CN115894422A - PPARγ激动剂及其组合和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类过氧化物酶体增殖物激活受体PPARγ的激动剂及其应用。本发明的5,7‑二羟基‑6‑甲氧基黄酮及其衍生物，其结构式如下：
其中，所述R1选自羟基、乙酰基、丁酰基、苯甲酰基、辛酰基、[1,4’]联哌啶‑1’‑甲酰基、4‑甲基哌嗪‑1‑甲酰基、4‑甲基‑1‑哌嗪磺酰基、磷酸酯基、4‑吗啉碳酰基、琥珀酰基、2‑(二甲氨基)乙酰基、吡咯烷‑1‑甲酰基、2‑吡啶甲酰基或3‑吡啶甲酰基。所述R2选自氢、硝基、氨基、二甲氨基、四氢吡咯基、吗啉基、氟原子、溴原子、氯原子或三氟甲基。本发明的化合物可用于治疗糖尿病或药物性肝损伤。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一类PPARγ激动剂及其组合和应用。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptors,PPARs)是Ⅱ型核受体超家族中的一类配体激活受体，也是参与糖脂代谢的重要调节因子，具有调控细胞分化、脂肪储存和调节胰岛素等诸多功能。人体内PPARs主要有三个亚型，分别是PPARα、PPARβ和PPARγ，其在组织分布、配体特异性、生物学效应等方面均各自具有不同的特点。目前，PPARγ的研究最为广泛。PPARγ是重要的细胞分化转录因子，在哺乳动物的脂肪组织、血管平滑肌组织、心肌组织中均有表达，其在体内被内源性及外源性配体识别、结合和激活后，可调节多种核内靶基因的表达，包括脂肪酸转运蛋白FATP、葡萄糖转运蛋白GLUT4、胆红素代谢酶UGT1A1等。这些靶基因涉及细胞能量代谢、物质代谢和细胞增殖等众多生物学效应，表明PPARγ在糖脂代谢、细胞凋亡、肿瘤等诸多病理过程的发生发展中扮演了重要的角色。同时，激活PPARγ使机体外周组织对胰岛素的敏感性增加，包括肌肉摄取和利用葡萄糖增加，肝脏糖异生抑制，脂肪组织脂肪酸分解抑制、合成增加，促进脂肪细胞重构等。新近研究表明，PPARγ激动剂具有治疗糖尿病、肝损伤、肥胖、肿瘤等疾病的作用。临床上，PPARγ激动剂常被应用于二型糖尿病及其并发症的治疗中。
然而，目前临床上使用的PPARγ激动剂的安全问题也不容忽视，如体重增加、体液潴留、肾小球滤过减少等。目前来看，安全、强效的PPARγ激动剂仍然比较匮乏，这不仅限制了对PPARγ激动剂分子机制的深入研究，更阻碍了对于PPARγ在脂质代谢紊乱等相关代谢综合征疾病中发挥的重要作用的探讨。因此，研发出安全、强效且具有良好成药性的PPARγ强效激动剂对于临床上治疗以PPARγ为靶标的疾病具有重要意义。
发明内容
本发明的目的旨在提供一类PPARγ激动剂及其制备方法、组合和医药用途。
具体地说，本发明的第一方面是提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备激活PPARγ的药物中的应用：
其中，所述R1选自羟基、乙酰基、丁酰基或苯甲酰基。所述R2选自硝基、氨基、二甲氨基、氟原子、溴原子或氯原子。
在一优选例中，所述式(Ⅰ)化合物选自：
在另一优选例中，所述化合物或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分应用于激活PPARγ的药物的制备中。
在另一优选例中，所述激活PPARγ的药物可用于治疗糖尿病或药物性肝损伤。
本发明的第二方面是提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：
其中，所述R1选自辛酰基、[1,4’]联哌啶-1’-甲酰基、4-甲基哌嗪-1-甲酰基、4-甲基-1-哌嗪磺酰基、磷酸酯基、4-吗啉碳酰基、琥珀酰基、2-(二甲氨基)乙酰基、吡咯烷-1-甲酰基、2-吡啶甲酰基或3-吡啶甲酰基。所述R2选自四氢吡咯基、吗啉基或三氟甲基。
在一优选例中，所述式(Ⅰ)化合物选自：
本发明的第三方面是提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备激活PPARγ的药物中的应用。
在一优选例中，所述激活PPARγ的药物可用于治疗糖尿病或药物性肝损伤。
本发明还提供了含有上述化合物或其药学上可接受的盐的激活PPARγ的药物组合物。
在一优选例中，所述激活PPARγ的药物组合物可用于治疗糖尿病或药物性肝损伤。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
附图说明
图1黄酮类化合物的激活PPARγ图(注：与ctr组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。
图2黄酮类化合物的细胞毒性图。
图3黄酮类化合物对肝损伤细胞中天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的作用(注：与ctr组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与APAP组比较，*P<0.05，**P<0.01)。
图4化合物11，化合物18，化合物24对肝损伤小鼠血清中天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的作用(注：与ctr组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与APAP组比较，*P<0.05，**P<0.01)。
具体实施方式
本发明涉及一类过氧化物酶体增殖物激活受体PPARγ的激动剂及其应用。该类激动剂为5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮及其衍生物。该类化合物可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体PPARγ，上调小鼠体内药物解毒酶UGT1A1的表达。此外，荧光素酶报告基因实验证实该类化合物能显著增加PPARγ的活性，并且其激动效应明显强于阳性激动剂罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)。细胞实验证实该类药物还具有较好的安全性，具有良好的成药前景。动物实验进一步证实该类化合物可通过激活PPARγ发挥减轻体质量的作用，且能改善db/db小鼠较高的空腹血糖水平。除此之外，本发明的黄酮类化合物可降低肝损伤小鼠血清中ALT和AST水平，有效缓解APAP诱导的小鼠肝损伤。
本发明的5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮及其衍生物，其结构式如下：
其中，所述R1选自羟基、乙酰基、丁酰基、苯甲酰基、辛酰基、[1,4’]联哌啶-1’-甲酰基、4-甲基哌嗪-1-甲酰基、4-甲基-1-哌嗪磺酰基、磷酸酯基、4-吗啉碳酰基、琥珀酰基、2-(二甲氨基)乙酰基、吡咯烷-1-甲酰基、2-吡啶甲酰基或3-吡啶甲酰基。所述R2选自氢、硝基、氨基、二甲氨基、四氢吡咯基、吗啉基、氟原子、溴原子、氯原子或三氟甲基。
具体而言，本发明提供了下列化合物：
表1
本发明还包括上述化合物相应的所有药学上可以接受的盐。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如盐酸)形成；包括但不限于与下列酸生成的盐：盐酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、亚硫酸、硝酸、碳酸、硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、D-乳酸、L-乳酸、DL-乳酸、草酸、磺酸，苯磺酸、取代苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、枸橼酸、苯甲酸或取代苯甲酸。
本发明还提供了制备本发明的黄酮类化合物的方法，例如以天然5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮化合物为原料、以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，冰浴下搅拌10分钟即可获得本发明的黄酮类化合物。
本发明的黄酮类化合物也可通过商业途径购买获得，其纯度均符合药用标准。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明的黄酮类化合物具有优点如下：
(1)活性强：该类药物对PPARγ的激活能力强，并且其激活能力显著强于目前公认的阳性对照药物罗格列酮；
(2)安全性高：该类药物在细胞层面未发现明显毒副作用，其LD50>50μM浓度内，属于相对安全的药物候选物；
(3)化学合成简单：该激动剂利用天然产物千层纸素化学衍生而得，原料可直接购买，并且合成步骤简单、操作便捷、耗费低，实验重复性较好。
本发明的黄酮类化合物可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的黄酮类化合物及可药用载体。较佳地，本发明的药物组合物含有0.1～99.9％重量百分比的作为活性成分的本发明的黄酮类化合物。“可药用载体”不会破坏本发明的黄酮类化合物的药学活性，同时其有效用量，即能发挥药物载体作用时的用量对人体无毒。
所述可药用载体包括但不限于：软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸部分甘油酯混合物等。
其他常用的药物辅料如粘合剂(如微晶纤维素)、填充剂(如淀粉、葡萄糖、无水乳糖和乳糖珠粒)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁)以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂等。
本发明的黄酮类化合物以及其药物组合物可按本领域常规方法制备并可以通过肠道或非肠道或局部途径给药。口服制剂包括胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等；非肠道给药制剂包括注射液等；局部给药制剂包括霜剂、贴剂、软膏剂、喷雾剂等。优选为口服制剂。
本发明的黄酮类化合物以及其药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经肌肉或皮下、静脉、尿道、阴道等。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
实施例一5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮(化合物1)的合成
冰浴条件下，将黄芩素、碳酸钾溶解于DMF中。逐滴加氯甲基甲醚反应，严格控制低温。反应完成后，加稀盐酸调节pH至中性。经萃取、柱层析后获得化合物B。随后，将化合物B溶于含极少量水的DMF溶剂中，加入K2CO3搅拌至溶解。冰浴下，加少量碘甲烷，隔夜反应，期间反应温度逐渐升高至室温条件。通过萃取，柱层析后，梯度洗脱获得化合物C，所述洗脱溶剂包括石油醚、二氯甲烷、甲醇。将化合物C溶解于二氧六环的HCl溶液，并加入一定体积的无水乙醇，常温水浴下反应。反应40min后，加水终止反应，大量产物析出，通过抽滤与重结晶即可获得千层纸素A纯品，重结晶溶剂为石油醚与乙酸乙酯。
实施例二5-羟基-6-甲氧基-7-乙酰基黄酮(化合物2)的合成
将千层纸素(100mg，0.35mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(106.7mg，1.05mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下，搅拌10分钟。缓慢滴加乙酰氯(33mg，0.42mmol，1.2eq)，继续反应3h。TLC监测条件为石油醚:乙酸乙酯＝5:1，反应结束后，加水终止反应。以二氯甲烷为萃取剂，充分萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，47℃旋干，得7-乙酰基千层纸素粗品，用少量硅胶拌样，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝10：1。纯品为56mg，收率：49.1％。将获得的纯化的7-乙酰基千层纸素(通过液相-紫外系统测定纯度大于98％)溶解在氘代氯仿中。
实施例三5-羟基-6-甲氧-7-丁酰基黄酮(化合物3)的合成
将千层纸素(150mg，0.53mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(160.6mg，1.59mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下，搅拌10分钟。缓慢滴加丁酰氯(64mg，0.64mmol，1.2eq)，继续反应1h。TLC监测条件为石油醚:乙酸乙酯＝5:1，反应结束后，加水终止反应。以二氯甲烷为萃取剂，充分萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，47℃旋干，得7-丁酰基千层纸素粗品，用少量硅胶拌样，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝8：1。纯品为150mg，收率：80.2％。将获得的纯化的7-丁酰基千层纸素(通过液相-紫外系统测定纯度大于98％)溶解在氘代氯仿中。
实施例四5-羟基-6-甲氧基-7-辛酰基黄酮(化合物4)的合成
将千层纸素(150mg，0.53mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(160.6mg，1.59mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下，搅拌10分钟。缓慢滴加辛酰氯(103.5mg，0.64mmol，1.2eq)，继续反应3h。TLC监测条件为石油醚:乙酸乙酯＝5:1，反应结束后，加水终止反应。以二氯甲烷为萃取剂，充分萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，47℃旋干，得7-辛酰基千层纸素粗品，用少量硅胶拌样，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝10：1。纯品为65mg，收率：30.0％。将获得的纯化的7-辛酰基千层纸素(通过液相-紫外系统测定纯度大于98％)溶解在氘代氯仿中。
实施例五5-羟基-6-甲氧基-7-苯甲酰基黄酮(化合物5)的合成
将千层纸素(100mg，0.35mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(111.1mg，1.1mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下，搅拌10分钟。缓慢滴加苯甲酰氯(59.0mg，0.42mmol，1.2eq)，继续反应3h。TLC监测条件为石油醚:乙酸乙酯＝5:1，反应结束后，加水终止反应。以二氯甲烷为萃取剂，充分萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，47℃旋干，得7-苯甲酰基千层纸素粗品，用少量硅胶拌样，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝10：1。纯品为60mg，收率：43.9％。将获得的纯化的7-肉桂酰基千层纸素(通过液相-紫外系统测定纯度大于98％)溶解在氘代氯仿中。
实施例六5-羟基-6-甲氧基-7-([1,4’]联哌啶-1’-甲酰基)黄酮(化合物6)的合成
将千层纸素(100mg，0.35mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(106.7mg，1.05mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌10分钟。加入[1,4']联哌啶-1'-甲酰氯(96.6mg，0.42mmol，1.2eq)，隔夜反应。反应结束后，加水终止反应。经萃取、减压干燥后，柱层析纯化，获得最终产物纯品。
实施例七5-羟基-6-甲氧基-7-琥珀酰基黄酮(化合物7)的合成
将千层纸素(0.25mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以DMF为反应溶剂，加入等当量EDCI与HOBt，常温下搅拌10分钟。加入丁二酸(0.3mmol，1.2eq)，反应12h。反应结束后，加水终止反应。经萃取、减压干燥后，柱层析纯化，获得最终产物纯品。
实施例八5-羟基-6-甲氧基-7-(2-吡啶甲酰基)黄酮(化合物8)的合成
将千层纸素(0.35mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(1.05mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌10分钟。加入2-吡啶甲酰氯(0.42mmol，1.2eq)，隔夜反应。反应结束后，加水终止反应。经萃取、减压干燥后，柱层析纯化，获得最终产物纯品。
实施例九5-羟基-6-甲氧基-7-(3-吡啶甲酰基)黄酮(化合物9)的合成
将千层纸素(0.35mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(106.7mg，1.05mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌10分钟。加入氯化烟碱盐酸盐(0.7mmol，2eq)，隔夜反应。反应结束后，加水终止反应。经萃取、减压干燥后，柱层析纯化，获得最终产物纯品。
实施例十5-羟基-6-甲氧基-7-(2-二甲氨基)乙酰基黄酮(化合物10)的合成
将千层纸素(0.35mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(1.05mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌10分钟。加入二甲氨基乙酰氯(0.53mmol，1.5eq)，隔夜反应。反应结束后，加水终止反应。经萃取、减压干燥后，柱层析纯化，获得最终产物纯品。
实施例十一5-羟基-6-甲氧基-7-(吡咯烷-1-甲酰基)黄酮(化合物11)的合成
将千层纸素(0.35mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(1.05mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌10分钟。加入吡咯烷-1-甲酰氯(0.42mmol，1,2eq)，隔夜反应。反应结束后，加水终止反应。经萃取、减压干燥后，柱层析纯化，获得最终产物纯品。
实施例十二5-羟基-6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)黄酮(化合物12)的合成
将千层纸素(100mg，0.35mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(106.7mg，1.05mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌10分钟。加入1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪(68mg，0.42mmol，1.2eq)，隔夜反应。反应结束后，加水终止反应。经萃取、减压干燥后，柱层析纯化，获得最终产物纯品。
实施例十三5-羟基-6-甲氧基-7-(4-吗啉碳酰基)黄酮(化合物13)的合成
将千层纸素(0.35mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(1.05mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌10分钟。加入4-吗啉碳酰氯(0.42mmol，1.2eq)，隔夜反应。反应结束后，加水终止反应。经萃取、减压干燥后，柱层析纯化，获得最终产物纯品。
实施例十四5-羟基-6-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪磺酰基)黄酮(化合物14)的合成
将千层纸素(100mg，0.35mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以二氯甲烷(6mL)为反应溶剂，随后依次加入三乙胺(106.7mg，1.05mmol，3eq)，少量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌10分钟。加入4-甲基-1-哌嗪磺酰氯(83mg，0.42mmol，1.2eq)，隔夜反应。反应结束后，加水终止反应。经萃取、减压干燥后，柱层析纯化，获得最终产物纯品。
实施例十五5-羟基-6-甲氧基-7-磷酸基黄酮(化合物15)的合成
将千层纸素(0.2mmol，1eq)投至50mL圆底烧瓶，以DMF为反应溶剂，并加入碳酸钾(1mmol，5eq)，室温下搅拌30分钟。之后，通过注射器将溶于DMF的氯磷酸二乙酯(0.8mmol,4eq)溶液加入到上述的混合物中，并在40℃加热反应过夜。旋转蒸发除去溶剂，残余物用柱层析法提纯。
实施例十六5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-硝基黄酮(化合物16)的合成
2,3,4-三甲氧基-6-羟基苯乙酮与对硝基苯甲醛溶解于MeOH/THF混合溶剂中，在KOH强碱性环境下回流，通过羟醛缩合反应生成响应的查尔酮。随后经I2氧化环合，各查尔酮衍生物反应生成相应的5,6,7-三甲氧基黄酮衍生物，此步反应无须纯化直接进行下一步。原料在48％HBr/AcOH中回流2～4h，即可获得5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-硝基黄酮，产率在63％～75％。
实施例十七5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-氨基黄酮(化合物17)的合成
2,3,4-三甲氧基-6-羟基苯乙酮与对氨基苯甲醛溶解于MeOH/THF混合溶剂中，在KOH强碱性环境下回流，通过羟醛缩合反应生成响应的查尔酮。随后经I2氧化环合，各查尔酮衍生物反应生成相应的5,6,7-三甲氧基黄酮衍生物，此步反应无须纯化直接进行下一步。原料在48％HBr/AcOH中回流2～4h，即可获得5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-氨基黄酮，产率在63％～75％。
实施例十八5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-二甲氨基黄酮(化合物18)的合成
2,3,4-三甲氧基-6-羟基苯乙酮与对二甲氨基苯甲醛溶解于MeOH/THF混合溶剂中，在KOH强碱性环境下回流，通过羟醛缩合反应生成响应的查尔酮。随后经I2氧化环合，各查尔酮衍生物反应生成相应的5,6,7-三甲氧基黄酮衍生物，此步反应无须纯化直接进行下一步。原料在48％HBr/AcOH中回流2～4h，即可获得5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-二甲氨基黄酮，产率在63％～75％。
实施例十九5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-四氢吡咯基黄酮(化合物19)的合成
2,3,4-三甲氧基-6-羟基苯乙酮与4-(1-吡咯啉基)苯甲醛溶解于MeOH/THF混合溶剂中，在KOH强碱性环境下回流，通过羟醛缩合反应生成响应的查尔酮。随后经I2氧化环合，各查尔酮衍生物反应生成相应的5,6,7-三甲氧基黄酮衍生物，此步反应无须纯化直接进行下一步。原料在48％HBr/AcOH中回流2～4h，即可获得5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-四氢吡咯基黄酮，产率在63％～75％。
实施例二十5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-吗啉基黄酮(化合物20)的合成
2,3,4-三甲氧基-6-羟基苯乙酮与4-(4-吗啉)苯甲醛溶解于MeOH/THF混合溶剂中，在KOH强碱性环境下回流，通过羟醛缩合反应生成响应的查尔酮。随后经I2氧化环合，各查尔酮衍生物反应生成相应的5,6,7-三甲氧基黄酮衍生物，此步反应无须纯化直接进行下一步。原料在48％HBr/AcOH中回流2～4h，即可获得5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-吗啉基黄酮，产率在63％～75％。
实施例二十一5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-氟黄酮(化合物21)的合成
2,3,4-三甲氧基-6-羟基苯乙酮与对氟苯甲醛溶解于MeOH/THF混合溶剂中，在KOH强碱性环境下回流，通过羟醛缩合反应生成响应的查尔酮。随后经I2氧化环合，各查尔酮衍生物反应生成相应的5,6,7-三甲氧基黄酮衍生物，此步反应无须纯化直接进行下一步。原料在48％HBr/AcOH中回流2～4h，即可获得5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-氟黄酮，产率在63％～75％。
实施例二十二5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-溴黄酮(化合物22)的合成
2,3,4-三甲氧基-6-羟基苯乙酮与对溴苯甲醛溶解于MeOH/THF混合溶剂中，在KOH强碱性环境下回流，通过羟醛缩合反应生成响应的查尔酮。随后经I2氧化环合，各查尔酮衍生物反应生成相应的5,6,7-三甲氧基黄酮衍生物，此步反应无须纯化直接进行下一步。原料在48％HBr/AcOH中回流2～4h，即可获得5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-溴黄酮，产率在63％～75％。
实施例二十三5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-氯黄酮(化合物23)的合成
2,3,4-三甲氧基-6-羟基苯乙酮与对氯苯甲醛溶解于MeOH/THF混合溶剂中，在KOH强碱性环境下回流，通过羟醛缩合反应生成响应的查尔酮。随后经I2氧化环合，各查尔酮衍生物反应生成相应的5,6,7-三甲氧基黄酮衍生物，此步反应无须纯化直接进行下一步。原料在48％HBr/AcOH中回流2～4h，即可获得5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-氯黄酮，产率在63％～75％。
实施例二十四5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-三氟甲基黄酮(化合物24)的合成
2,3,4-三甲氧基-6-羟基苯乙酮与对三氟甲基苯甲醛溶解于MeOH/THF混合溶剂中，在KOH强碱性环境下回流，通过羟醛缩合反应生成响应的查尔酮。随后经I2氧化环合，各查尔酮衍生物反应生成相应的5,6,7-三甲氧基黄酮衍生物，此步反应无须纯化直接进行下一步。原料在48％HBr/AcOH中回流2～4h，即可获得5-羟基-6-甲氧基-7-羟基-4’-三氟甲基黄酮，产率在63％～75％。
表2
实施例二十五本发明的黄酮类化合物激活PPARγ的能力研究
[实验材料]
HEK293-PPARγ-luc细胞，DMEM培养基，胎牛血清，青霉素-链霉素，嘌呤霉素，杀稻瘟菌素，化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物12，化合物13，化合物14，化合物15，化合物16，化合物17，化合物18，化合物19，化合物20，化合物21，化合物22，化合物23，化合物24，二甲基亚砜，荧光素酶报告基因试剂盒(Promega，E6110)。
[实验步骤]
(1)HEK293-PPARγ-luc细胞培养于37℃的恒温培养箱中，二氧化碳的浓度为5％，培养基为DMEM培养基(DMEM培养基中需加10％胎牛血清、1％双抗、0.75μg/ml puro、4μg/mlblast)，待细胞状态稳定，将细胞种植于96孔白色底透酶标板，每孔5000个细胞，培养24小时。
(2)药物处理：待细胞融合度培养至40-50％时，弃去培养基。分别加入0μM，10μM的黄酮类化合物1-24，继续培养48小时。
(3)荧光素酶报告基因试剂盒(E6110，Promega)检测：Luciferase Assay Buffer与培养基按照1：1比例混合配制为工作液，每孔加入100μL工作液，孵育10分钟。
(4)在Spectramax M3酶标仪上测量荧光素酶氧化过程中释放的生物荧光。
[实验结果]
如图1所示，本发明的黄酮化合物在浓度为10μM时对PPARγ均显示出较强的激活效应。实施例二十六本发明的黄酮类化合物细胞毒性检测
为了检测5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮及其衍生物是否对细胞活力产生影响，我们做了其对细胞活性评价，确保该激动剂在细胞层面得到更真实的数据。
[实验材料]
HEK293细胞，DMEM培养基，胎牛血清，青霉素-链霉素，化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物12，化合物13，化合物14，化合物15，化合物16，化合物17，化合物18，化合物19，化合物20，化合物21，化合物22，化合物23，化合物24，二甲基亚砜，cck8试剂(MA0218，美仑)。
[实验步骤]
(1)HEK293细胞培养于37℃的恒温培养箱中，二氧化碳的浓度为5％，培养基为DMEM培养基(DMEM培养基中需加10％胎牛血清和1％双抗)。
(2)待细胞状态稳定，将Hek293细胞以5×103个细胞/孔的密度接种在96孔板中；
(3)加入不同化合物后孵育48小时；
(4)随后加入20μL CCK-8试剂，孵育30分钟后，放入酶标仪检测，检测条件设置为吸光度检测，波长450nm。
[实验结果]
结果如图2所示，该类药物为50μM时，Hek293细胞的存活率大于90％，表明该化合物具有较好安全性。
实施例二十七本发明的黄酮类化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用验证
α-葡萄糖苷酶可以水解葡萄糖苷键，释放葡萄糖，提高血糖浓度，因此通过抑制α-葡萄糖苷酶能够有效抑制餐后血糖上升，这也成为筛选降血糖药物的常规检测方法。为了验证5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮及其衍生物是否能够抑制α-葡萄糖苷酶进而发挥降低血糖的作用，我们进一步检测了其对α-葡萄糖苷酶的抑制作用
[实验材料]
α-葡萄糖苷酶(2U/mL)，阿卡波糖，磷酸盐缓冲液(100mM，pH6.8)，对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG,1.5mM)，Na2CO3溶液(1M)，化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物12，化合物13，化合物14，化合物15，化合物16，化合物17，化合物18，化合物19，化合物20，化合物21，化合物22，化合物23，化合物24。
[实验步骤]
(1)分组及实验前准备
随机分为空白组，阿卡波糖组和各个化合物组，每组5个副孔，分别为模型组、化合物1组、化合物2组、化合物3组、化合物4组、化合物5组、化合物6组、化合物7组、化合物8组、化合物9组、化合物10组、化合物11组、化合物12组、化合物13组、化合物14组、化合物15组、化合物16组、化合物17组、化合物18、化合物19组、化合物20组、化合物21组、化合物22组、化合物23组、化合物24组。阿卡波糖作为阳性对照，利用磷酸盐缓冲液稀释各个化合物至10μM，将阿卡波糖稀释至1μM。
(2)样本处理及检测
将阿卡波糖或各个化合物(10μL)和α-葡萄糖苷酶(20μL)的混合物在37℃下孵育10min，空白组加入10μL磷酸盐缓冲液作为对照进行处理。随后加入20μL的PNPG在37℃下温育20min，最后加入200μL Na2CO3终止反应。在400nm读取吸光度，α-葡萄糖苷酶的抑制百分比按下式计算：抑制率(％)＝[1-(A样品实验组-A样品空白组)/(A对照实验组-A对照空白组)]×100％。
[实验结果]
结果如表3所示，与降糖药阿卡波糖组相比，各个黄酮类化合物具有一定的抑制α-葡萄糖苷酶的作用，表明本发明的黄酮化合物可通过抑制α-葡萄糖苷酶进而发挥降低血糖的作用。
表3
实施例二十八本发明的黄酮类化合物在糖尿病小鼠模型上的效果验证
为了验证5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮及其衍生物是否能够通过激动PPARγ缓解糖尿病小鼠的相关症状，我们选择高糖诱导的细胞实验中活性较好的三个化合物进一步检测其对糖尿病小鼠的治疗作用。
[实验材料]
健康雄性db/m小鼠，健康雄性db/db小鼠，化合物5，化合物11，化合物13，生理盐水。
[实验步骤]
(1)实验动物分组与给药
将健康雄性db/db小鼠随机分为模型组和各个化合物组，每组8只，分别为模型组、化合物1组、化合物2组、化合物3组。治疗组小鼠每天分别以10mg/kg化合物进行腹腔注射。灌胃给药，每天给药1次，连续给药8周，健康雄性db/m小鼠作为对照组，和模型组灌胃相同体积的生理盐水。
(2)血糖监测
末次给药后，禁食8h后取尾静脉血，应用血糖仪测定空腹血糖。
(3)胰岛素、总胆固醇和甘油三酯含量的测定
摘取小鼠眼球取血，3000r/min离心10min，分离血清，于-80℃冷冻保存，备用。按照试剂盒提供的实验方法，分别检测血清中空腹胰岛素(FIN)，总胆固醇(CHO)和甘油三酯(TG)的含量。
[实验结果]
结果如表4所示，与模型组相比，黄酮化合物组小鼠体质量和空腹血糖水平均显著下降(P＜0.01)，血清胰岛素、总胆固醇和甘油三酯水平也均有所缓解，结果表明，本发明的黄酮化合物具有减轻体质量、改善糖尿病小鼠较高的空腹血糖水平的作用，且对于糖尿病引起的脂质代谢紊乱也具有一定的作用。
表4
实施例二十九本发明的黄酮类化合物在药物性肝损伤细胞模型上的效果验证
为了验证5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮及其衍生物是否能够通过激动PPARγ缓解药物性肝损伤的相关，我们进一步检测了其对药物性损伤的肝细胞的治疗作用。
[实验材料]
HepaRG细胞，化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物12，化合物13，化合物14，化合物15，化合物16，化合物17，化合物18，化合物19，化合物20，化合物21，化合物22，化合物23，化合物24，对乙酰氨基酚(APAP)，DEME培养基，胎牛血清，PBS缓冲液。
[实验步骤]
(1)细胞分组、造膜及药物处理
将HepaRG细胞分为空白组，APAP组和各个化合物组，每组5个副孔，分别为空白组、模型组、化合物1组、化合物2组、化合物3组、化合物4组、化合物5组、化合物6组、化合物7组、化合物8组、化合物9组、化合物10组、化合物11组、化合物12组、化合物13组、化合物14组、化合物15组、化合物16组、化合物17组、化合物18、化合物19组、化合物20组、化合物21组、化合物22组、化合物23组、化合物24组。化合物组予以10μM化合物进行预处理24h，随后APAP组和各个化合物组予以10mM APAP进行处理24h，空白组予以相同体积的培养基。
(2)细胞样本处理方法
将收集好的细胞用0.1mol/L pH7.4磷酸盐缓冲液清洗1-2次；1000转/分，离心10分钟，弃上清，留细胞沉淀，加入0.1mol/L pH7.4磷酸盐缓冲液，冰水浴条件下超声破碎，制备好的匀浆液不离心，待测。
(3)细胞中ALT和AST含量检测
严格按照丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)检测试剂盒和天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST)检测试剂盒说明书操作，检测细胞中的ALT和AST含量。
[实验结果]
结果如图3所示，给予黄酮类化合物预处理后再给予APAP处理，与APAP组相比，各个化合物组细胞中AST和ALT含量均有所减少，表明本发明的黄酮类化合物可有效缓解APAP诱导的药物性肝损伤。
实施例三十本发明的黄酮类化合物在药物性肝损伤小鼠模型上的效果验证
为了验证5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮及其衍生物是否能够通过激动PPARγ缓解药物性肝损伤小鼠的相关症状，我们选择药物性肝损伤细胞实验中活性较好的三个化合物进一步检测其对药物性肝损伤小鼠的治疗作用。
[实验材料]
6-8周龄的C57BL/6N健康雄鼠，化合物11，化合物18，化合物24，对乙酰氨基酚(APAP)，生理盐水。
[实验步骤]
(1)实验动物分组及给药
将小鼠随机分为空白组，模型组和各个化合物组，每组8只，分别为空白组、模型组、化合物11组、化合物18组、化合物24组。治疗组小鼠每天分别以10mg/kg化合物进行腹腔注射，剂量按照0.1mL/10g的方式计算，连续注射7天，空白组和APAP模型组小鼠每天同时给予相应体积的生理盐水。除空白组外，其余小鼠腹腔注射APAP溶液400mg/kg，给药体积为0.1mL/10g。
(2)小鼠血清获取及处理方法
为了消除饮食对APAP造模的影响，所有小鼠在最后一次给药后禁食12h。小鼠眼眶取血后放置于4℃冰箱储存12h后，设置参数3000rpm离心10分钟，取上清并放置于80℃条件下储存，方便后续进行各种生化指标检测。
(3)小鼠血清和肝组织生化指标的检测
从80℃冰箱中取出2.1.1处理得到的血清，在冰上融化，备用，严格按照丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)检测试剂盒和天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST)检测试剂盒说明书操作，检测血清中的ALT和AST含量。
[实验结果]
结果如图4所示，腹腔注射黄酮类化合物后，小鼠体内血清中AST和ALT含量明显下降，表明本发明的黄酮类化合物可有效缓解APAP诱导的小鼠肝损伤。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请之权利要求的覆盖范围。
Claims (10)
1.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备激活PPARγ的药物中的应用：
其中，所述R1选自羟基、乙酰基、丁酰基或苯甲酰基，所述R2选自硝基、氨基、二甲氨基、氟原子、溴原子或氯原子。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物选自：
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分应用于激活PPARγ的药物的制备中。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述激活PPARγ的药物可用于治疗糖尿病或药物性肝损伤。
5.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：
其中，所述R1选自辛酰基、[1,4’]联哌啶-1’-甲酰基、4-甲基哌嗪-1-甲酰基、4-甲基-1-哌嗪磺酰基、磷酸酯基、4-吗啉碳酰基、琥珀酰基、2-(二甲氨基)乙酰基、吡咯烷-1-甲酰基、2-吡啶甲酰基或3-吡啶甲酰基，所述R2选自四氢吡咯基、吗啉基或三氟甲基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物选自：
7.权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备激活PPARγ的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述激活PPARγ的药物可用于治疗糖尿病或药物性肝损伤。
9.一种药物组合物，所述药物组合物含有如权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗糖尿病或药物性肝损伤等。
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