下列具有通式I的化合物。
Figure GPA0000233713940000171
Figure GPA0000233713940000181
Figure GPA0000233713940000191
Figure GPA0000233713940000201
Figure GPA0000233713940000211
Figure GPA0000233713940000221
Figure GPA0000233713940000231
Figure GPA0000233713940000241
Figure GPA0000233713940000251
Figure GPA0000233713940000261
实施例53由化合物I-A-1合成其钠盐I-A-1-S
Figure GPA0000233713940000262
化合物I-A-1(0.418g，1mmol)溶于甲醇(5mL)中，室温下搅拌，慢慢加入由NaOH(0.400g，1mmol)和水(1mL)配制的溶液，加完后，反应混合物在室温下继续搅拌10分钟。
反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物用甲醇(20mL×2)溶解后再蒸干以便除去残余物中的水，得到的残余物进一步在真空油泵上在35℃的水浴中干燥12小时，得到I-A-1的钠盐I-A-1-S，白色固体，0.431g，产率98％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ8.47-8.50(m，1H)，8.15-8.17(m，1H)，7.67-7.70(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.2Hz)，6.35(d，1H，J＝7.2Hz)，5.66(s，2H)，3.65(s，2H)，2.34-2.41(m，1H)，1.01-1.05(m，2H)，0.68-0.71(m，2H).
实施例54-72由实施例2-52中部分化合物合成其钠盐
参照实施例53的方法，可以将下表所列具有通式I的化合物转化为其对应的钠盐I-S。
Figure GPA0000233713940000271
Figure GPA0000233713940000281
Figure GPA0000233713940000291
Figure GPA0000233713940000301
实施例75
组分 用量/粒
实施例1样品 100mg
微晶纤维素 30mg
预胶化淀粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例76
组分 用量/片
实施例2样品 300mg
微晶纤维素 80mg
预胶化淀粉 70mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例77
组分 用量/50mL
实施例51样品 10mg
柠檬酸 100mg
NaOH 适量(调pH 4.0-5.0)
蒸馏水 50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2g活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5mL分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例78
颗粒剂组分 /100袋
实施例52样品 10.0g
乳糖 55.0g
甘露醇 14.0g
阿司巴甜 0.05g
香精 0.05g
2％羟丙甲纤维素(纯水配制) QS
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例79
组分 用量
实施例53样品 2.0g
泊洛沙姆 1.0g
氢氧化钠 0.2g
枸橼酸 QS
甘露醇 26.0g
乳糖 23.0g
注射用水 100mL
制备工艺：取注射用水80mL，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节pH至7.0-9.0，补加水至100mL。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1mL进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例80化合物体外抑制URAT1分析
(一)待测化合物在10μM浓度下的对URAT1的抑制实验
胰酶消化后，将稳定表达URAT1基因的表达细胞(HEK293)和mock细胞均接种于赖氨酸包被24孔培养盘，细胞接种密度为1×105个/孔，在37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养2天。移去培养板内培养液，将培养细胞用DPBS清洗两次，并在37℃ DPBS缓冲液中温浴10min，然后以500μL含有放射性标记的探针底物([8-14C]尿酸)和10μM待测化合物(或者空白)溶液置换DPBS，[8-14C]尿酸的浓度为30μM，每孔放射强度为0.867μCi。2min后，用冰浴DPBS缓冲液终止反应，并清洗3次，然后各孔添加500μL 0.1mol/L NaOH裂解细胞，提取裂解液于闪烁瓶中，添加3mL的闪烁液(Aquasol-2)，并用Tri-Carb 2910TR液闪仪(PerkinElmer，Waltham，USA)测定样品中的放射性强度。
使用上述测定的数据根据下列公式计算待测化合物对URAT1的抑制率：
抑制率＝(control-test compound)/(control-mock)×100％
其中：control＝无待测化合物的孔对应的放射性强度
test compound＝待测化合物的孔对应的放射性强度
mock＝未转染URAT1的空白细胞的孔对应的放射性强度结果汇总见下表1。
Figure GPA0000233713940000331
表1化合物在10μM浓度下对URAT1的抑制率结果
Figure GPA0000233713940000332
Figure GPA0000233713940000341
(二)待测化合物对URAT1的抑制的IC50
使用本实施例中(一)的方法，改变某个具体待测化合物的浓度，设置一系列浓度点(在0.001-10μM之间设置9个浓度点)，从而得到该具体待测化合物在上述9个浓度点下的“抑制率”。根据该待测化合物在不同浓度下的“抑制率”数值使用PRISM软件计算待测化合物对URAT1抑制的的IC50值(见表2)。
表2化合物对URAT1的抑制的IC50
Figure GPA0000233713940000342
从上述两个表的结果可以看出，本发明的化合物对URAT1具有很强的抑制作用，且普遍性地显著强于以lesinurad、化合物A(US2014005136)和化合物B(CN201510008880.1)为代表的三氮唑和萘环直接以共价键相连为结构特征的URAT1抑制剂，可以作为制备治疗痛风和高尿酸血症的药物。

Claims (10)

1.具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐，
Figure FDA0002795070030000011
其中，R1选自H，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，F，Cl，Br，I，CN，NO2或OR4；R2选自H，F，Cl，Br或I；R3选自H或C1-C4的烷基；X选自S或CH2；其中R4选自C1-C10的烷基；
条件是，当X是S时，R1、R2和R3不同时为H。
2.如权利要求1所定义的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐，
其中，R1选自H，C1-C4的烷基，C3-C6的环烷基，F，Cl，Br，CN，NO2或OR4；R2选自H，F，Cl，Br或I；R3选自H或Me；X选自S或CH2；其中R4选自C1-C4的烷基。
3.如权利要求1或2所定义的通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐，选自下列化合物，
Figure FDA0002795070030000012
4.制备权利要求1-3中任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物的方法，
其中当X＝S时，通式(I)的化合物即为化合物(I-A)，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0002795070030000021
化合物(II)与CuCN反应，得到化合物(III)，其中X1选自Cl、Br或I；化合物(III)被LiAlH4还原，得到化合物(IV)；化合物(IV)在碱存在下与硫光气反应，得到化合物(V)；化合物(V)先与甲酰肼加成，得到的中间体化合物(VI)用碱处理而环化得到化合物(VII)；化合物(VII)与卤代酸酯化合物(VIII)在碱存在下反应，得到化合物(IX)，其中X2选自Cl、Br或I，R5选自C1-C10的烷基；化合物(IX)使用卤化剂处理，得到化合物(X)，其中X3选自F、Cl、Br、I，所述卤化剂选自XeF2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴海因或二氯海因；化合物(X)或化合物(IX)经碱性水解即可得到化合物(I-A)；化合物(I-A)与碱成盐得到其对应的药学上可以接受的盐(I-A-S)，其中M代表羧酸盐中的阳离子；其中R1、R2、R3的定义如权利要求1-3所述；或者
当X＝CH2时，通式(I)的化合物即为化合物(I-B)，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0002795070030000031
酰肼化合物(XI)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛化合物(XII)先加热反应，得到中间体化合物(XIII)，不用分离，直接与后加入的萘甲胺化合物(IV)在酸催化下反应，关环得到三氮唑化合物(XIV)；化合物(XIV)经过双羟化得到邻二醇化合物(XV)；化合物(XV)经氧化得到醛化合物(XVI)；化合物(XVI)进一步氧化，得到对应的酸化合物(XVII)；化合物(XVII)与醇R6OH反应得到对应的酯化合物(XVIII)，R6选自C1-C10的烷基；化合物(XVIII)使用卤化剂处理，得到化合物(XIX)，其中X4选自F、Cl、Br、I，所述卤化剂选自XeF2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴海因或二氯海因；化合物(XIX)或化合物(XVIII)经碱性水解即可得到化合物(I-B)；化合物(I-B)与碱成盐得到其对应的药学上可以接受的盐(I-B-S)，其中M代表羧酸盐中的阳离子；其中R1、R2、R3的定义如权利要求1-3所述。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物(XV)通过用NaIO4处理得到醛化合物(XVI)。
6.权利要求1-3任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗痛风和/或高尿酸血症的药物中的应用。
7.一种药物组合物，含有如权利要求1-3任一项所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述固体口服制剂为：分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为口服溶液剂；所述注射剂为注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
10.权利要求1-3任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐在制备URAT1抑制剂中的应用。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187926B (zh) * 2015-04-30 2018-11-27 天津药物研究院有限公司 含二芳基甲烷结构的羧酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途
CN107540619B (zh) * 2016-06-29 2019-08-16 天津药物研究院有限公司 一种尿酸转运体1抑制剂的制备方法
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CN111592558B (zh) * 2019-02-20 2021-09-07 北京桦冠医药科技有限公司 具有尿酸再吸收抑制作用的杂环化合物
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN113979931B (zh) * 2021-10-08 2023-06-13 南方医科大学 一种吡啶3-胺衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102186832A (zh) * 2008-09-04 2011-09-14 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
CN106187926A (zh) * 2015-04-30 2016-12-07 天津药物研究院有限公司 含二芳基甲烷结构的羧酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201270666A1 (ru) 2007-11-27 2012-12-28 Ардеа Биосайнсиз Инк. Соединения и фармацевтические композиции для снижения уровня мочевой кислоты
US8242154B2 (en) * 2008-09-04 2012-08-14 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
JP2012527475A (ja) * 2009-05-20 2012-11-08 アルディア バイオサイエンス，インク． 尿酸値を調節するための化合物、組成物及び方法
MX2012007925A (es) * 2010-01-08 2012-08-03 Ardea Biosciences Inc Formas polimorficas, cristalinas y de mesofase de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4h-1,2,4-triazol-3-ilti o)acetato de sodio, y usos de las mismas.
AR091651A1 (es) * 2012-07-03 2015-02-18 Ardea Biosciences Inc Elaboracion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4h-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico
CN104262277B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN105820130B (zh) 2015-01-08 2018-06-22 天津药物研究院有限公司 三氮唑正丙酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102186832A (zh) * 2008-09-04 2011-09-14 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
CN106187926A (zh) * 2015-04-30 2016-12-07 天津药物研究院有限公司 含二芳基甲烷结构的羧酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
来源：Aurora Fine Chemicals提供的产品目录.STN检索报告.《数据库REGISTRY（在线）》.2013,CAS登记号：1455300-53-4. *

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