CN117024429A - 嘧啶类衍生物及其在药剂制备中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了嘧啶类衍生物及其在药剂制备中的应用，涉及有机化合物合成及医药应用技术领域。该嘧啶类衍生物的化学结构式为：
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成及医药应用技术领域，具体涉及嘧啶类衍生物及其在药剂制备中的应用。
背景技术
嘧啶类化合物是一种重要的含氮含氧杂环类化合物，在有机合成和医药方面很重要，例如吡咯并嘧啶化合物由于其具有高效、低毒以及吡咯和嘧啶环上取代多方位性而起着十分重要的作用。例如，在医药中可以作为腺苷受体拮抗剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂等。有文献报道等一种具有有效的蛋白酶抑制剂作用的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，能有效地、选择性地抑制JAK3，并能够阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达，而对与其他细胞因子和受体磷酸化有关的JAK酶家族成员没有抑制作用，可用于器官移植和治疗各种自身免疫性疾病。还可以有效地治疗风湿病关节炎、牛皮癣、结肠炎和糖尿病等病症。
但在药物使用过程中，其在体内与受体的结合力并不是很强，长期服用会导致耐药问题的产生，治疗效果大大下降，为临床医治带来极大的困难；并导致药物在体内停留时间过长，而大多数该类化合物具有较大的毒副作用，比如皮疹、腹泻和其它严重的副反应。面对“耐药-新药研发-耐药”的恶性循环，药物化学家正努力研制新型抗耐药性的药物，设计并筛选具有全新结构、独特作用机制或新作用靶位的高效低毒的小分子化合物，或与其他药物的杂合药物。
发明内容
本发明的目的在于提供嘧啶类衍生物及其在药剂制备中的应用，该嘧啶类衍生物具有更加优异的抑制癌细胞增殖活性，抗菌效果良好；并且对BTK具有一定抑制活性，是一种很有前途的药物靶点。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
式I所示化合物：
I；上述化合物为嘧啶类衍生物。本发明提供了结构全新的取代嘧啶类衍生物、其制备方法及其在药剂制备领域中的首次应用。该类化合物对癌细胞显示出良好的抑制作用，对多种癌细胞的增殖显示出优秀的体外抑制效果，并且其活性强于参考药物吉非替尼，可用于预防或治疗癌症。且具有优异的抗菌作用，能够应用于抗感染药物领域；对BTK具有一定抑制活性，在制备治疗多种疾病，如B细胞恶性肿瘤、哮喘和类风湿性关节炎等药剂中具有巨大的潜力，是一种很有前途的药物靶点。本发明嘧啶类衍生物的合成路线设计合理，原料易得，反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。
式I所示化合物的制备方法，其合成路线如下所示：
。
作为优选，化合物的制备过程包括：
硫脲与乙酰乙酸乙酯在KOH条件下反应制得中间产物A；
中间产物A与5-氯甲基-3-[(2-吡啶磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑在无水碳酸钾催化下反应制得中间产物B；
中间产物B经POCl3作用得到中间产物C；
中间产物C与卡巴韦混合制得嘧啶类衍生物。
具体的，上述化合物的制备过程，包括：
取硫脲、KOH混合，加入无水乙醇，65~80℃搅拌溶解0.5~1h；之后冷却至室温，缓慢滴加乙酰乙酸乙酯，滴加完毕后升温至65~80℃反应2~4h，冷却至室温后加水溶解，再用32~36%浓度的盐酸调节pH至4.0~4.5，搅拌1~2h后过滤，干燥得到中间产物A；
取中间产物A和无水碳酸钾混合后加入水，之后取5-氯甲基-3-[(2-吡啶磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑溶于水/甲醇（v/v，1：0.4~0.6）混合溶液中，浓度为0.1~0.2g/mL，缓慢滴加至上述反应体系中，搅拌过夜；之后反应液倒入碎冰中，用稀氨水调节pH至6~7，析出固体、抽滤、烘干，加入甲醇-水重结晶得到中间产物B；
取中间产物B加入POCl3，85~95℃下反应2~4h，然后减压除去POCl3，之后反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取、无水氯化镁干燥、脱溶，再经过硅胶柱层析纯化（洗脱剂为丙酮/石油醚，v/v 1：2~3），得到中间产物C；
取中间产物C、卡巴韦混合，加入二噁烷，加热回流反应，TCL检测反应进度；反应完全后脱溶，剩余物加酸完全溶于水中，然后调节pH至弱碱性，采用二氯甲烷萃取，最后通过硅胶柱层析纯化（洗脱剂为丙酮/石油醚，v/v 1：5~6），得到嘧啶类衍生物。
作为优选，硫脲、KOH的质量比为1：1.8~2；硫脲与无水乙醇的固液比为0.6~0.8g：1mL；乙酰乙酸乙酯与硫脲的质量比为3.5~4.5：1。
作为优选，中间产物A和无水碳酸钾的质量比为1：3~4；中间产物A与水的固液比为0.04~0.06g：1mL；5-氯甲基-3-[(2-吡啶磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑与中间产物A的摩尔比为1：0.9~1.1。
作为优选，中间产物B与POCl3的固液比为0.25~0.35g：1mL。
作为优选，中间产物C、卡巴韦的摩尔比为1：1.1~1.5；中间产物C与二噁烷的固液比为0.1~0.2g：1mL。
一种药物制剂，包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，上述有效成分包含上述I所示化合物或其药学上可接受的盐，或包含上述药物组合物。
更优选地，上述药物制剂的有效成分还包括核黄素或核黄素衍生物；其中，式I所示化合物与核黄素/核黄素衍生物的质量比为1：0.3~0.6。本发明提供的药物制剂中加入核黄素或核黄素衍生物，与本发明制备的嘧啶类衍生物复配使用，具有更加优异的药理活性。其中，嘧啶类衍生物与核黄素同时使用，核黄素的存在对嘧啶类衍生物的癌细胞增殖抑制活性具有增益的效果。嘧啶类衍生物与核黄素衍生物同时使用，核黄素衍生物的存在对嘧啶类衍生物的癌细胞增殖抑制活性以及抗菌活性具有增益效果，且增益程度要优于核黄素的；并且嘧啶类衍生物与核黄素衍生物复配使用，协同作用下具有优异的镇静催眠效果。
作为优选，上述核黄素衍生物的化学结构如式II所示：
。
上述核黄素衍生物的制备方法，包括：
采用乙酸酐对核黄素进行乙酰化处理得到乙酰化核黄素；
乙酰化核黄素与2,6-二氨基-5-溴烟酸发生亲核取代反应得到带保护的核黄素衍生物；
带保护的核黄素衍生物去保护即得核黄素衍生物。
具体的，上述核黄素衍生物的制备方法，包括：
取核黄素与DMAP混合，加入乙酸酐，氮气气氛下置于35~40℃水浴中搅拌反应20~24h；冷却后加入3~5倍体积量的二氯甲烷混合均匀，再加入去离子水洗涤有机相3~5次，并用饱和碳酸钠洗涤有机相至中性，静置后取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏浓缩，然后加入无水甲醇析出固体，过滤、甲醇淋洗滤饼，减压抽滤、真空干燥得到乙酰化核黄素；
取乙酰化核黄素与碘化钾混合，加入二氯甲烷溶解，之后加入2,6-二氨基-5-溴烟酸，反应体系置于40~45℃油浴中，分批次加入无水碳酸钾，全部加入后加热至回流，反应48~52h；冷却后用去离子水洗涤2~4次，再用0.8~1M乙酸洗涤反应液至pH为6~6.5；静置后取有机相，加入无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，然后加入二氯甲烷溶解，将其缓慢滴加至异丙醚中，析晶、减压抽滤、异丙醚淋洗、干燥得到带保护的核黄素衍生物；
取带保护的核黄素衍生物加入对苯磺酸、乙醇，室温下搅拌10~15min，之后加热回流反应5~8h；减压抽滤，加入乙酸乙酯打浆精制后减压抽滤，干燥后得到核黄素衍生物。
作为优选，核黄素与DMAP的质量比为1：0.08~0.12；核黄素与乙酸酐的固液比为0.2~0.3g：1mL。
作为优选，乙酰化核黄素与碘化钾的质量比为1：0.025~0.04；乙酰化核黄素与二氯甲烷的固液比为0.03~0.05g：1mL；2,6-二氨基-5-溴烟酸与乙酰化核黄素的质量比为6.5~8.5：1；无水碳酸钾与乙酰化核黄素的质量比为1~1.5：1。
作为优选，带保护的核黄素衍生物与对苯磺酸的质量比为1：0.8~1.1；带保护的核黄素衍生物与乙醇的固液比为0.05~0.08g：1mL。
本发明又公开了式I所示化合物在制备药物制剂中的用途。
作为优选，上述药物制剂包括抗癌药物、BTK抑制剂药物、抗感染药物。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的结构全新的嘧啶类衍生物对多种癌细胞的增殖显示出优秀的体外抑制作用，可用于预防或治疗癌症。且具有优异的抗菌作用；对BTK具有一定抑制活性，是一种很有前途的药物靶点。同时，本发明制备的嘧啶类衍生物与核黄素衍生物同时使用，核黄素衍生物的存在对嘧啶类衍生物的癌细胞增殖抑制活性以及抗菌活性具有增益效果；并且两者协同作用下具有优异的镇静催眠效果。
因此，本发明提供了嘧啶类衍生物及其在药剂制备中的应用，该嘧啶类衍生物具有更加优异的抑制癌细胞增殖活性，抗菌效果良好；并且对BTK具有一定抑制活性，是一种很有前途的药物靶点。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细描述：
本发明实施例所用人肺癌细胞A549购自中国科学院上海细胞生物学研究所，人肝癌细胞HEPG-2和人结肠癌细胞HCT-116购自上海富衡生物科技有限公司。
实施例1：
嘧啶类衍生物的制备：
取硫脲、KOH混合，加入无水乙醇，70℃搅拌溶解1h；之后冷却至室温，缓慢滴加乙酰乙酸乙酯，滴加完毕后升温至70℃反应3.5h，冷却至室温后加水溶解，再用34%浓度的盐酸调节pH至4.0，搅拌1.5h后过滤，干燥得到中间产物A；具体的，硫脲、KOH的质量比为1：1.9；硫脲与无水乙醇的固液比为0.7g：1mL；乙酰乙酸乙酯与硫脲的质量比为4：1；
取中间产物A和无水碳酸钾混合后加入水，之后取5-氯甲基-3-[(2-吡啶磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑溶于水/甲醇（v/v，1：0.5）混合溶液中，浓度为0.16g/mL，缓慢滴加至上述反应体系中，搅拌过夜；之后反应液倒入碎冰中，用稀氨水调节pH至6.4，析出固体、抽滤、烘干，加入甲醇-水重结晶得到中间产物B；具体的，中间产物A和无水碳酸钾的质量比为1：3.6；中间产物A与水的固液比为0.05g：1mL；5-氯甲基-3-[(2-吡啶磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑与中间产物A的摩尔比为1：1；
取中间产物B加入POCl3，两者固液比为0.31g：1mL；92℃下反应3h，然后减压除去POCl3，之后反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取、无水氯化镁干燥、脱溶，再经过硅胶柱层析纯化（洗脱剂为丙酮/石油醚，v/v 1：3），得到中间产物C；
取中间产物C、卡巴韦混合，加入二噁烷，加热回流反应，TCL检测反应进度；反应完全后脱溶，剩余物加酸完全溶于水中，然后调节pH至弱碱性，采用二氯甲烷萃取，最后通过硅胶柱层析纯化（洗脱剂为丙酮/石油醚，v/v 1：5），得到嘧啶类衍生物（结构如下所示）；具体的，中间产物C、卡巴韦的摩尔比为1：1.3；中间产物C与二噁烷的固液比为0.14g：1mL。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm：8.23、7.91、7.74、7.56(4H, -CH), 8.04(s, 1H,IMI-H), 6.64(s, 1H, -CH), 6.37、5.66(2H,CH=CH), 4.72(s, 2H, O=S-CH2), 4.45(m,1H, -CH), 4.24(s, 2H, S-CH2), 3.47~3.65、2.50、2.23(4H,-CH2), 2.38(m, 1H, -CH),2.25(s, 3H, -CH3)。HRMS（ESI）：Calcd for C25H24N10O5S2，m/z[M+H]+，608.14。
实施例2：
核黄素衍生物的制备：
取核黄素与DMAP混合，加入乙酸酐，氮气气氛下置于40℃水浴中搅拌反应24h；冷却后加入4倍体积量的二氯甲烷混合均匀，再加入去离子水洗涤有机相4次，并用饱和碳酸钠洗涤有机相至中性，静置后取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏浓缩，然后加入无水甲醇析出固体，过滤、甲醇淋洗滤饼，减压抽滤、真空干燥得到乙酰化核黄素；具体的，核黄素与DMAP的质量比为1：0.1；核黄素与乙酸酐的固液比为0.26g：1mL；
取乙酰化核黄素与碘化钾混合，加入二氯甲烷溶解，之后加入2,6-二氨基-5-溴烟酸，反应体系置于40℃油浴中，分批次加入无水碳酸钾，全部加入后加热至回流，反应50h；冷却后用去离子水洗涤4次，再用1M乙酸洗涤反应液至pH为6；静置后取有机相，加入无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，然后加入二氯甲烷溶解，将其缓慢滴加至异丙醚中，析晶、减压抽滤、异丙醚淋洗、干燥得到带保护的核黄素衍生物；具体的，乙酰化核黄素与碘化钾的质量比为1：0.034；乙酰化核黄素与二氯甲烷的固液比为0.04g：1mL；2,6-二氨基-5-溴烟酸与乙酰化核黄素的质量比为7.2：1；无水碳酸钾与乙酰化核黄素的质量比为1.24：1；
取带保护的核黄素衍生物加入对苯磺酸、乙醇，室温下搅拌10min，之后加热回流反应6h；减压抽滤，加入乙酸乙酯打浆精制后减压抽滤，干燥后得到核黄素衍生物（其结构如下所示）；具体的，带保护的核黄素衍生物与对苯磺酸的质量比为1：0.9；带保护的核黄素衍生物与乙醇的固液比为0.064g：1mL。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm：7.09(s，1H, -CH), 6.97、6.51(2H, Ph-H), 3.85、3.62、3.29、3.13(4H, -CH2), 3.58~3.40(3H, -CH), 2.41(s, 6H, -CH3)。HRMS（ESI）：Calcd for C23H25N7O8，m/z[M+H]+，527.23。
实施例3：
化合物对癌细胞增殖抑制活性测定
测试细胞株为：人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HEPG-2和人结肠癌细胞HCT-116，均按照其培养资料保存和传代培养。具体包括：取各细胞常规接种于50mL细胞培养瓶中，然后于37℃、5% CO2、100%湿度条件下，用含10%胎牛血清的DMEM/RPI-1640培养液进行培养，并每天换液。当其生长至85%时，采用胰酶-EDTA混合液消化1：3传代。
实验方法采用MTT法。具体包括：通过胰酶消化对数生长期的细胞，收集、用移液枪吹匀并计数，以1×104个/mL的细胞密度接种于96孔板，每孔100μL，然后置于37℃、5% CO2、100%湿度条件下培养过夜，弃去原培养液后给予含终浓度30μM的目标化合物的培养基（不含血清）培养48h。之后以10μL/孔的量加入5mg/mL MTT溶液，继续孵育4h；接着每孔加入100μL三联液，置于孵箱中过夜；最后用酶标仪在570nm波长测定其光吸收度并计算给药后细胞的存活率；用graphpad，经公式拟合得IC50。
实验分组，药物处理组包括：A组，实施例1制备的嘧啶类衍生物；B组，实施例2制备的核黄素衍生物；C组，核黄素；D组，实施例1制备的嘧啶类衍生物+实施例2制备的核黄素衍生物（两者质量比为1：0.5）；E组，实施例1制备的嘧啶类衍生物+核黄素（两者质量比为1：0.5）。阳性对照组包括：M组，吉非替尼（市售）。
结果分析
具体测试结果见表1。
表1 细胞增殖抑制活性测试结果
从表1中数据分析可知，本发明实施例1制备得到的嘧啶类衍生物对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HEPG-2和人结肠癌细胞HCT-116均具有优异的抗增殖活性，且抑制活性与吉非替尼效果相当甚至更优。其中，D组处理后IC50值明显低于A组和B组，表明采用本发明制备的嘧啶类衍生物与核黄素衍生物复配使用，对癌细胞增殖的抑制作用更强，核黄素衍生物的存在对嘧啶类衍生物的抗增殖活性具有增益的效果。E组处理后人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT-116的IC50值明显低于A组和C组，而人肝癌细胞HEPG-2IC50值与A组相当，表明采用本发明制备的嘧啶类衍生物与核黄素复配使用，能够进一步促进嘧啶类衍生物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT-116的增殖抑制活性。同时，D组的IC50值要低于E组，表明核黄素衍生物与嘧啶类衍生物复配使用时的增益效果要优于核黄素与嘧啶类衍生物复配使用的。
实施例4：
抗菌活性测定
测试采用牛津杯琼脂扩散法，测定化合物对大肠杆菌、金黄葡萄球菌的抑菌活性。具体操作包括：配制目标化合物的二甲基亚砜溶液，浓度为1mg/mL；置于37℃培养24h，测定抑菌圈直径取其平均值。
实验分组，药物处理组包括：A组，实施例1制备的嘧啶类衍生物；B组，实施例2制备的核黄素衍生物；C组，核黄素；D组，实施例1制备的嘧啶类衍生物+实施例2制备的核黄素衍生物（两者质量比为1：0.5）；E组，实施例1制备的嘧啶类衍生物+核黄素（两者质量比为1：0.5）。阳性对照组包括：M组，比西林（市售）。
结果分析
测试结果见表2。
表2 抗菌活性测试结果
从表2中数据分析可知，A组处理后大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径菌要大于M组，表明本发明制备的嘧啶类衍生物具有优异的抗菌性能。D组处理后大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径菌明显高于A组和B组，表明采用本发明制备的嘧啶类衍生物与核黄素衍生物复配使用，具有更优的抗菌效果，核黄素衍生物的存在对嘧啶类衍生物的抗菌活性具有增益的效果。E组处理后效果与A组相当，表明采用本发明制备的嘧啶类衍生物与核黄素复配使用，对嘧啶类衍生物的抗菌性能不产生消极影响。
实施例5：
催眠活性测定
戊巴比妥钠阈上催眠作用研究：
测试对象ICR小鼠，随机分为9组，每组10只，组间平均体质量差≤1g；实验分组，药物处理组包括：A组，实施例1制备的嘧啶类衍生物；B组，实施例2制备的核黄素衍生物；C组，核黄素；D组，实施例1制备的嘧啶类衍生物+实施例2制备的核黄素衍生物（两者质量比为1：0.5）；E组，实施例1制备的嘧啶类衍生物+核黄素（两者质量比为1：0.5）。阳性对照组包括：M组，茚地普隆（市售）；空白对照组为N组。测定前，小鼠处于温度为（28±2）℃、室内湿度为（50%±10%）的安静环境中适应48h，明暗节律（12h/12h）并自由饮水。各组药物配成相应浓度后均ig 10mg/kg，给药30min后iv戊巴比妥钠50mg/kg，10min后观察动物反正反射消失达1min以上者，视为已发生睡眠。以小鼠翻正反射消失至恢复的时间间隔作为睡眠持续时间。
结果分析
测试结果见表3。
表3 催眠活性测试结果
从表3中数据分析可知，A组处理后小鼠的睡眠持续时间与N组相当，表明本发明制备的嘧啶类衍生物基本不具有镇静催眠效果。D组处理后小鼠的睡眠持续时间明显高于A组和B组，表明采用本发明制备的嘧啶类衍生物与核黄素衍生物复配使用，协同作用下具有优异的镇静催眠效果。E组处理后效果与A组相当，表明采用本发明制备的嘧啶类衍生物与核黄素复配使用，对嘧啶类衍生物的镇静催眠性能不产生消极影响。
实施例6：
化合物对BTK抑制活性测试
实验测试方法：取化合物样品使用DMSO配制成最终测试浓度（1μM）50倍的工作液；将工作液作为第一组分加入到测试孔中，加入激酶buffer（含有8mmol/L MOPS pH7.0、0.2mmol/L EDTA、250μMKVEKIGEGTYGVVYK（Cdc2肽）、10 mmol/L醋酸镁和[γ-33P]-ATP）稀释的BTK激酶溶液，室温下孵育40min后加入0.5%的磷酸溶液终止反应。然后取10μL反应液点到P30滤纸垫上，0.425%的磷酸洗涤4次，每次洗涤4min，之后用甲醇洗涤1次，进行干燥和闪烁计数。
实验分组，药物处理组包括：A组，实施例1制备的嘧啶类衍生物；B组，实施例2制备的核黄素衍生物；C组，核黄素；D组，实施例1制备的嘧啶类衍生物+实施例2制备的核黄素衍生物（两者质量比为1：0.5）；E组，实施例1制备的嘧啶类衍生物+核黄素（两者质量比为1：0.5）。阳性对照组中不加测试化合物，使用DMSO代替，最终浓度2%，其他组分与药物组相同（残留激酶活性100%）；空白对照组中使用星形孢菌素代替化合物样品，消除激酶活性并建立基线（残留激酶活性0%）。
BTK抑制率%=1-[(Count药物处理组-Count空白对照组)/(Count阳性对照组-Count空白对照组)]
结果分析
测试结果见表4。
表4 BTK抑制活性测试结果
从表4中数据分析可知，A组处理后BTK抑制率到达67.53%，表明本发明制备的嘧啶类衍生物具有一定的BTK抑制效果。D组处理后BTK抑制率与A组相当，表明采用本发明制备的嘧啶类衍生物与核黄素衍生物复配使用，对嘧啶类衍生物的BTK抑制活性不产生消极影响。E组处理后效果与A组相当，表明采用本发明制备的嘧啶类衍生物与核黄素复配使用，也对嘧啶类衍生物的BTK抑制活性不产生消极影响。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (8)
1.式I所示化合物：
I；
所述化合物为嘧啶类衍生物。
2.式I所示化合物的制备方法，包括：所述化合物的合成路线如下所示：
。
3.根据权利要求2所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物的制备过程包括：
硫脲与乙酰乙酸乙酯在KOH条件下反应制得中间产物A；
中间产物A与5-氯甲基-3-[(2-吡啶磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑在无水碳酸钾催化下反应制得中间产物B；
中间产物B经POCl3作用得到中间产物C；
中间产物C与卡巴韦混合制得嘧啶类衍生物。
4.根据权利要求3所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于：所述乙酰乙酸乙酯与硫脲的质量比为3.5~4.5：1。
5.根据权利要求3所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于：所述5-氯甲基-3-[(2-吡啶磺酰基)甲基]-1,2,4-噁二唑与中间产物A的摩尔比为1：0.9~1.1。
6.根据权利要求3所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于：所述中间产物C、卡巴韦的摩尔比为1：1.1~1.5。
7.式I所示化合物在制备药物制剂中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述药物制剂包括抗癌药物、BTK抑制剂药物、抗感染药物。
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