CN115806554B - 结肠靶向前药及其药物递送系统的制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类结肠靶向前药及其药物递送系统，还涉及所述的结肠靶向前药的制备方法。提供一种如通式I，II或III所示的靶向结肠的前药及其包含该前药的药物递送系统。其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求和说明书所述。本发明还提供了制备本发明所述化合物的中间体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物。本发明所述的通式I、II或III所示的前药、该类前药的异构体、在药学上可接受的盐或溶剂化物可以用于制备预防和/或治疗结肠相关疾病的药物，并能靶向结肠从而提高药物治疗结肠相关疾病的效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类结肠靶向前药及其药物递送系统，还涉及所述的结肠靶向前药的制备方法。
背景技术
结肠相关疾病主要包括的炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎等)、急、慢性阑尾炎、腹泻、便秘、结肠癌及肠易激综合征等。该类疾病在我国发病率高，有“十人九病”的说法，其病程较长、复发率高、治疗难度大，并对患者的身心带来一系列不利的影响。目前，这类疾病确切的发病机制尚不明确，但普遍认为其是由多因素过程引起的。临床上对于该类疾病的治疗通常需要长期给药或者多药联用，而长期给药在治疗疾病的同时，也会因为药物长期系统性的暴露而产生许多药物相关的副作用。靶向结肠的前药策略，是一种实现药物选择性，减少药物系统性暴露的有效策略，其可以使母体药物克服上消化道的吸收及消化屏障，并在药物到达靶向器官后，在特定酶的作用下分解，从而释放出母体药物。
尽管结肠靶向的前药策略有很多，但绝大多数都停留在实验室研究阶段。且该方法对母药结构的选择性，也使得其不能在其他结构药物中广泛应用，药物结构不同，其结肠靶向的效果也不同。
生物前体前药技术是近年来发展起来的、新型的靶向技术，其通过自消除链将母药与靶头分子相连，当药物达到靶向部位后，在特定的酶作用下，靶头分子与自消除链之间的连接断裂，自消除链进而自发的消除，最终释放出母体药物。通过这种技术不仅极大地调节了母药在体内的释放速度，同时也扩大了药物的适用范围。在众多治疗炎症性肠病的药物中，JAK抑制剂无疑是近年来该领域药物研发的热点。与现有的药物相比，其可以同时作用于多种炎症通路，因此可以阻断多种细胞因子的信号传导。尤其是在2018年5月，托法替尼被美国食品药品监督管理局(FDA)作为首个治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的JAK抑制剂的批准，进一步激起了人们对该类药物治疗炎性肠病作用的研究。虽然托法替尼在治疗溃疡性结肠炎时显示出剂量依赖性，但同时也观察到随着剂量的增加，全身性的免疫抑制也随之增加，最终导致该药的治疗指数狭窄。
因此，有必要开发一种新型的结肠靶向的给药系统，既具有高的肠粘膜靶向性，又具有广泛的药物适用性。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一类结肠靶向前药及含有该前药的靶向结肠的药物递送系统，还包含该递送系统的制备方法和其在制备治疗结肠相关疾病药物中的用途。
本发明的首要目的在于提供一种如通式I，II或III所示的靶向结肠的前药及其包含该前药的药物递送系统。
本发明的另一目的在于提供上述前药及其给药系统的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述前药及其给药系统在制备治疗肠道疾病药物中的用途。
本发明提供通式I、II或III所示的前药、该类前药的异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，R为治疗炎症性肠病、肠易激综合征、结肠癌的药物。
R1为H、C1-4烷基、取代或未取代的苄基、C1-C4烷氧基、苄氧羰基，其中，所述取代基为卤素或C1-C6烷基。
R2为H、C1-C4烷基。
R3为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
R4为H、C1-C4烷基。
R5为H、C1-C4烷基。
R6为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
进一步地，所述的R可以为：托法替尼、巴瑞克替尼、亮菌甲素、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松。
R1为H、C1-C4烷基、甲氧羰基、乙氧羰基；
R2为H、甲基、乙基；
R3为H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；
R4为H、甲基、乙基；
R5为H、甲基、乙基；
R6为H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。
所述的R3、R6为任意取代，为单取代或多取代，优选为单取代，优选为2位或3位取代，更优选为3位取代。
进一步的，该类用于胃肠疾病的偶氮前药，其为下述化合物ZJX-1～ZJX-21中的任一种或是该化合物的异构体、在药学上可接受的盐、溶剂化物；
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(E)-5-((4-((((2-(4-(1-(1-(氰基甲基)-3-(乙基磺酰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二氮烯基)-2-羟基苯甲酸(ZJX-13)
(E)-5-((4-((((2-(4-(1-(1-(氰基甲基)-3-(乙基磺酰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-甲基苯基)二氮烯基)-2-羟基苯甲酸(ZJX-14)
(E)-5-((4-((((2-(4-(1-(1-(氰基甲基)-3-(乙基磺酰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-甲氧基苯基)二烯基)-2-羟基苯甲酸(ZJX-15)
(E)-5-((2-氯-4-((((2-(4-(1-(1-(氰基甲基)-3-(乙基磺酰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二氮烯基)-2-羟基苯甲酸(ZJX-16)
(E)-5-((4-((((2-(4-(1-(1-(氰基甲基)-3-(乙基磺酰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基苯基)二烯基)-2-羟基苯甲酸(ZJX-17)
(E)-5-((4-((((2-(4-(1-(1-(氰基甲基)-3-(乙基磺酰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯基)二烯基)-2-羟基苯甲酸(ZJX-18)
(E)-5-((3-氯-4-((((2-(4-(1-(1-(氰甲基)-3-(乙基磺酰基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二氮烯基)-2-羟基苯甲酸(ZJX-19)
(E)-5-((4-(10-(3-乙酰基-7-羟基-2-氧代-2H-铬-5-基)-4,7-二甲基-3,8-二氧代-2,9)-二恶沙-4,7-二氮杂癸基)苯基)二烯基)-2-羟基苯甲酸(ZJX-20)
(E)-5-((4-((((2-((((3-乙酰基-5-(羟甲基)-香豆素-7-基)氧)羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二烯基)-2-羟基苯甲酸(ZJX-21)
具体结构分别为：
本发明还提供了一种如通式IV、V、VI、VII、VIII所示的用于制备本发明所述化合物的中间体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物；
其中，R为H、C1-C4烷氧基羰基、苄氧羰基；
R1为C1-C4烷基、卤素；
R2为H、C1-C4烷基、叔丁基、苄基、C1-C4烷氧基苄基、胡椒基；
R3为H、C1-C4烷基、叔丁基、苄基、C1-C4烷氧基苄基、胡椒基；
R4为氨基、卤素、对硝基苯酚、咪唑、2,4-二硝基苯酚；
R5为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
R6为H、C1-C4烷基、叔丁基、苄基、C1-C4烷氧基苄基、胡椒基；
R7为H、C1-C4烷基、叔丁基、苄基、C1-C4烷氧基苄基、胡椒基；
R8为卤素、乙酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基；
R9为H、C1-C6烷基、取代或未取代的苄基、C1-C4烷氧基羰基、苄氧羰基，其中，用于取代的取代基为卤素或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C4烷基；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
R12为H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、C1-C4烷氧基苄基、胡椒基；
R13为H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、C1-C4烷氧基苄基、胡椒基；
R14为H、C1-C4烷氧基羰基；
R15为H、C1-C4烷基；
R16为H、C1-C4烷基；
R17为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
R18为H、C1-C4烷基、苄基、C1-C4烷氧基苄基、胡椒基；
R19为H、C1-C4烷基、苄基、C1-C4烷氧基苄基、胡椒基；
更进一步地，
R为H、叔丁氧羰基、苄氧羰基；
R1为甲基、甲氧基、氟、氯、溴；
R2为H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、胡椒基；
R3为H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、胡椒基；
R4为氨基、氯、对硝基苯酚、咪唑、2,4-二硝基苯酚；
R5为H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；
R6为H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、胡椒基；
R7为H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、胡椒基；
R8为氯、溴、碘、乙酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基；
R9为H、C1-C6烷基、取代或未取代的苄基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基，其中，用于取代的取代基为卤素或C1-C6烷基；
R10为H、甲基、乙基；
R11为H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；
R12为H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、胡椒基；
R13为H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、胡椒基；
R14为H、叔丁氧羰基；
R15为H、甲基、乙基；
R16为H、甲基、乙基；
R17为H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；
R18为H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、胡椒基；
R19为H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、胡椒基；
进一步的，所述中间体化合物为下述化合物中的任一种；
所述的异构体包括但不限于：立体异构体、几何异构体或互变异构体。
所述的化合物在药学上可接受的盐，是指本发明所述化合物的有机盐或无机盐，包括但并不限于：钠盐、钾盐和氨盐。
所述的化合物的溶剂化物，是指一个或多个溶剂分子与本发明所述化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和DMF。
本发明还提供了所述前药的制备方法包括：
通式I的制备方法，具体包括：
步骤1：以对硝基苯甲醛(SM1)为起始原料，在室温下与甲胺经硼氢化钠按1:(0.1～10):(0.1～10)的摩尔比反应，生成化合物6；
步骤2：化合物6在室温下和(BOC)2O按1:(0.1～10)的摩尔比反应，得到化合物7；
步骤3：化合物7在室温下经Pd/C催化加H2反应，得到中间体化合物8；
步骤4：化合物8在-5℃～5℃条件下经亚硝酸钠按1:(0.1～10)的摩尔比重氮化，再在碱性条件下与水杨酸按1:(0.1～10)的摩尔比反应，得到中间体化合物9；
步骤5：化合物9再在酸性条件下脱BOC,得到关键中间体10；
步骤6：母药R在室温下，与对硝基二碳酸酯按1:(0.1～10)的摩尔比反应，得到化合物12；化合物12，在碱性条件下与关键中间体10缩合，得到通式I所示的化合物；
通式II的制备方法，具体包括：
步骤1：起始原料SM2在室温下，经SOCl2氯代得中间体化合物13；
步骤2：起始原料SM3在-5℃～5℃条件下经亚硝酸钠按1:(0.1～10)的摩尔比重氮化，再在碱性条件下与水杨酸按1:(0.1～10)的摩尔比反应，得到中间体合物14；
步骤3：中间体化合物13与14在10℃～100℃、碱催化的条件下，按1:(0.1～10)的摩尔比反应得到中间体化合物15；
步骤4：中间体化合物15在室温下，与对硝基二碳酸酯按1:(0.1～10)的摩尔比反应，得到化合物16；中间体化合物16在0℃～100℃、碱催化的条件下，与氨基试剂按1:(0.1～10)的摩尔比反应得到中间体化合物17；
步骤5：中间体化合物17在20℃～80℃、酸催化的条件下，与醛基试剂按1:(0.1～10)的摩尔比反应得到相应的羟基中间体；相应的中间体再在20-80℃、酸催化条件下，与乙酸酐按1:(0.1～10)的摩尔比反应得到相应的中间体18；
步骤6：中间体18再在25℃～80℃、K2CO3和KI催化条件下，与母药R按1:(0.1～10)的摩尔比反应得到相应的中间体19；
步骤7：中间体19在100℃～120℃醋酸溶液中，脱去羟基与羧基上的胡椒基，得通式II所示的化合物；
通式III的制备方法，具体包括：
步骤1：中间体14在DMF中、20℃～80℃条件下与对甲氧基氯苄按1:(0.1～20)的摩尔比反应，得到相应的化合物20；
步骤2：起始原料SM4在碱性条件下，BOC2O按1:(0.1～20)的摩尔比反应，得到中间体化合物21；
步骤3：中间体化合物20，再与对硝基二碳酸酯按1:(0.1～10)的摩尔比反应，得到相应的化合物22；
步骤4：中间体化合物21在室温下，与22反应，得到相应的中间体化合物23；
步骤5：中间体化合物23在30℃～100℃条件下，经水解得到中间体化合物24；
步骤6：中间体化合物24再在30℃～60℃条件下，经HCl/iso-PrOH脱保护，得到相应的中间体化合物25；
步骤7：中间体化合物25在室温下，分别与12按1:(0.1～20)的摩尔比反应，得通式III所示的化合物；
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的通式I、II或III所示的前药、该类前药的异构体、在药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种；还包括药学上可接受的辅料、载体、稀释剂或它们的组合。
所述药物组合物的给药途径包括：口服或直肠给药，优选通过口服途径给药。所述药物组合物的剂型包括：片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂及糖衣丸。所述药物组合物中所述的通式I、II或III所示的前药、该类前药的异构体、在药学上可接受的盐或溶剂化物的重量百分比为0.5-20％，优选0.5-10％。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规方法制备。
所述的载体为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、椰揽油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁(magnesium sterate)、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季成四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或多种。制剂中还可以包括润湿剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、甜味剂或增香剂。可以通过本领域己知的方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
所述药物组合物可以是无菌的，并且如果有需要可以与辅料、乳化剂、缓冲剂和/或着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。
具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂或酗剂。
本发明还提供了所述通式I、II或III所示的前药、该类前药的异构体、在药学上可接受的盐或溶剂化物在制备结肠相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了所述通式I、II或III所示的前药、该类前药的异构体、在药学上可接受的盐或溶剂化物在制备靶向结肠给药系统中的应用。
所述的结肠相关疾病包括炎症性肠病、肠易激综合征、结肠癌。
进一步地，所述的炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
本发明的有益效果：
本发明针对治疗结肠相关疾病时长期给药而产生的药物相关的副作用，及现有的靶向结肠的给药系统选择性差、适用范围窄的问题，设计一类以5-氨基水杨酸为靶头的靶向结肠的给药系统，以期通过这类靶向系统来增加药物在肠道中的暴露量，减少其系统性的吸收，进而减少长期服药引起的药物相关的副作用。对该类给药系统的释放速度及药物适用性进行了考察，结果证明，如通式II与III所示的给药系统在释放速度上明显优于通式I所示的给药系统。同时，在自消除链对氨基苄醇的2-位引入取代基时的释放速度比3-位快，并且引入吸电子的氯时，释放速度明显比引入甲基和甲氧基时快。将该类给药体系应用到抗炎药物，托法替尼、巴瑞克替尼和亮菌甲素上，得到了一系列具有粘膜靶向的偶氮前药。其代表性的化合物ZJX-9在SD大鼠体内释放实验表明，该化合物在经口服后，在体内缓慢释放，并在6-12h达到相对稳定的血药浓度，相比于直接口服等剂量的托法替尼，口服ZJX-9可以使母药的血浆暴露量降低约4倍，最高血药浓度Cmax值降低约20倍。此外，小鼠肠道组织分布结果表明，口服化合物ZJX-9，相对于口服等剂量的托法替尼，可以使托法替尼在结肠实现约10倍的富集，同时血浆暴露量降低了1.6倍。最重要的是，口服化合物ZJX-9(等同于托法替尼1mg/kg)与口服托法替尼(10mg/kg)在恶唑酮诱导的结肠炎模型中表现出类似的疗效。最后，脾脏NK细胞计数实验表明，每次口服Tofacitinib 10mg/kg，每天两次，连续四天，可以使脾脏NK细胞计数降低(19.3％)、脾脏指数降低(10.2％)，而化合物ZJX-9(含托法替尼1mg/kg)未使小鼠中的NK细胞数显著降低。这些结果表明，化合物ZJX-9是一个极具潜在开发价值的治疗炎症性肠病的药物，同时也证明了我们结肠靶向策略的可靠性，为其他药物实现结肠靶向奠定了坚实的基础。
附图说明
图1为口服托法替尼和等摩尔剂量的化合物ZJX-9后托法替尼的组织分布。
图2为药效学流程简图。
图3为口服药效学等效剂量的托法替尼(10mg/kg)和ZJX-9(等同于托法替尼1mg/kg)对脾指数和绝对NK细胞计数的影响。
具体实施方式
实施例1
偶氮前药ZJX-1和ZJX-10的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：向反应瓶中依次加入5g(33.1mmol)2-硝基苯甲醛(SM1)、7.7g(99.3mmol)30％的甲胺水溶液、100mL甲醇，反应液在室温下搅拌2h。随后，控制反应温度在5-15℃，并向反应液中分批加入1.9g(49.65mmol)NaBH4，加毕反应液继续在室温下搅拌2h，TLC监测反应，反应结束，向反应液中加入100mL水，然后用100mLDCM萃取两次，静置分层，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，最后经柱层析分离的到5.03g淡黄色油状物，即中间体化合物6，收率为72.5％。
步骤2：向反应瓶中依次加入2g(12.0mmol)中间体化合物10、1.8g(18.1mmol)三乙胺和50mL二氯甲烷，随后控制反应温度在5-15℃，并向反应液中逐滴滴加3.9g(18.1mmol)的(BOC)2O，滴毕，反应液继续在室温下搅拌过夜，TLC监测反应，反应结束，向反应液中依次加入100mL水和100mL二氯甲烷，反应液静置分层，弃去水相，有机相依次经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得2.42g淡黄色油状物,即中间体化合物7，收率为75.4％。
步骤3：向反应瓶中依次加入2g(7.5mmol)中间体化合物7、0.2g 10％Pd/C、50mL甲醇，随后通入H2并置换三次，反应在室温下反应12h，TLC监测反应，反应结束，过滤除去Pd/C，浓缩得到1.56g的类白色固体，即中间体化合物8，收率为90.2％。
步骤4：向反应瓶中依次加入2g(8.5mmol)中间体化合物8、50mL水和2.4mL(21.2mmol)浓盐酸，控制反应温度在-5-5℃，向反应液中逐滴滴加0.56g(8.1mmol,10％)亚硝酸钠水溶液,滴毕，反应液在-5-5℃继续搅拌15min后备用；向另一反应瓶中依次加入0.5g(12.8mmol)氢氧化钠、1.3g(12.8mmol)碳酸钠、50mL水和1.2g(8.5mmol)水杨酸,控制反应液的温度在5-15℃，并向其中逐滴滴加上步制得的中间体8的重氮盐酸盐，滴毕,反应液继续在室温下搅拌30min，然后加入1M HCl调pH＝4-5,随后向反应液中加入100mL乙酸乙酯，静置分层，有机层依次经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析分离的1.49g的橘黄色固体，即中间体化合物9，收率为45.4％。
步骤5：向反应瓶中依次加入1g(2.6mmol)中间体化合物8和(～10％，10mL)的HCl/iso-PrOH溶液，升温使反应液温度保持在40-50℃搅拌3h，TLC监测反应，反应结束，降温、抽滤、滤饼用乙酸乙酯淋洗、在50℃鼓风干燥，得0.6g橘黄色固体，即中间体化合物10，收率为81.2％。
步骤6：向反应瓶中依次加入2g(6.4mmol)托法替尼、2.3g(7.7mmol)对硝基二碳酸酯、20mL DMF，控制反应温度在10-20℃，向反应液中逐滴滴加3.25g(25mmol)二异丙基乙胺，加毕，反应在该温度下继续搅拌4h，然后向反应液中加入2.2g(7.7mmol)的中间体化合物10，然后室温下继续搅拌3h，TLC监测反应，反应结束，加入1M HCl调pH＝4-5，随后向反应液中加入100mL乙酸乙酯和100mL水，静置分层，有机层依次经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析分离的2.62g的橘黄色固体，即目标化合物ZJX-1，收率为65.7％。
对上述过程中制得的中间体及产物进行熔点、核磁及质谱检测，具体如下：
6：1H NMR(400MHz,DMSO)7.99–7.86(m,1H),7.75–7.59(m,2H),7.50(m,1H),3.90(s,2H),2.26(s,3H).ESI-MS:m/z 167.1[M+H]+.
7：1H NMR(400MHz,DMSO)8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(m,1H),7.55(m,1H),7.35(d,J＝5.1Hz,1H),4.72(s,2H),2.87(s,3H),1.38(d,9H).ESI-MS:m/z 267.1[M+H]+.
8：M.p.63.2-64.1℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.85(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.50(m,2H),4.27(s,2H),4.20(s,2H),2.61(s,3H),1.36(s,9H).ESI-MS:m/z 237.1[M+H]+.
9：M.p.198.1-198.7℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝6.9Hz,1H),7.44–7.23(m,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),4.92(s,2H),2.80(s,3H),1.38(d,9H).ESI-MS:m/z 384.2[M-H]-.
10：M.p.223.2-224.6℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.35(d,J＝4.5Hz,2H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.81(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61(m,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),4.62(t,J＝5.8Hz,2H),2.61(s,3H).ESI-MS:m/z 286.1[M+H]+.
ZJX-1：M.p.178.2-183.7℃.1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.56–7.10(m,8H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.80(s,1H),5.41–4.70(m,3H),3.91–3.60(m,6H),3.40(s,2H),3.1–2.7(t,4H),2.38(m,1H),1.90–1.50(m,2H),1.00(s,3H).ESI-HRMS:m/z 624.2710[M+H]+.
采用实施例1的方法制备化合物ZJX-10。对制备得到的化合物进行熔点、核磁及质谱检测，具体如下：
ZJX-10：M.p.173.2-175.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.48(s,1H),8.40–7.20(m,8H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),5.29(s,2H),4.62(d,J＝8.9Hz,2H),4.26(d,J＝9.0Hz,2H),3.70(s,2H),3.24(m,2H),3.04(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-HRMS:m/z 680.2710[M-H]-.
实施例2
偶氮前药ZJX-2的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：向反应瓶中依次加入10g(0.0658mol)胡椒醇、50mLDCM、10mLSOCl2，反应在室温下搅拌2h，TLC监测反应，反应结束，浓缩得12.5g油状物，即中间体化合物13，收率为112.4％；
步骤2：向反应瓶中依次加入5g(40.7mmol)对氨基苄醇、100mL水和11.2mL(101.6mmol)浓盐酸，控制反应温度在-5-5℃，向反应液中逐滴滴加2.66g(38.6mmol，10％)亚硝酸钠水溶液,滴毕，反应液在5-5℃继续搅拌15min后备用；向另一反应瓶中依次加入0.8g(20.4mmol)氢氧化钠、6.1g(61.1mmol)碳酸钠、50mL水和5.6g(40.7mmol)水杨酸,控制反应液的温度在0-5℃，并向其中逐滴滴加上步制得的SM2对氨基苄醇的重氮盐酸盐，滴毕，反应液继续在室温下搅拌30min，然后加入1M HCl调pH＝4-5，随后向反应液中加入100mL乙酸乙酯，静置分层，有机层依次经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析分离的6.8g的橘黄色固体，即中间体化合物14，收率为61.8％。
步骤3：向反应瓶中依次加入7.5g(44.1mmol)中间体化合物13、4g(14.7mmol)中间体化合物14、6.1g(44.1mmol)K2CO3、0.1g KI和100mLDMF，升温至45℃搅拌6h，TLC监测反应，反应结束，向反应液中加入(200ml)H2O和(200ml)EA，静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、经柱层析分离得6.7g橘黄色固体，即中间体化合物15，收率为83.9％；
步骤4：向反应瓶中依次加入4g(7.4mmol)中间体化合物15、2.4g(8.2mmol)对硝基二碳酸酯和5.7g(44.4mmol)二异丙基乙胺，在室温下搅拌2h，TLC监测反应，反应结束，再向反应液中加入1.2g(22.2mmol)氯化铵，反应液升温至40℃搅拌6h，随后降至室温并向反应液中加入200mL水，搅拌20min抽滤，滤饼60℃鼓风干燥，得3.8g橘黄色固体，即中间体化合物17，收率为89.4％。
步骤5：向反应瓶中依次加入3g(5.1mmol)中间体化合物17、0.5mL乙酸、0.38g(2mmol)多聚甲醛、30mL四氢呋喃，反应液升温至60℃搅拌8h，TLC监测反应，反应结束，再向反应液中加入2ml乙酸酐，继续搅拌4h，TLC监测反应，反应结束，浓缩除去多余的溶剂，在向反应液中依次加入50mL二氯甲烷和25mL水，萃取、静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、经柱层析分离得0.86g橘黄色油状物，即中间体化合物18，收率为25.7％。
步骤6：向反应瓶中依次加入1g(1.1mmol)中间体化合物18、0.37g(1.2mmol)托法替尼、0.2g(1.5mmol)碳酸钾、0.1g KI、10ml DMF，将反应液升温至50℃搅拌2h，TLC监测反应，反应结束，将反应液温度降至室温，并向反应液中加入20mL水及30mL的二氯甲烷，萃取、静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、经柱层析分离得0.21g橘黄色油状物，即中间体化合物19，收率为21.4％。
步骤7：向反应瓶中依次加入1g(1.1mmol)中间体化合物19和10mL乙酸，将反应液温度升至115℃搅拌6h，TLC监测反应，反应结束，浓缩除去的多余的溶剂，所得粗品经柱层析分离得0.38g橘黄色固体，即为化合物ZJX-2，收率为54.0％。
对上述过程中制得的中间体及产物进行检测，具体如下：
14：M.p.200.1-201.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(d,J＝2.5Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),4.61(s,2H).ESI-MS:m/z271.1[M-H]-.
15：M.p.111.2-114.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.09(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(d,J＝9.1Hz,1H),7.09–6.79(m,6H),6.03(s,2H),6.02(s,2H),5.39(t,J＝5.6Hz,1H),5.23(s,2H),5.19(s,2H),4.61(d,J＝5.2Hz,2H).ESI-MS:m/z563.2[M+Na]+.
17：M.p.145.4-147.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(t,J＝3.5Hz,1H),8.10(m,1H),7.86(t,J＝9.5Hz,2H),7.53(t,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.04–6.85(m,6H),6.80–6.39(m,2H),6.03(s,2H),6.01(d,J＝5.2Hz,2H),5.23(s,2H),5.21(s,2H),5.08(s,2H).ESI-MS:m/z 606.2[M+Na]+.
18：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.53(t,J＝6.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.10(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.93–7.81(m,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.07–6.83(m,6H),6.03(s,2H),6.02(s,2H),5.23(s,2H),5.21(s,2H),5.18(s,2H),5.10(d,J＝7.1Hz,2H),2.01(s,3H).ESI-MS:m/z678.2[M+Na]+.
19：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.66(m,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.14–8.01(m,2H),7.86(m,2H),7.60–7.52(m,1H),7.48(m,1H),7.12(m,1H),7.07–6.43(m,8H),6.02(s,2H),5.98(s,2H),5.31–4.57(m,8H),4.11–3.36(m,2H),3.24(m,3H),2.36(m,1H),1.92–1.48(m,2H),0.99(d,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS:m/z 908.7[M+H]+.
ZJX-2：M.p.142.5-156℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(t,J＝6.2Hz,1H),8.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(t,J＝7.0Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),5.44(d,J＝6.3Hz,2H),5.15(s,2H),4.84(s,1H),4.24–4.23(m,3H),4.39–3.28(m,9H),2.45–2.22(m,1H),1.91–1.47(m,2H),1.00(d,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z638.2472[M-H]-.
采用实施例2的方法制备化合物ZJX-11和ZJX-12。对制备过程中制得的中间体及对应的产物进行检测，具体如下：
18a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.64–7.47(m,2H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),6.95(m,6H),6.20(d,J＝9.0Hz,1H),6.03(d,J＝4.6Hz,4H),5.28–5.15(m,6H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.10(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 726.2[M-H]-.
19a：1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝1.9Hz,1H),δ8.53(t,J＝6.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.10(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.88-7.75(m,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(m,1H),7.12–6.68(m,7H),6.03(m,4H),5.59(d,J＝6.3Hz,6H),5.16(s,2H),4.62(d,J＝9.2Hz,2H),4.23(d,J＝9.2Hz,2H),3.71(s,2H),3.25(q,J＝7.3Hz,2H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H)ESI-MS:m/z965.2[M-H]-.
19b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(d,J＝8.0Hz,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H),7.75(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.48–7.38(m,1H),7.25(d,J＝3.3Hz,1H),7.10–6.68(m,7H),6.04(m,4H),5.23(m,6H),4.64(d,J＝8.4Hz,2H),4.32–4.26(m,2H),4.24–4.12(m,2H),3.73(s,2H),3.26(q,J＝7.2Hz,2H),1.38–1.23(m,3H),1.17(t,J＝9.0,Hz,3H).ESI-MS:m/z 1036.2[M-H]-
ZJX-11：M.p.227-231℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.80(s,1H),8.66(t,J＝6.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝3.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(dd,J＝6.3,4.5Hz,2H),5.58(d,J＝6.3Hz,2H),5.17(s,2H),4.61(d,J＝9.2Hz,2H),4.25(d,J＝9.2Hz,2H),3.70(s,2H),3.24(q,J＝7.3Hz,2H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z696.2[M-H]-.
ZJX-12：M.p.217.6-223.2℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(d,J＝8.5Hz,1H),9.01(s,1H),8.79(s,1H),8.50(s,1H),8.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,2H),7.74(d,J＝3.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝3.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),5.18(m,2H),4.61(d,J＝8.9Hz,2H),4.26(d,J＝9.1Hz,2H),3.73(s,2H),3.25(m,2H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z740.2[M-H]-.
实施例3
偶氮前药ZJX-3的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：向反应瓶中依次加入5g(18.4mmol)中间体化合物14、碳酸钾7.6g(55.1mmol)、0.1g碘化钾、50ml DMF和10.3g(66.1mmol)对甲氧基氯苄，加毕，升温在50℃搅拌4h,TLC监测反应，反应结束，将反应液温度降至室温，并向反应液中加入100mL水及100mL的二氯甲烷，萃取、静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、经柱层析分离得8.0g橘黄色固体，即中间体化合物20，收率为85.5％。
步骤2：向反应瓶中依次加入100g(1136mmol)的SM4和1000ml二氯甲烷，在另一反应瓶中依次加入82.6g(378.8mmol)(BOC)2O和500ml二氯甲烷中，控制反应温度在5-10℃，将(BOC)2O的二氯甲烷溶液逐滴加入SM4中，反应在室温下搅拌24h，TLC监测反应，反应结束，浓缩除去溶剂，并向反应液中加入200mL水及400mL的乙酸乙酯，萃取，有机层经饱和的碳酸钠及饱和食盐洗涤、再经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得34.2g中间体化合物21的粗品,收率为16.01％，粗品不经纯化，直接用于下一步。
步骤3：向反应瓶中依次加入5g(9.8mmol)中间体化合物20、3.3g(10.8mmol)对硝基二碳酸酯和50mL DMF，控制反应温度在10-20℃，向反应瓶中加入3.8g(29.3mmol)的二异丙基乙胺，反应在室温下继续搅拌3h，TLC监测反应结束，并向反应液中加入100mL二氯甲烷及100mL水，萃取、静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、经柱层析分离得5.3g橘黄色固体，即中间体化合物22，收率为79.9％。
步骤4：向反应瓶中依次加入5g(7.4mmol)中间体化合物22、1.2g(8.8mmol)的二异丙基乙胺、2.1g(11.1mmol)的中间体化合物21和50mL DMF，加毕，反应在室温下搅拌4h，TLC监测反应结束，并向反应液中加入100mL乙酸乙酯及100mL水，萃取、静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、经柱层析分离得4.7g橘黄色又状物，即中间体化合物23，收率为95.6％。
步骤5：向反应瓶中依次加入5g(7.4mmol)中间体化合物23、100mL DMF、50mL水和1.2g(20.7mmol)的氢氧化钾,升温在80℃搅拌8h，TLC监测反应结束，并向反应液中加入100mL水，用1M HCl调pH至3～4，水相用2x100mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层.有机层经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、经柱层析分离得3.16g橘黄色油状物，即中间体化合物24，收率为75.5％。
步骤6：向反应瓶中依次加入(～10％，20mL)HCl/iso-PrOH溶液和3g(5mmol)中间体化合物24，升温在40℃搅拌3h，TLC监测反应结束，降温至0℃搅拌0.5h，抽滤、滤饼用乙酸乙酯淋洗得1.63g橘黄色固体，即中间体化合物25，收率为78.1％。
步骤7：向反应瓶中依次加入0.75g(2.4mmol)托法替尼、0.78g(2.7mmol)对硝基二碳酸酯、20mL DMF，控制反应温度在10-20℃，向反应液中逐滴滴加0.65g(5mmol)二异丙基乙胺，加毕，反应在该温度下继续搅拌4h，然后向反应液中加入1g(2.4mmol)中间体化合物25，然后室温下继续搅拌3h，TLC监测反应，反应结束，加入1M HCl调pH＝4-5，随后向反应液中加入50mL乙酸乙酯和50mL水，静置分层，有机层依次经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析分离的1.3g的橘黄色固体，即目标化合物ZJX-3，收率为72.9％。
对上述过程中制得的中间体及产物进行检测，具体如下：
20：M.P.109.9-112.0℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.20(d,J＝2.6Hz,1H),8.09(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),5.40(t,J＝5.7Hz,1H),5.26(s,2H),5.22(s,2H),4.61(d,J＝5.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H).ESI-MS:m/z535.2[M+H]+.
22：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.42(s,1H),5.26(s,1H),5.24(s,1H),3.77(s,1H),3.76(s,2H).ESI-MS:m/z 678.2[M+H]+
23：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.40–7.28(m,4H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),6.91–6.80(m,4H),5.30(s,2H),5.19(s,2H),5.17(s,2H),3.81(s,2H),3.80(s,2H),3.50–3.19(m,2H),2.984(s,3H),2.88–2.72(m,3H),1.44(s,5H).ESI-MS:m/z 749.4[M+Na]+
24：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.96(s,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.44(m,3H),7.01–6.84(m,2H),5.25(s,2H),5.16(s,2H),3.77(s,3H),3.36(m,4H),2.90-2.68(m,6H),1.37(s,9H).ESI-MS:m/z 605.4[M-H]-
25：M.P.174-175℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.01(d,2H),8.34(d,J＝2.6Hz,1H),8.09(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(t,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),5.19(s,2H),3.58(m,2H),3.14–3.01(m,2H),2.94(d,3H),2.62–2.51(m,3H).ESI-MS:m/z 387.2[M+H]+
ZJX-3：M.P.106.8-110.0℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.33(s,1H),8.22(s,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,H),7.83(m,2H),7.29(m,4H),6.77(s,1H),5.02(d,3H),4.34–3.32(m,12H),3.17–2.57(m,7H),2.35(s,1H),1.91–1.41(m,2H),0.98(m,3H).ESI-HRMS:m/z723.2997[M-H]-
采用实施例3的方法制备化合物ZJX-4～ZJX-9和ZJX-13～ZJX-21。对制备过程中制得的中间体及对应的产物进行熔点、核磁及质谱检测，具体如下：
20a：M.P.86.4-87.7℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.41–7.30(m,4H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.99–6.72(m,4H),5.30(t,J＝5.7Hz,1H),5.25(s,2H),5.22(s,2H),4.55(d,J＝5.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),2.66(s,3H).ESI-MS:m/z 549.3[M+Na]+
20b：M.P.121.3-126.8℃1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.14(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.23(s,1H),7.04–6.95(m,1H),6.95–6.91(m,2H),6.91–6.83(m,2H),5.41(t,J＝5.8Hz,1H),5.25(s,2H),5.21(s,2H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(s,3H),3.77(s,3H),3.76(s,3H).ESI-MS:m/z 565.3[M+H]+
20c：M.P.118.2-119.1℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.15–8.01(m,1H),7.94–7.81(m,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(t,J＝9.3Hz,1H),7.42–7.36(d,,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(m,4H),5.58(t,J＝5.6Hz,1H),5.24(m,4H),4.65(d,J＝5.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.76(d,J＝1.8Hz,3H).ESI-MS:m/z 569.1[M+Na]+
20d：M.P.104.5-105.8℃1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.18(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),5.28(t,J＝5.4Hz,1H),5.25(s,2H),5.22(s,2H),4.58(d,J＝5.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),2.33(s,3H).ESI-MS:m/z 549.2[M+Na]+
20e：M.P.118.3-120.7℃1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.20(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.97–6.91(m,2H),6.91–6.84(m,2H),5.25(s,2H),5.24–5.17(m,3H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H).ESI-MS:m/z 565.3[M+Na]+
20f：M.P.114.2-117.5℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.90(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.35–7.28(m,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),5.57(t,J＝5.6Hz,1H),5.25(s,2H),5.23(s,2H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H).ESI-MS:m/z 569.2[M+Na]+
23a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,3H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),6.97–6.91(m,2H),6.91–6.86(m,2H),5.25(s,2H),5.22(s,2H),5.09(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.42–3.29(m,4H),2.89(d,J＝18.9Hz,3H),2.76(d,J＝16Hz,3H),2.66(s,3H),1.36(s,9H).ESI-MS:m/z 739.3[M-H]-
23b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),7.38(m,2H),7.35–7.29(m,2H),7.24(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.95–6.91(m,2H),6.9–6.83(m,2H),5.25(s,2H),5.20(s,2H),5.13(s,2H),3.97(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.44–3.30(m,4H),2.90(d,J＝21.2Hz,3H),2.76(d,J＝18.8Hz,3H),1.36(s,9H).ESI-MS:m/z 755.3[M-H]-
23c：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),7.38(t,J＝5.7Hz,2H),7.35–7.30(m,2H),7.24(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.95–6.91(m,2H),6.90–6.85(m,2H),5.25(s,2H),5.20(s,2H),5.13(s,2H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.44–3.29(m,4H),2.90(d,J＝21.2Hz,3H),2.76(d,J＝18.8Hz,3H),1.36(s,9H).ESI-MS:m/z 759.3[M-H]-
23d：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,3H),7.37–7.32(m,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),6.96–6.92(m,2H),6.91–6.86(m,2H),5.26(s,2H),5.21(s,2H),5.09(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.35(m,4H),2.89(d,J＝17.5Hz,3H),2.76(d,J＝18.4Hz,3H),2.66(s,3H),1.35(s,9H).ESI-MS:m/z739.4[M-H]-
23e：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.23(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(dd,J＝11.7,6.8Hz,3H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(dd,J＝9.2,2.4Hz,2H),6.97–6.91(m,2H),6.91–6.85(m,2H),5.26(s,2H),5.22(s,2H),5.11(s,2H),3.91(s,3H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.41–3.29(m,4H),2.90(d,3H),2.76(d,3H),1.37(d,9H).ESI-MS:m/z 755.3[M-H]-
23f：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.09(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.95–7.82(m,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,1.6Hz,3H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),5.26(s,2H),5.19(s,2H),4.42(s,2H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.50–3.07(m,4H),2.91(d,2H),2.76(d,3H),1.36(d,9H).ESI-MS:m/z 759.3[M-H]-
24a：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.05(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.44–7.32(m,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.03–6.88(m,2H),5.25(s,2H),5.09(d,2H),3.77(s,3H),3.30–3.36.(m,4H),2.96–2.72(m,6H),2.67(s,3H),1.37(s,9H).ESI-MS:m/z 619.2[M-H]-
24b：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.10–8.02(m,2H),7.54–,7.26(m,4H),7.11–6.88(m,4H),5.05(m,4H),3.97-3.62(m,6H),,3.44–3.25(m,4H),2.80–2.65(m,6H),1.35(d,9H).ESI-MS:m/z 635.2[M-H]-
24c：1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(m,4H),7.01–6.93(m,2H),5.27(s,2H),5.13(m,2H),3.72(s,3H),3.35(m,4H),2.83(m,6H),1.36(s,9H).ESI-MS:m/z 639.2[M-H]-
24d：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.51–7.40(m,4H),7.04–6.92(m,2H),5.25(s,2H),5.14(s,2H),3.77(s,3H),3.41–3.27(m,4H),2.82(m,6H),2.40(s,3H),1.36(d,9H).ESI-MS:m/z 619.3[M-H]-
24e：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(m,5H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),5.25(s,2H),5.11(s,2H),3.92(s,3H),3.77(s,3H),3.47–3.24(m,4H),2.97–2.70(m,6H),1.36(d,9H).ESI-MS:m/z 639.2[M-H]-
24f：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(m,1H),8.13–8.01(m,1H),7.98–7.77(m,2H),7.71–7.54(m,1H),7.45(m,2H),7.19(m,1H),7.03–6.89(m,2H),5.31(d,2H),5.19(s,2H),3.77(s,3H),3.44–3.21(m,4H),2.91(d,2H),2.76(d,2H),1.37(s,9H).ESI-MS:m/z 635.3[M-H]-
25a：M.P.163.4-165.9℃1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.94(d,2H),8.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.34(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),5.13(s,2H),3.58(d,2H),3.07(s,2H),2.93(d,3H),2.67(s,3H),2.60–2.53(m,3H).ESI-MS:m/z 401.2[M+H]+
25b：M.P.165.7-166.9℃1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.89(d,J＝51.9Hz,2H),8.27(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.98(s,3H),3.58(d,2H),3.07(m,2H),2.93(d,3H),2.55(m,3H).ESI-MS:m/z 417.2[M+H]+
25c：M.P.113.3-115.2℃1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.83(d,2H),8.37(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.71(m,2H),7.51(t,J＝9.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),5.17(d,J＝8.6Hz,2H),3.56(m,2H),3.16–3.00(m,2H),2.93(m,3H),2.56(m,3H).ESI-MS:m/z 421.1[M+H]+
25d：M.P.177.1-178.9℃1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.94(d,2H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.83–7.67(m,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),5.17(s,2H),3.57(m,2H),3.07(s,2H),2.92(d,3H),2.56(m,3H),2.42(s,3H).ESI-MS:m/z 401.2[M+H]+
25e：M.P.166.0-167.8℃1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.89(d,2H),8.36(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.54(s,2H),7.50(s,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),5.15(s,2H),3.93(s,3H),3.57(d,2H),3.07(s,2H),2.93(d,3H),2.57(m,3H).ESI-MS:m/z417.2[M+H]+
25f：M.P.148.9-150.1℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(d,2H),8.28(m,1H),8.17–8.03(m,1H),7.99–7.83(m,2H),7.60–7.30(m,1H),7.23–6.88(m,1H),5.22(m,2H),3.68–3.28(m,2H),3.15–3.03(m,2H),3.03–2.69(m,3H),2.56(m,3H).ESI-MS:m/z 421.2[M+H]+
ZJX-4 M.P.113.0-114.7℃：1H NMR(600MHz,DMSO)8.30(m,2H),8.07(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.67–6.68(m,6H),4.95(m,3H),4.27–3.33(m,12H),3.18–2.55(m,10H),2.49–2.21(m,1H),1.97–1.42(m,2H),1.22–0.64(m,3H).ESI-HRMS:m/z 737.3148[M-H]-
ZJX-5 M.P.146.2-148.4℃：1H NMR(600MHz,DMSO)8.27(s,1H),8.21(s,1H),8.03–7.84(m,1H),7.58–7.41(m,1H),7.33–6.59(m,5H),5.01(d,J＝186.9Hz,1H),4.28–3.27(m,15H),3.16–2.53(m,7H),2.37(m,1H),1.66(m,2H),0.98(m,3H).ESI-HRMS:m/z753.3113[M-H]-.
ZJX-6 M.P.128.0-131.3℃：1H NMR(600MHz,DMSO)8.37(s,1H),8.22(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.74–7.56(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.00(m,2H),6.70(m,1H),5.02–4.74(m,3H),4.22–3.34(m,12H),3.11–2.54(m,7H),2.35(s,1H),1.92–1.42(m,2H),0.95(d,3H).757.2628[M-H]-
ZJX-7 M.P.117.1-120.2℃：1H NMR(600MHz,DMSO)8.34(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(m,2H),7.51(s,1H),7.13(m,2H),6.75(d,1H),5.02(d,3H),4.21–3.34(m,12H),3.17–2.59(m,7H),2.44–2.16(m,4H),1.93–1.34(m,2H),0.99(s,3H).ESI-HRMS:m/z 737.3148[M-H]-.
ZJX-8 M.P.144.2-146.8℃：1H NMR(600MHz,DMSO)8.34(s,1H),8.20(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(m,3H),7.28–6.90(m,2H),6.75(s,1H),5.30–4.60(m,3H),4.42–3.26(m,14H),3.15–2.57(m,7H),2.44–2.21(m,1H),1.66(m,2H),1.13–0.76(m,3H).ESI-HRMS:m/z 753.3113[M-H]-.
ZJX-9 M.P.107.8-110.2℃：：1H NMR(600MHz,DMSO)8.36(s,0H),8.21(s,0H),8.09(s,0H),7.81(m,3H),7.18(m,2H),6.78(s,1H),5.49–4.48(m,3H),4.34–3.32(m,12H),3.17–2.59(m,7H),2.36(s,1H),1.97–1.38(m,2H),1.00(s,3H).ESI-HRMS:m/z 757.2628[M-H]-.
ZJX-13 M.P.177.2-179.6℃：1H NMR(400MHz,DMSO)9.00(s,1H),8.84(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.07(d,J＝7.3Hz,1H),7.98–7.44(m,4H),7.34(s,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),5.06(d,J＝119.3Hz,2H),4.63(d,J＝9.0Hz,2H),4.27(d,J＝8.8Hz,2H),3.98–2.19(m,14H),1.47–1.09(m,3H).ESI-MS:m/z782.4[M-H]-.
ZJX-14 M.P.172.1-175.4℃：1H NMR(600MHz,DMSO)9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.49(s,1H),8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.83–6.89(m,6H),5.34–4.74(m,2H),4.62(d,J＝9.1Hz,2H),4.27(d,J＝9.2Hz,2H),3.88–3.31(m,6H),3.31–2.82(m,6H),2.72–2.53(m,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 796.4[M-H]-.
ZJX-15 M.P.143.4-147.1℃：1H NMR(600MHz,DMSO)8.98(s,1H),8.82(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),8.02(s,1H),7.80–7.19(m,4H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),5.30–4.77(m,2H),4.61(d,J＝9.1Hz,2H),4.25(d,J＝9.1Hz,2H),3.93(m,3H),3.82–2.6(m,5H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z 812.4[M-H]-.
ZJX-16 M.P.174.6-178.5℃：1H NMR(600MHz,DMSO)8.99(s,1H),8.83(s,1H),8.49(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.86–7.42(m,4H),7.33(d,J＝3.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),5.09(m,2H),4.62(d,J＝9.1Hz,2H),4.26(d,J＝9.1Hz,2H),3.87–2.56(m,14H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z 816.3[M-H]-.
ZJX-17 M.P.152.7-154.3℃：1H NMR(600MHz,DMSO)8.99(s,1H),8.82(s,1H),8.50(s,1H),8.33(s,1H),8.07(s,1H),7.82–7.40(m,4H),7.33(s,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),5.04(m,2H),4.61(d,J＝9.0Hz,2H),4.25(d,J＝9.1Hz,2H),3.91–2.79(m,14H),2.30(m,3H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z 796.4[M-H]-
ZJX-18 M.P.154.5-156.8℃：1H NMR(600MHz,DMSO)9.00(d,J＝14.9Hz,1H),8.81(d,J＝10.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.36(s,1H),8.23–8.01(m,1H),7.57(m,4H),7.31(s,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),5.38–4.73(m,2H),4.61(d,J＝8.8Hz,2H),4.26(d,J＝9Hz,2H),4.05–3.30(m,9H),3.24(q,J＝7.3Hz,2H),3.21–2.54(m,6H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z 812.4[M-H]-.
ZJX-19 M.P.151.2-153.5℃：1H NMR(400MHz,DMSO)8.97(s,1H),8.80(d,J＝6.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.34(s,1H),8.02(s,1H),7.74(m,4H),7.31(d,J＝3.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),5.06(m,2H),4.6(d,J＝9.2Hz,2H),4.24(d,J＝9.3Hz,2H),3.93–2.60(m,14H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z 816.3[M-H]-.
ZJX-20M.P.157.9-160.4℃：1H NMR(600MHz,DMSO)8.62–8.44(m,1H),8.34(m,1H),8.01–7.84(m,2H),7.83–7.61(m,2H),7.42(m,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(m,1H),6.69(m,1H),5.24(m,2H),5.04(m,2H),3.38(d,J＝5.7Hz,3H),2.93–2.65(m,9H),2.50(d,J＝8.0,3H).ESI-MS:m/z 645.1[M-H]-.
ZJX-21M.P.201.2-203.7℃：1H NMR(600MHz,DMSO)1H NMR(600MHz,DMSO)7.44–7.29(m,1H),7.06(m,1H),6.72(m,1H),6.50–6.32(m,2H),6.30–6.09(m,2H),6.02(s,1H),5.89–5.45(m,3H),3.95(m,2H),3.59(m,3H),2.40–2.20(m,4H),1.78(m,7H),1.36(m,3H).ESI-MS:m/z 645.1[M-H]-.
实施例4
本发明方法制备的托法替尼前药的上消化道的吸收研究
1.试验方法
将各化合物保存为单个的cdx文件，并输入到SWISS ADME类药性预测软件，对托法替尼及其偶氮前药的胃肠道的吸收能力进行预测。
表1.托法替尼及其偶氮前药的理化性质及胃肠道吸收能力
结果如表1所示，托法替尼、巴瑞克替尼、亮菌甲素在胃肠都具有较强的吸收能力，而将它们改造成前药后，因前药的分子量较大、极性表面积比较强、溶解度较差等的原因而吸收减弱,说明制备的前药给药系统能够减少药物在上消化道的吸收，从而为实现药物的结肠靶向性提供了必要条件。
实施例5
本发明方法制备的化合物的上消化道稳定性及在结肠中的释放研究
1.试验材料
1.1试剂：盐酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、胃蛋白酶、胰蛋白酶、乙腈、DMSO和娃哈哈。
1.2仪器：手术器械，电子分析天平(AR1140型)，电热恒温水浴锅(DK-98-1型)，涡旋，HPLC(Agilent型)，HPLC-MS(Agilent型)。
1.3受试样品：制备的化合物ZJX-1～ZJX-19。
1.4动物SD大鼠。
2.试验方法
2.1配制方法
化合物储备液的配制：分别精密称取40μmol的测试化合物(ZJX-1～ZJX-19)及阳性化合物柳氮磺胺吡啶，向其加入4mL的DMSO以配制成浓度为10μmol/mL的储备溶液。
缓冲液的配制：按药典方法分别配置0.05MpH＝1.2的盐酸水溶液和pH＝4.5及pH＝7.4的的磷酸盐缓冲液。
人工胃液的配制：取1mol/L的稀盐酸16.4mL，加水约800mL及胃蛋白酶10g，搅匀后加水定容至1000mL即可。
人工肠液的配制：取磷酸二氢钾6.8g加水500mL。用0.4％的氢氧化钠溶液调节pH至6.8；另取胰酶10g加水适量使溶解，将两液混合后，加水定容至1000mL即可。
结肠内容物溶液的配制：向1000mL的水中加入5.6g磷酸二氢钠、7.6g的磷酸氢二钠和1.5g的α-D-葡萄糖以配制0.1M的pH为6.8磷酸盐缓冲液，向上述缓冲液中通入氮气备用；用乙醚麻醉雄性SD大鼠，沿中线切开腹部，取其结肠内容物，用制得的0.1M的磷酸盐缓冲液稀释结肠内容物，使其浓度为10w/v％，匀浆，即可。
2.2化合物在不同pH溶液中的稳定性
向2mL Ep管中加入10μL测试化合物(ZJX-1～ZJX-19)的储备溶液，然后加入990μLpH＝1.2的盐酸水溶液或pH＝4.5或7.4的磷酸盐缓冲液，将上述样品在37±1℃下在水浴中孵育，并在0h、6h、12h和24h向上述样品中加入1ml乙腈，样品涡旋，用HPLC分析测定。结果显示，化合物ZJX-1～ZJX-19在0到24h之间，pH＝1.2、pH＝4.5及pH＝7.4的缓冲液中稳定性良好,未见明显的分解。
2.3化合物在人工胃液及人工肠液中的稳定性
向2mL Ep管中加入10μL测试化合物(ZJX-1～ZJX-19)的储备溶液，然后加入990μL人工胃液或人工肠液，将上述样品在37±1℃下在水浴中孵育，并在0h、2h、5h、8h和12h向上述样品中加入1ml含内标的乙腈，样品经涡旋、离心、稀释、最后用LC-MS-MS分析测定。结果显示，化合物ZJX-1～ZJX-19在0到12h之间，在人工胃液及人工肠液中稳定性良好。
2.4化合物在结肠内容物溶液中的释放
向2mL Ep管中加入10μL测试化合物(ZJX-1～ZJX-19)及阳性化合物的储备溶液，然后加入1990μL结肠内容物溶液，将上述样品在37±1℃下在水浴中孵育，并在0h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、7h和8h将上述样品充分涡旋，吸取0.5mL于2mL的Ep管中，并加入1.5mL含内标的乙腈溶液，样品经涡旋、离心、上清液用HPLC分析测定。结果表2所示，除了ZJX-10，其他化合物在偶氮还原酶中的分解速度与释放速度基本一致，说明所述靶向系统能够定量的递送药物。ZJX-2和ZJX-3在结肠内容物溶液中的释放速度是阳性化合物柳氮磺胺吡啶的一半，而ZJX-1的释放速度是阳性化合物的1/5到1/6；在化合物ZJX-3的对氨基苄醇的2-位及3-位引入甲基、甲氧基和氯对其释放速度有较大的影响；具体来说，当取代基在2-位时优于3-位，取代基为吸电子的氯是释放速度最快。
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实施例6
本发明方法制备的代表性的化合物ZJX-9在SD大鼠体内的释放研究
1.试验材料
1.1试剂：肝素钠、托法替尼、偶氮磺胺吡啶
1.2仪器：手术器械，涡旋，离心机，HPLC-MS(Agilent型)。
1.3受试样品：制备的化合物ZJX-9。
1.4动物SD大鼠。
2.试验方法
2.1配制方法
化合物储备液的配制：分别精密称取40μmol的测试化合物ZJX-9及阳性化合物柳氮磺胺吡啶，向其加入4mL的DMSO以配制成浓度为10μmol/mL的储备溶液。
内标的配制：取10μL的10μmol/mL的柳氮磺胺吡啶的储备液，加入50mL的乙腈，即得。
生物样品的前处理：取50μL的血浆、依次加入10μL的乙腈和150μL的内标，涡旋、离心，上清液在用1倍的水稀释，所得样品用LC/MS/MS分析。
2.2实验过程：
雄性SD大鼠(210-270g，7-8周龄)保持自由饮食和水，并在给药前禁食12小时。将SD大鼠分为两组，分别为托法替尼(15mg/kg)组和前药(相当于托法替尼15mg/kg)组(n＝6)。将托法替尼配制成的CMC-Na的水溶液，通过口服灌胃给予托法替尼(15mg/kg)组大鼠，并在给药后5min,15min,30min,1h,2h,4h,7h,10h,12h眼眶采血，所得血样按上述处理方法处理，并用LC-MS/MS测定血中托法替尼的量。同时，将前药ZJX-9配制成的CMC-Na的水溶液，通过口服灌胃给予前药组大鼠，并在给药后1,2,4,8,10,12,14,20h眼眶采血，所得血样按上述处理方法处理，并用LC-MS/MS测定血中托法替尼和前药ZJX-9的量。
2.3实验结果：
结果显示，前药ZJX-9在体内可以缓慢的降解并释放出托法替尼。口服前药ZJX-9后，血浆中的托法替尼的浓度在0到6h缓慢的增加，在6h到12h达到稳态，在12h后缓慢的降低。而直接口服托法替尼后，血中的药物浓度在30min达峰，并迅速的降低。与直接口服托法替尼相比，口服前药ZJX-9，可以使血中托法替尼的暴露量减少大约四倍，最大血药浓度减少约二十倍。需要强调的是，在任何血浆样品中所检测到的前药ZJX-9的量都极低。前药ZJX-9在药代动力学研究中的所表现出的优异的性质也证明了我们通过前药策略来克服全身免疫抑制的可行性。
实施例7
1.试验材料
1.1试剂：肝素钠、内标柳氮磺胺吡啶；
1.2仪器：手术器械，涡旋，离心机，手持匀浆机，HPLC-MS(Agilent型)；
1.3受试样品：制备的化合物ZJX-9、托法替尼；
1.4动物：BABL/C小鼠；
2.试验方法
2.1配制方法
化合物储备液的配制：分别精密称取40μmol的测试化合物ZJX-9及阳性化合物柳氮磺胺吡啶，向其加入4mL的DMSO以配制成浓度为10μmol/mL的储备溶液。
内标的配制：取10μL的10μmol/mL的柳氮磺胺吡啶的储备液，加入50mL的乙腈，即得。
血浆样品的前处理：取50μL的血浆、依次加入10μL的乙腈和150μL的内标，样品经涡旋、离心，上清液在用1倍的水稀释，所得样品用LC/MS/MS分析。
肠道组织样品的前处理：将肠道组织依次经生理盐水清洗、滤纸拍干、称重、剪碎后，再用6倍的生理盐水稀释，匀浆后，得各肠道组织样品。取50μL的肠道组织样品、依次加入10μL的乙腈和150μL的内标，涡旋、离心，上清液在用1倍的水稀释，所得样品用LC/MS/MS分析。
2.2实验过程：
将雄性BALB/C小鼠(7-8周龄；体重范围为25-30g)保持自由饮食和水，在给药前禁食12小时。将雄性BALB/C小鼠随机分配到两组，分别为托法替尼(15mg/kg)组和前药(含托法替尼15mg/kg)组(n＝6)。将托法替尼和前药ZJX-9配制成CMC-Na的水溶液，通过口服灌胃给予BALB/C小鼠，并在给药后0.5h，1h，2h，3h，4h，6h，9h，12h摘眼球采血，收集肠组织(十二指肠、空肠、回肠和结肠)。所得样品按上述处理方法处理，并用LC-MS/MS测定血及组织中托法替尼的量。
2.3实验结果：
如图1所示，与口服托法替尼相比，口服化合物ZJX-9可实现托法替尼在肠道组织中的富集，并减少其在血浆中的暴露。具体而言，口服托法替尼后，其在血浆、十二指肠、空肠、回肠和结肠中的AUC0→12h分别为7.2±0.84、67.0±21.66、43.0±7.46、50.33±25.99、166.7±51.49，而口服化合物ZJX-9后，对应的值分别为4.4±0.48、99.0±26.29、193.2±39.27、357.1±146.2、1601.9±259.2。口服化合物ZJX-9后，其母药托法替尼在结肠组织约十倍的富集量，再次证明了我们最初的结肠靶向托法替尼策略的合理性。有趣的是，虽然该药物的最初设计是针对结肠，但口服化合物ZJX-9导致母药托法替尼在十二指肠、空肠和回肠中的暴露量比口服托法替尼高1.5～7倍。这一出乎意料的结果表明，这种针对结肠的特异性技术可以扩展到其他肠道相关疾病。
实施例8
1.试验材料
1.1试剂：异氟醚、托法替尼、前药ZJX-9。
1.2仪器：手术器械，灌胃针。
1.3受试样品：制备的化合物ZJX-9。
1.4动物：BABL/C小鼠。
2.试验方法
2.1试验方法
3％恶唑酮溶液的配制：精密称取300mg的恶唑酮，向其加入8mL的无水乙醇和2mL的橄榄油，超声使噁唑酮充分溶解以配制成浓度为3％的恶唑酮皮肤敏化液。
0.8％恶唑酮溶液的配制：精密称取80mg的恶唑酮，向其加入5mL的无水乙醇和5mL的水，超声使噁唑酮充分溶解以配制成浓度为0.8％的恶唑酮结肠敏化液。
联邻甲苯胺储备液的配制：精密称取100mg的联邻甲苯胺，向其中加入25mL无水乙醇，超声使联邻甲苯胺充分溶解以配制成浓度为4％的储备液。
联邻甲苯胺工作液的配制：取10mL的联邻甲苯胺工作液，向其中加入10mL的冰乙酸和10mL的水，充分混匀，置于4℃冰箱中待用。
1.5％过氧化氢水溶液的配制：取1份30％的过氧化氢溶液，加入19份的水，充分混匀，已配制浓度为1.5％的过氧化氢水溶液。
联邻甲苯胺法测定大便潜血：取一粒小鼠粪便，加入5mL水，充分涡旋，使粪便分散均匀，待用；用一次性滴管向一干净的试管中滴加4滴联邻甲苯胺工作液和1滴1.5％过氧化氢水溶液，放置1min，确保不变色，然后向试管中滴加一滴混匀的小鼠粪便溶液，用秒表计时，观测变色的时间。
2.2实验过程：
将雄性BALB/C小鼠(7-8周龄，体重范围为25-30g，辽宁长盛生物科技有限公司，n＝7-9)保持自由饮食和水，并在温度和湿度控制的房间内保持12小时的光/暗循环。将小鼠随机分配到四组，分别为托法替尼(10mg/kg)组、前药(相当于托法替尼1mg/kg)组、恶唑酮组和control组。如图2所示，在第0天，用异氟醚轻度麻醉小鼠，谨慎去除肩部的毛发，之后针对皮肤敏化给托法替尼组、前药组、恶唑酮组小鼠缓慢的施用恶唑酮(SigmaAldrich，200uL，3％，4：1乙醇/橄榄油)，给control组小鼠给予乙醇/橄榄油溶液(200uL，4：1)。在皮肤敏化后的第五天，通过口服灌胃分别给托法替尼组、前药组小鼠给托法替尼(10mg/kg)和前药ZJX-9(等同于托法替尼1mg/kg)，每天两次，连续4天，给恶唑酮组和control组给于空白。在第6天晚上，使小鼠禁食过夜，次日早上，小鼠轻度麻醉，使动物保持头向下，将噁唑酮溶液(100uL，0.8％，1：1乙醇/水)通过连有软管的注射器缓慢滴注入小鼠直肠约4cm处。在模型诱导后第1天和第2天，检查、记录小鼠的体重，并对体重下降情况作出评分。在模型诱导后第2天，针对小鼠的不知情治疗实验，对小鼠的大便稠度和便血情况作出评分，并根据各单项的评分计算出疾病活动指数(疾病活动指数(DAI)为三个分项的总和：体重减轻(0＝无，1＝1–5％，2＝>5–10％，3＝>10–20％，4＝>20％)、腹泻评分(0＝正常，2＝松散，4＝腹泻)和血便评分(通过联邻甲苯胺法测定，0＝2min以内不变色，1＝1～2min变蓝色，2＝30～60s变蓝色，3＝30s内变蓝色)。在模型诱导后第3天处死小鼠，检查并记录结肠长度和重量，并制备成“瑞士卷”的形态以供组织学评价。最后取脾，测脾重，计算脾系数。全部资料采用SPSS(17.0)统计软件包进行检验分析。结果用平均值±标准误差表示，组间均数比较进行方差齐性分析，并进行Dunnett's test分析方法进行组间比较。
2.3实验结果
结果显示，与空白组相比，向皮肤敏化后小鼠直肠内滴注恶唑酮导致小鼠体重显著降低，结肠密度、疾病活动指数(DAI)、H&E评分和脾因素显著增加。并且与上述托法替尼在结肠的组织分布的结果一致，每天两次口服前药ZJX-9(相当于托法替尼1mg/kg)，连续4天，与口服托法替尼(10mg/kg)在缓解恶唑酮诱导的体重减轻和结肠密度、H&E评分和脾脏因子增加上显示相似的药效。同时令人欣慰的是，与口服托法替尼10mg/kg组相比，化合物ZJX-9组在疾病活动指数(DAI)及其分项评分(血便评分、腹泻评分和体重减轻评分)方面表现略好。虽然这一结果的确切原因尚不清楚，但我们认为口服ZJX-9在保证药物在结肠有效浓度时，减少了全身性的免疫抑制以及5-ASA在治疗结肠炎时临床益处可能发挥一定的作用。总的来说，这些结果证实了化合物ZJX-9是一种结肠特异性的偶氮前药，并为该化合物的进一步开发它提供了理论依据。
实施例9
1.试验材料
1.1试剂：托法替尼、前药ZJX-9、PBS。
1.2仪器：手术器械，灌胃针。
1.3受试样品：制备的化合物ZJX-9。
1.4动物：BABL/C小鼠。
2.试验方法
2.1实验过程
将雄性BALB/C小鼠(7-8周龄，体重范围为25-30g，辽宁长盛生物科技有限公司，n＝7-9)保持自由饮食和水，并在温度和湿度控制的房间内保持12小时的光/暗循环。将小鼠随机分配到三组，分别为托法替尼(10mg/kg)组、前药(相当于托法替尼1mg/kg)组和control组，并口服给予托法替尼10mg/kg、化合物18f(托法替尼1mg/kg)和0.5％CMC-Na，每天2次，连续4天。末次给药或赋形剂后1h，脱颈处死小鼠，称取体重和脾重并计算脾因子。随后立即分离脾脏细胞，并用10mL PBS稀释。然后向加入100μL脾细胞溶液中加入2μL荧光团标记抗体(APC-CD49b+；Biolegend Biosciences)和2μL荧光团标记抗体(PE-CD3；BiolegendBiosciences)染色，4℃孵育1小时，然后用900μL PBS稀释。染色后样品通过流式细胞术(Becton Dickinson Calibur)确定NK细胞在总脾细胞中的百分比。同时，用流速流式测定30s内脾细胞的数目。总脾细胞数＝10mL*2/35μL*30s内脾细胞数，总NK细胞数＝绝对脾细胞*CD49+NK细胞的百分比。
2.2实验结果
如图3所示，与空白组相比，托法替尼使脾脏CD49+NK细胞计数和脾脏指数减少了约19.2％和10.3％。而化合物ZJX-9对CD49+NK细胞计数及脾脏指数没有明显的影响。
实施例10
采用本发明方法制备得到的偶氮前药ZJX-9，制备治疗炎症性肠病的处方组成及含量：
包衣液处方：
欧巴代(03B28796)21g
95％乙醇适量
制成约430ml
工艺
将己过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95％乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以Φ6mm浅凹冲打片。
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代(03B28796)固体粉末均匀的加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代(03B28796)全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60℃±5℃，进行包衣，即得。
Claims (11)
1.通式III所示的化合物或药学上可接受的盐：
，R4为H、C1-C4烷基；
R5为H、C1-C4烷基；
R6为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
R6为单取代或多取代。
2.权利要求1的通式III所示的化合物或药学上可接受的盐：
R6为2位或3位取代。
3.权利要求1的通式III所示的化合物或药学上可接受的盐：
其中，
R4为H、甲基、乙基；
R5为H、甲基、乙基；
R6为H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。
4.如下所述的化合物或药学上可接受的盐；
5-((E)-(4-((((2-(4-((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基）乙基）（甲基）氨基甲酰基）氧基）甲基）苯基）偶氮烯基）-2-羟基苯甲酸
5-((E)-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-甲基苯基)偶氮烯基)-2-羟基苯甲酸
5-((E)-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N -甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-甲氧基苯基)偶氮烯基)-2-羟基苯甲酸
5-((E)-(2-氯-4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)偶氮烯基)-2-羟基苯甲酸
5-((E)-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基苯基)偶氮烯基)-2-羟基苯甲酸
5-((E)-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯基)二氮烯基)-2-羟基苯甲酸
5-((E)-(3-氯-4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)偶氮烯基)-2-羟基苯甲酸。
5. 如通式VIII所示的制备权利要求1所述的化合物的中间体化合物或其药学上可接受的盐；其中，
R14为H、C1-C4烷基；
R15为H、C1-C4烷基；
R16为H、C1-C4烷基；
R17为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
R18为H；
R19为H。
6. 如下的制备权利要求1所述的化合物的中间体化合物或其药学上可接受的盐：
(E)-2-羟基-5-((4-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二氮烯基)苯甲酸盐酸盐
(E)-2-羟基-5-((2-甲基-4-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二氮烯基)苯甲酸盐酸盐
(E)-2-羟基-5-((2-甲氧基-4-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二氮烯基)苯甲酸盐酸盐
(E)-5-((2-氯-4-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二氮烯基)-2-羟基苯甲酸盐酸盐
(E)-2-羟基-5-((3-甲基-4-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二氮烯基)苯甲酸盐酸盐
(E)-2-羟基-5-((3-甲氧基-4-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二氮烯基)苯甲酸盐酸盐
(E)-5-((3-氯-4-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)二氮烯基)-2-羟基苯甲酸盐酸盐。
7.药物组合物，包含权利要求1-4中任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
8. 权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于， 其中，R4、 R5、 R6如权利要求1所述。
9.权利要求1~4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备结肠靶向药物递送系统中的应用。
10.权利要求1~4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防结肠相关疾病的药物中的应用。
11.权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的结肠相关疾病为炎症性肠病、肠易激综合征、结肠癌。
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|---|---|---|---|---|
| CN1439181A (zh) * | 2000-06-29 | 2003-08-27 | 日本化药株式会社 | 染料敏化的光电转化器 |
| WO2010072734A2 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3504102B2 (ja) * | 1997-03-12 | 2004-03-08 | 三菱化学株式会社 | 記録液 |
-
2021
- 2021-09-13 CN CN202111070888.2A patent/CN115806554B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1439181A (zh) * | 2000-06-29 | 2003-08-27 | 日本化药株式会社 | 染料敏化的光电转化器 |
| WO2010072734A2 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115806554A (zh) | 2023-03-17 |
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