CN102020540B - 一种ptp1b抑制剂及其合成和应用 - Google Patents
一种ptp1b抑制剂及其合成和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及三种新型PTP1B抑制剂的化学全合成方法以及在治疗2型糖尿病药物中的应用，所述PTP1B抑制剂的化学结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及生物医药，具体地说是三种溴代化合物4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)-1，2-二苯酚及其化学全合成方法、药理活性及药学用途。上述化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种慢性内分泌代谢疾病，目前用于治疗2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计，因而存在各种弊端。因此，市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。
胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素，有证据证实抑制蛋白酪氨酸磷酯酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)成为胰岛素抵抗2型糖尿病治疗的新方法。PTP1B在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实，在胰岛素敏感细胞中应用PTP1B抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高，促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖的摄取等，PTP1B抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲除PTP1B基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患者几率。Gold-stein研究表明，胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTP1B和LARPTP表达增加，这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTP1B的一种错义突变，Echwald等证实2型糖尿病患者中，该基因突变频率为1.4％，而正常对照组仅为0.5％，故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTP1B反义寡核苷酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTP1B表达，发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内PTP1B的表达下调时，ob/ob小鼠血糖恢复正常，与糖代谢有关的各项指标都趋于正常，胰岛素钳夹实验表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTP1B在胰岛素信号转导中的负调控作用，它的活性增高，可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素。因此，寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗T2DM的新靶点。
国际上对PTP1B抑制剂的研究不多，主要有以下几类：(1)、肽类：含磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTP1B有较高的亲和性，但其化学和生物稳定性差；(2)、萘醌类Naphthnoquinone：通过修饰PTPase的活性位点来抑制酶的活性；(3)、噻唑烷二酮类Azolidinediones：通过增加靶器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制，主要包括ciglitazone、troglitazone和rosiglitazone，但由于严重的肝脏毒性，ciglitazone已从市场撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2，3-d]furans和thiophenes类：以benzbromarone(PTP1B抑制剂，IC50＝26μM)为先导化合物进行设计合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d]furans和thiophenes类化合物，在小鼠体内表现出良好的降血糖活性，但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍，如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等，以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。我们从海藻中发现了一系列具有PTP1B抑制活性的溴代海洋天然产物，并据此合成了三种具有PTP1B抑制活性的化合物，分别为4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)-1，2-二苯酚。
发明内容
本发明目的在于提供一类新型的PTP1B抑制剂-“4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)-1，2-二苯酚”，该类化合物及其衍生物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
1、目标化合物的化学全合成与结构鉴定
(1)三种目标化合物(化合物6、7和8)的化学全合成反应过程
Scheme 1(a)溴素与化合物1摩尔比为1∶1～1.2∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1～1.2∶1，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，室温； (c)溴素与化合物3摩尔比为2∶1～3∶1，乙酸，60～70℃；(d)硼氢化钠与化合物4摩尔比为1∶4～1∶3，甲醇，冰水浴；(e)三氯化铝∶化合物5∶黎芦醚摩尔比为2∶2∶1，二氯甲烷，室温；(f)溴素与化合物6摩尔比为1.5∶1～2∶1，二氯甲烷，室温；(g)三溴化硼与化合物7摩尔比为12∶1～14∶1，二氯甲烷，冰水浴。
(2)5-溴香草醛(化合物2)的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量比为1∶6～1∶7，溴素与香草醛摩尔比为1∶1～1.2∶1，1～2小时加完，室温下搅拌0.5～1小时，然后向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1∶2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；
该化合物理化性质如下：白色晶体，熔点160～162℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.64(d，J＝1.65，1H)，7.36(d，J＝1.65，2H)，6.53(s，1H)，3.98(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ189.5(CHO)，148.9(C)，147.7(C)，130.1(C)，130.0(CH)，108.2(C)，108.1(CH)，56.6(CH3)。
(3)5-溴藜芦醛(化合物3)的化学合成及结构鉴定
室温下，将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中，碳酸钾与N，N-二甲基甲酰胺质量体积比为1∶8～1∶10，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1.2∶1，碘甲烷与碳酸钾质量比为1∶1～1.2∶1，持续搅拌24小时后，反应用质量分数18～22％盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取2～3次后，有机相合并后用质量分数18～22％盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点60～62℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ9.84(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ189.7(CHO)，154.2(C)，151.8(C)，133.1(C)，128.7(CH)，117.9(C)，110.2(CH)，60.8(CH3)，56.2(CH3)。
(4)5，6-二溴藜芦醛(化合物4)的化学合成及结构鉴定
室温下，将催化剂量的铁粉，溴素滴加到质量分数10～15％的5-溴藜芦醛的乙酸溶液中，溴素∶5-溴藜芦醛摩尔比为2∶1～3∶1，反应液60～70℃搅拌回流4～6h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用氯仿溶解，用质量分数3～5％的Na2SO3的水溶液洗涤2～3次后，有机相减压浓缩，残余固体用丙酮重结晶，得无色针状结晶，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色针状结晶，熔点128～130℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.27(s，1H)，7.48(s，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s， 3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ191.5(CHO)，152.8(2×C)，131.0(C)，122.8(C)，121.9(C)，111.7(CH)，60.8(CH3)，56.3(CH3)。
(5)5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇(化合物5)的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将硼氢化钠加入到5，6-二溴藜芦醛(质量分数15～20％)的甲醇溶液中，硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4～1∶3，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量分数10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性(PH＝5～6)，蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷—水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点91～93℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.01(s，1H)，4.71(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ152.7(C)，146.8(C)，137.3(C)，121.7(C)，114.9(C)，111.5(CH)，65.9(CH2)，60.5(CH3)，56.2(CH3)。
(6)4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯(化合物6)的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将硼氢化钠加入到质量分数15～20％的5，6-二溴藜芦醛的甲醇溶液中，硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4～1∶3，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量分数10～15％的稀盐酸至溶液呈弱酸性PH＝5～6，蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷—水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点152～155℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.63(s，1H)，6.38(s，1H)，3.96(s，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.65(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ152.3(C)，148.0(C)，146.2(C)，137.1(C)，129.7(C)，121.8(C)，117.8(C)，114.2(C)，113.4(C)，60.5(CH3)，56.1(CH3)，40.9(CH2)。
(7)3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯(化合物7)的化学合成及结构鉴定
室温下，向质量分数5～10％的4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中加入溴素，溴素与4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的摩尔比为1.5∶1～2∶1，TLC检测反应进程，15～20h反应完成，用质量分数3～5％的Na2SO3的水溶液洗涤反应液2～3次除去过量的溴素，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，抽滤得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯；
该化合物理化性质如下：淡黄色固体，熔点178～180℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.60(s，1H)，6.45(s，1H)，6.14(s，1H)，4.20(s，2H)，3.96(s，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，6H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)，3.58(s，3H)，；核磁 共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ152.4(C)，152.3(C)，152.2(C)，146.5(C)，146.0(C)，145.6(C)，136.0(C)，135.4(C)，135.2(C)，129.9(C)，122.8(C)，122.1(C)，121.7(C)，118.1(C)，117.5(C)，114.0(C)，113.8(C)，111.9(C)，60.5(CH3)，60.4(CH3)，56.2(CH3)，56.1(CH3)，42.1(CH2)，40.5(CH2)。
(8)3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)-1，2-二苯酚(化合物8)的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，向质量分数5～10％的3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯摩尔比为12∶1～14∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取2～3次，有机相蒸干过硅胶柱，用氯仿∶甲醇体积比为15∶1的洗脱液洗脱，得到淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)-1，2-二苯酚，即为目标化合物。
该化合物理化性质如下：淡黄色固体，熔点237～238℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，acetone-d6)：δ6.56(s，1H)，6.50(s，1H)，6.21(s，1H)，4.05(s，2H)，3.78(s，2H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，acetone-d6)：δ145.7(C)，145.6(C)，145.2(C)，144.0(C)，143.6(C)，133.0(C)，131.9(C)，129.3(C)，117.0(C)，116.5(C)，129.3(C)，115.1(C)，115.0(C)，114.0(C)，113.9(C)，41.0(CH2)，40.2(CH2)。
2、蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性测定
采用分子生物学方法，构建基因重组的hGST-PTP1B-BL21 E.Coli人类PTP1B工程菌，以GST亲和层析柱纯化hGST-PTP1B蛋白质，利用含有磷酸的多肽para-Nitrophenyl Phosphate(pNPP)被PTP1B酶解掉一个磷酸后的产物pNP在波长405nm处有吸收峰的原理，以PTP1B作用后生成pNP的量表示PTP1B酶活性变化以及化合物对酶活性的抑制情况，计算化合物PTP1B酶活力抑制率。
本发明具有如下优点：
所述目标化合物是具有显著PTP1B酶抑制活性的化合物，是胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗新药；本发明对其进行了化学全合成，选择便宜易得的起始原料，降低反应成本，实现了目标化合物高收率、低成本的合成，且工艺操作简单，具有良好的产业化生产前景。
具体实施方式
实施例1 目标化合物(化合物6、7和8)的化学全合成与结构鉴定
(1)5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，向60ml溶有7.6g香草醛的甲醇中，滴加2.8mlBr2，2小时加完，室温下搅拌1小时，然后向其中滴加25ml水(有沉淀析出)，20min加完，继续搅拌15min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色晶体10.7g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛。
(2)5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将1.7ml碘甲烷滴加到4.26g反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和3.84g碳酸钾的40ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中，持续搅拌24小时后，反应用100ml质量分数20％的盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次，每次使用100ml，有机相合并后用质量分数20％的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到无色固体4.2g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛。
(3)5，6-二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将100mg Fe粉，12.6ml溴素滴加到220ml溶有31g 5-溴藜芦醛的乙酸溶液中，反应液60℃搅拌回流5h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用200ml氯仿溶解，用质量分数5％的Na2SO3的水溶液洗涤2次后，每次使用200ml，有机相蒸干，固体用丙酮重结晶，得白色针状结晶27g，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛。
(4)5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将2.2g硼氢化钠加入到溶有72g 5，6-二溴藜芦醛的400ml甲醇溶液中，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性，蒸去甲醇，所得固体用等体积的二氯甲烷和水萃取，二氯甲烷和水各使用200ml，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体66g，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇。
(5)4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的化学合成及结构鉴定
将19.56g化合物5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇和4.14g黎芦醚溶于250ml二氯甲烷中，冰水浴条件下，将8g三氯化铝加入到上述混合液中，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入100ml冰水中，萃取分液，有机相用10％的稀盐酸洗涤3次，每次使用200ml，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体21.3g，经过波谱分析，确证该化合物为4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯。
(6)3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的化学合成及结构鉴定
室温下，将24.6g化合物4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯溶于200ml二氯甲烷中，加入2.45mL溴素，搅拌反应，TLC检测反应进程，大约24h后原料反应完成，用质量分数5％的Na2SO3的水溶液洗涤反应液2次除去过量的溴素，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，抽滤得21g淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯。
(7)3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)-1，2-二苯酚的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将8.33g化合物4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯溶于150mL二氯甲烷中，缓慢滴加120mL 1mol/L的三溴化硼 的二氯甲烷溶液，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，每次使用200ml，有机相蒸干过硅胶柱，用氯仿∶甲醇体积比为15∶1的洗脱液洗脱，得到6.8g淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)-1，2-二苯酚。
实施例2 蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性测定
将待测化合物6，7，8分别用用DMSO配制成浓度为20μg/mL与5μg/mL的供试品溶液，取2μL供试品溶液分别加入到标准的测活体系(50mM Tris-HCl，PH 6.5，2mM pNPP，2％ DMSO，30nM hGST-PTP1B)，阴性对照：DMSO，阳性对照：正钒酸钠，反应温度为30℃，动态测定波长为405nm处的光吸收，时间3min，按如下公式计算化合物PTP1B酶活力抑制率。抑制率＝(实验组A值-阴性对照组A值)/(对照组A值-阴性对照组A)×100％，结果见见表1。
表1 蛋白质酪氨酸磷脂酶1B抑制率(％)
Table 1 Inhibitory Ratio(％) of PTP1B
化合物浓度为20μg/mL时，如果抑制率大于50％，则继续进行5μg/mL浓度水平测试。
标注：化合物6＝4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯
化合物7＝3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯
化合物8＝3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)-1，2-二苯酚
实验结果表明，上述三种化合物表现出显著的PTP1B抑制活性，能够阻断胰岛素受体与胰岛素受体底物磷酸化，增强胰岛素敏感性，是针对病因靶点PTP1B并能有效防治T2DM的化合物。
Claims (3)
1.一种PTP1B抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在于：所述化合物是具有PTP1B酶抑制活性的化合物，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效；
所述化合物为4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯，其化学结构式如下：
化合物6
化合物6：其中苯环的2′，3′，2″，3″位碳所连接的基团为溴原子，1，2，4′，5′，4″，5″位碳与甲氧基相连；化学名称中文为：4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯，英文为：4，5-bis(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-1，2-dimethoxybenzene。
2.按权利要求1所述抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在于：所述的化合物合成路线为：
Scheme 1(a)溴素与化合物1摩尔比为1∶1～1.2∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1～1.2∶1，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，室温；(c)溴素与化合物3摩尔比为2∶1～3∶1，乙酸，60～70℃；(d)硼氢化钠与化合物4摩尔比为1∶4～1∶3，甲醇，冰水浴；(e)三氯化铝∶化合物5∶黎芦醚摩尔比为2∶2∶1，二氯甲烷，室温。
3.按照权利要求2所述抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在于：所述抑制剂具体制备过程如下，
(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量比为1∶6～1∶7，溴素与香草醛摩尔比为1∶1～1.2∶1，1～2小时加完，室温下搅拌0.5～1小时，然后向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1∶2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；
(2)室温下，将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中，碳酸钾与N，N-二甲基甲酰胺质量体积比为1∶8～1∶10，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1.2∶1，碘甲烷与碳酸钾质量比为1∶1～1.2∶1，持续搅拌24小时后，反应用质量分数18～22％盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取2～3次后，有机相合并后用质量分数18～22％盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；
(3)室温下，将催化剂量的铁粉，溴素滴加到质量分数10～15％的5-溴藜芦醛的乙酸溶液中，溴素∶5-溴藜芦醛摩尔比为2∶1～3∶1，反应液60～70℃搅拌回流4～6h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用氯仿溶解，用质量分数3～5％的Na2SO3的水溶液洗涤2～3次后，有机相减压浓缩，残余固体用丙酮重结晶，得无色针状结晶，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛；
(4)冰水浴下，将硼氢化钠加入到质量分数15～20％的5，6-二溴藜芦醛的甲醇溶液中，硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4～1∶3，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量分数10～15％的稀盐酸至溶液呈弱酸性pH＝5～6，蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷-水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；
(5)将质量分数1～2％的黎芦醚和质量分数5～10％的5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下，将三氯化铝分三次加入到上述混合液中，其中三氯化铝∶5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇∶黎芦醚摩尔比＝2∶2∶1，反应TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，有机相用质量分数10～15％的稀盐酸洗涤2～3次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯。
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