CN115785044A - 一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平及其制备方法、应用 - Google Patents
一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平及其制备方法、应用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平及其制备方法、应用。
背景技术
高尿酸血症是一种严重危害人类健康的代谢性疾病,全球发病率呈逐年上升趋势,发病年龄呈现低龄化。高尿酸血症是痛风最重要的生化病理基础,也是代谢综合征(MS)的重要组成部分,与高血压、高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和胰岛素抵抗等疾病的发生密切相关。目前药物治疗高尿酸血症的主要策略为减少尿酸生成和增加尿酸排泄。减少尿酸生成的药物主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂,如别嘌呤醇,有过敏性皮疹、Stevens-Johnson 综合征、肾毒性和肝坏死等不良反应。增加尿酸清除的药物,如丙磺舒、苯溴马隆和苯磺唑酮等,可能会导致尿酸盐结晶在尿管的沉积,从而引发肾功能损伤。
栀子又被称为黄栀子、山栀子、黄果树、红栀子等,是一种常绿灌木,其生长地区广泛,主产于浙江、江西、湖北、湖南等地。近些年对栀子及有效成分的研究表明,其在消化系统、心脑血管系统、中枢神经系统及抗肿瘤方面具有广泛的药理作用。栀子苷是一种环烯醚萜的葡萄糖苷,是栀子的主要有效成分,实验表明,一定剂量的栀子苷可显著抑制高尿酸血症模型小鼠肝脏XOD活性,进而降低高尿酸血症模型小鼠体内尿酸水平。目前,栀子苷衍生物的合成受到了越来越多的关注,如何提高栀子苷的生物活性成为了亟待解决的问题。
发明内容
本发明目的是提供了一种新型的具有降尿酸活性的栀子苷衍生物-亚氨基京尼平,合成的亚氨基京尼平生物活性高,结构新颖,具有降尿酸和肾脏保护作用。
本发明还提供了一种亚氨基京尼平的制备方法。
本发明的另一目的为提供了一种亚氨基京尼平在制备降低尿酸活性和肾脏保护的药物中的应用。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为:
本发明提供了一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平,其分子结构为:
本发明还提供了一种上述亚氨基京尼平的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取栀子苷溶解于水中,加入β-葡萄糖苷酶溶液进行水解反应,TLC追踪反应进程,反应结束后将反应液蒸干得到京尼平;
(2)将得到京尼平溶解于甲醇中,与三乙胺混合后稳定一段时间,然后缓慢滴加对甲苯磺酸,滴加完毕后常温下进行反应,TLC追踪反应进程,反应结束后萃取反应液,合并有机相,蒸干得到甲基京尼平;
(3)将得到的甲基京尼平和三苯基磷溶解于二氯甲烷,向烧瓶中注入CBr4溶液;室温N2气氛下搅拌反应,TLC追踪反应进程,减压蒸馏,硅胶柱层析得到Br-甲基京尼平;
(4)将得到的Br-甲基京尼平溶解于二氯甲烷,放置在冰水浴中,加入三乙胺后稳定一段时间,然后缓慢滴加对甲氨基苯腈,常温进行反应,TLC追踪反应进程,反应结束后蒸去溶剂,过硅胶柱得到亚氨基京尼平。
进一步的,步骤(1)中,所述栀子苷和水的料液比为1mmol:4mL;所述β-葡萄糖苷酶溶液的质量分数为6%;所述水解反应的温度为60℃,反应时间为2h;所述TLC追踪选用的展开剂为V石油醚:V乙酸乙酯=1:1。
进一步的,步骤(2)中,所述京尼平、三乙胺、甲醇和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.2:3:1.2;所述稳定的时间为15min;所述反应的时间为8h;所述TLC追踪选用的展开剂为V石油醚:V乙酸乙酯=3:1。
进一步的,步骤(3)中,所述甲基京尼平,二氯甲烷,三苯基膦,四溴化碳的比例为1mmol:5mL :1.2mmol:1.2mmol;所述搅拌反应的时间为15min,所述反应的时间为4h;所述TLC追踪选用的展开剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1。
进一步的,步骤(4)中,所述Br-甲基京尼平,二氯甲烷,三乙胺,对甲氨基苯腈的比例为1mmol:5mL :1.2mmol:1.5mmol;所述稳定的时间为15min,所述反应的时间为4h,TLC追踪选用的展开剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1;所述过硅胶柱选用的洗脱剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1~1:1。
本发明还提供了一种上述亚氨基京尼平在制备降低尿酸活性和肾脏保护的药物中的应用。
本发明步骤(3)中洗涤反应液选用的1mol/L的饱和食盐水,具体操作为:向溶液中加入5mL的饱和食盐水,充分震荡,静置分层,收集下层溶液,然后重复上述操作三次,同样收集下层溶液。
本发明上述合成步骤中所用到的二氯甲烷、三乙胺均为无水试剂。本发明所使用β-葡萄糖苷酶溶液为β-葡萄糖苷酶的水溶液。
本发明利用一种新方法合成的五乙酰栀子苷环己酰胺,具有降尿酸和肾脏保护作用,并进行了相应的生物活性检测。
本发明的有益效果为:
(1)本发明通过对栀子苷进行结构修饰,提高了栀子苷的生物活性,对研发新型的黄嘌呤氧化酶抑制有着重要的现实意义;
(2)本发明所制备的化合物具有降尿酸和肾脏保护作用,该化合物分子能够通过酰胺键使该化合物在有效地占据黄嘌呤氧化酶狭长的疏水空腔的同时,向腔内进一步延伸,与钼离子形成Mo-O-X配位作用,从而增强对黄嘌呤氧化酶的抑制活性,具有成药潜质;
(3)本发明的具有降尿酸和肾脏保护作用的亚氨基京尼平,合成方法简单、原料价格低廉,结构新颖。
附图说明
图1为化合物亚氨基京尼平对高尿酸血症小鼠肝脏黄嘌呤氧化酶活力的影响图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在装有回流装置的25mL的圆底烧瓶中加入栀子苷388mg(1mmol)和6%(质量分数)的β-葡萄糖苷酶溶液4mL,加热至60℃边搅拌边进行水解反应,TLC追踪反应进程[展开剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:1],反应时间为2h,反应结束后将反应液蒸干得到京尼平。
实施例2
在50mL的圆底烧瓶中加入得到的京尼平226mg(1mmol),加入甲醇96mg(3mmol)进行溶解,然后加入三乙胺111mg(1.1mmol),混合后搅拌下稳定15min,然后向圆底烧瓶中缓慢滴加对甲苯磺酸206.4mg(1.2mmol),滴加完毕后常温下进行酯化反应,TLC追踪反应进程[展开剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1],反应结束后用5mL二氯甲烷和5mL饱和的碳酸氢钠溶液萃取反应液两次,合并有机相,蒸干得到甲基京尼平;
甲基京尼平的氢谱、碳谱为:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 5.74 (d,J= 14.5 Hz, 1H), 4.42(d,J= 8.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.66 (d,J= 1.7 Hz, 4H), 3.51 (d,J= 1.7 Hz,2H), 3.13 (dd,J= 16.6, 8.3 Hz, 1H), 2.81 (dd,J= 16.1, 8.2 Hz, 1H), 2.54 (t,J=7.9 Hz, 1H), 2.06 – 1.96 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.77, 151.03, 141.77, 128.18, 110.03,101.68, 60.35, 56.10, 50.26, 45.49, 37.90, 35.01。
实施例3
将反应物(200 mg, 0.832 mmol)和Ph3P (251 mg, 0.957 mmol)加入50mL烧瓶中,干燥的二氯甲烷溶解。向烧瓶中注入CBr4溶液(317 mg, 0.957 mmol)。室温N2气氛下搅拌,薄层色谱监测。减压蒸馏残渣,硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯= 10:1)净化,得到Br-甲基京尼平;
Br-甲基京尼平的氢谱、碳谱为:
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d,J= 13.9 Hz, 1H), 5.98 (d,J= 14.1 Hz,1H), 4.55 – 4.48 (m, 1H),4.19 – 4.15 (m, 2H), 3.76 – 3.73 (m, 5H), 3.55 (d,J=3.5 Hz, 0H), 3.08 (dt,J= 42.7, 8.7 Hz, 1H), 2.93 – 2.89 (m, 1H), 2.82 (dd,J=13.0, 4.9 Hz, 1H), 2.12 (dd,J= 17.1, 8.1 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.67, 152.17, 139.62, 133.11, 110.91,102.21, 57.01, 51.25, 45.80, 39.07, 35.45, 30.26。
实施例4
将反应物(302 mg, 1.00 mmol)和5mL三乙胺加入50mL烧瓶中,干燥的二氯甲烷溶解。向烧瓶中注入对氨基苯甲腈(206.4 mg, 1.20 mmol)。室温N2气氛下搅拌,薄层色谱监测。减压蒸馏残渣,硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯= 10:1)净化,得到亚氨基京尼平;
亚氨基京尼平的氢谱、碳谱为:
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d,J= 0.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14(t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 5.86 (s,1H), 4.62 (d,J= 13.4 Hz, 1H), 4.56 – 4.52 (m, 1H), 4.46 (d,J= 7.8 Hz, 1H),3.66 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.83 (dd,J= 16.6, 8.4 Hz, 1H), 2.61(t,J= 7.6 Hz, 1H), 2.06 – 2.01 (m, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.78, 158.36, 152.14, 138.62, 130.30,129.41, 117.80, 116.18, 115.92, 110.98, 102.60, 66.40, 57.04, 51.25, 46.16,38.99, 35.53。
效果实施例
(一)降尿酸活性测试
(1)建模给药
选取体重为18~22 g的健康清洁级雄性昆明种小鼠,采用腺嘌呤和盐酸乙胺丁醇联合给药法制作高尿酸血症小鼠模型。将造模小鼠按照随机化原则分为:高尿酸血症组(n=12)、别嘌醇组(n=12)、苯溴马隆组(n=12)、药物低剂量组(n=12)、药物中剂量组(n=12)、药物高剂量组(n=12)。按照人鼠剂量换算公式严格计算给药剂量,正常对照组按照其体重给予等体积的0.5% CMC-Na灌胃给药,每日上午灌胃给药,持续给药14天。
(2)样本采集
禁食12 h,用剂量为 0.1 ml/10g(效果不好可追加)的10%水合氯醛腹腔注射麻醉小鼠。用0.5mm毛细玻璃管眼眶后静脉丛采血约0.5 ml(采血管中加入少量肝素钠),室温下静置30 min使其自然凝血,3000 rpm离心5分钟,分离血清,存置于-20℃冰箱以备后续检测;取血完成后将小鼠用颈椎脱臼法处死,完成腹部解剖,将肝叶小心剪下,-20℃保存。
(3)检测血液样本中Sur、Scr、BUN的水平
Sur的测定采用酶动力比色法,可在510 nm处比色,进而可以计算出UA的浓度;Scr的检测采用肌氨酸氧化酶法,在546 nm波长比色测定OD值;BUN的测定采用脲酶法,在640nm处有特定吸收波长。
注:在降尿酸测试活性实验中,步骤(3)的具体操作按南京建成尿酸检测试剂盒、南京建成肌酐检测试剂盒、南京建成尿素氮检测试剂盒说明书进行。
化合物亚氨基京尼平对高尿酸血症小鼠血清尿酸和肾功能指标水平的影响如表1所示。
表1 亚氨基京尼平对高尿酸血症小鼠血清尿酸和肾功能指标水平的影响
结果表明,相较于空白组小鼠(SUA=27.23 µM,Cr=87.98 µM,BUN=7.39 mM),模型组小鼠(SUA=69.57 µM,Cr=250.67 µM,BUN=36.85mM)相关指标有明显提高,且具有显著性差异,而化合物亚氨基京尼平高(30 mg/kg)、中(20 mg/kg)、低(10 mg/kg)剂量组的SUA、Cr、BUN浓度相较模型组均有下降,且这种下降呈剂量依赖性。其中化合物亚氨基京尼平在中剂量组时即表现出与别嘌醇(10 mg/kg)相当的降尿酸活性,且各治疗组均表现出相较阳性药物更强的肾脏保护活性。
化合物亚氨基京尼平对高尿酸血症小鼠肝脏黄嘌呤氧化酶活力的影响如图1所示。从图1中可以看出,与正常组小鼠肝脏XOD活性相比,高尿酸血症组小鼠肝脏XOD活性略有提高,别嘌醇对小鼠肝脏XOD活性具有一定抑制作用,亚氨基京尼平在高(30 mg/kg)、中(20 mg/kg)和低(10mg/kg)剂量下均对小鼠肝脏XOD活性具有抑制作用,且呈现剂量依赖性。此外,化合物亚氨基京尼平在中剂量下即表现出与与阳性对照药别嘌醇相当的XOD活性抑制作用。这一结果说明化合物亚氨基京尼平能通过抑制XOD活力起到抑制尿酸生成的作用,从而降低机体的尿酸水平。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (7)
2.一种如权利要求1所述的具有降尿酸活性的亚氨基京尼平的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)称取栀子苷溶解于水中,加入β-葡萄糖苷酶溶液进行水解反应,TLC追踪反应进程,反应结束后将反应液蒸干得到京尼平;
(2)将得到的京尼平溶解于甲醇中,与三乙胺混合后进行稳定,然后缓慢滴加对甲苯磺酸,滴加完毕后常温下进行反应,TLC追踪反应进程,反应结束后萃取反应液,合并有机相,蒸干得到甲基京尼平;
(3)将得到的甲基京尼平和三苯基磷溶解于二氯甲烷,向烧瓶中注入CBr4溶液;室温N2气氛下搅拌反应,TLC追踪反应进程,减压蒸馏,硅胶柱层析得到Br-甲基京尼平;
(4)将得到的Br-甲基京尼平溶解于二氯甲烷,放置在冰水浴中,加入三乙胺后进行稳定,然后缓慢滴加对甲氨基苯腈,常温进行反应,TLC追踪反应进程,反应结束后蒸去溶剂,过硅胶柱得到亚氨基京尼平。
3.根据权利要求2所述的具有降尿酸活性的亚氨基京尼平的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述栀子苷和水的料液比为1mmol:4mL;所述β-葡萄糖苷酶溶液的质量分数为6%;所述水解反应的温度为60℃,反应时间为2h;所述TLC追踪选用的展开剂的体积比为:石油醚:乙酸乙酯=1:1。
4.根据权利要求2所述的具有降尿酸活性的亚氨基京尼平的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述京尼平、三乙胺、甲醇和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.2:3:1.2;所述稳定的时间为15min;所述反应的时间为8h;所述TLC追踪选用的展开剂的体积比为:石油醚:乙酸乙酯=3:1。
5.根据权利要求2所述的具有降尿酸活性的亚氨基京尼平的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述甲基京尼平,二氯甲烷,三苯基膦,四溴化碳的比例为1mmol:5mL :1.2mmol:1.2mmol;所述搅拌反应的时间为15min;所述反应的时间为4h;所述TLC追踪选用的展开剂的体积比为:石油醚:乙酸乙酯=10:1。
6.根据权利要求2所述的具有降尿酸活性的亚氨基京尼平的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述Br-甲基京尼平,二氯甲烷,三乙胺,对甲氨基苯腈的比例为1mmol:5mL :1.2mmol:1.5mmol;所述稳定的时间为15min;所述反应的时间为4h;所述TLC追踪选用的展开剂的体积比为:石油醚:乙酸乙酯=5:1;所述过硅胶柱选用的洗脱剂的体积比为:石油醚:乙酸乙酯=10:1~1:1。
7.一种如权利要求1所述的具有降尿酸活性的亚氨基京尼平在制备降低尿酸活性和肾脏保护的药物中的应用。
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