CN101987813B - 抗2型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗2型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法，所述化合物的化学结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种抗2型糖尿病药物“海普诺”(溴代苯酚化合物)“3-溴-4-[2，3-二溴-4，5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1，2-二苯酚”的化学全合成方法。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种慢性的代谢分泌内分泌疾病，据2008年国际糖尿病联盟(IDF)资料，全世界成年糖尿病患者人数约2.46亿，其中2型糖尿病(T2DM)患者占总糖尿病患者90％以上。到2025年，全世界的糖尿病患者人数预计将达到3.8亿。目前用于治疗T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计，因而存在各种弊端。因此，市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。
胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键因素，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在胰岛素信号转导中的负调控作用，现已证实它在T2DM的发生、发展过程中起重要作用，可能成为T2DM的病因新靶点。前期研究表明，来源于红藻的卤代化合物“海普诺”(HPN)不仅具有新颖的碳骨架，而且能够显著抑制PTP1B酶活性，阻断胰岛素受体与胰岛素受体底物磷酸化，从而增强胰岛素敏感性，达到控制血糖的目的，实验证明HPN是一种针对病因靶点PTP1B并能有效防止T2DM的化合物，此外，毒性实验结果也表明HPN属低毒化合物，是一种高效低毒的抗2型糖尿病药物。
发明内容
本发明目的在于提供一种抗2型糖尿病药物“海普诺”(溴代苯酚化合物)“3-溴-4-[2，3-二溴-4，5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1，2-二苯酚”的化学全合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
“海普诺”的化学全合成与结构鉴定
(1)“海普诺”化学全合成路线图
(a)溴素(溴素与化合物1摩尔比为1∶1)，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷(碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1～1∶1.5)，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，室温；(c)80％水合肼，氢氧化钾，二甘醇，110～120℃；(d)溴素(溴素与化合物3摩尔比为2∶1～3∶1)，乙酸，60～70℃；(e)硼氢化钠(硼氢化钠与化合物5摩尔比为1∶4～1∶3)，甲醇，冰水浴；(f)三氯化铝(三氯化铝∶化合物4∶化合物6摩尔比为1∶1∶1)，二氯甲烷，室温；(g)N-溴代丁二酰亚胺(N-溴代丁二酰亚胺与化合物7摩尔比为1.1∶1)，催化剂，四氯化碳，光照；(h)碳酸钾，1，4-二氧六环和水(1，4-二氧六环与水体积比为1∶1)，90～100℃；(i)三溴化硼(三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1～8∶1)，二氯甲烷，0℃；(j)95％的乙醇，85％磷酸，70～80℃。
(2)5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量比为1∶6～1∶7，溴素与香草醛摩尔比为1∶1，1～2小时加完，室温下搅拌0.5～1小时，然后在0℃下向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1∶2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；
该化合物理化性质如下：白色晶体，熔点160～162℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.64(d，J＝1.65，1H)，7.36(d，J＝1.65，2H)，6.53(s，1H)，3.98(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.5(CHO)，148.9(C)，147.7(C)，130.1，130.0(CH)，108.2(C)，108.1(CH)，56.6(CH3)。
(3)5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中(质量百分比为8～12％)，5-溴香草醛与N，N-二甲基甲酰胺摩尔比为1∶25～1∶30，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1∶1.5，持续搅拌24小时后，反应用盐水(质量浓度18～22％)淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次后，有机相合并后用盐水(质量浓度18～22％)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点60～62℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ9.84(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H )；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.7(CHO)，154.2(C)，151.8(C)，133.1(C)，128.7(CH)，117.9(C)，110.2(CH)，60.8(CH3)，56.2(CH3)。
(4)5-溴-3，4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下，向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液(5-溴藜芦醛质量浓度为10～15％)中，加入质量浓度80％的水合肼，5-溴藜芦醛与水合肼摩尔比为1∶1～1∶1.5，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入氢氧化钾(氢氧化钾的质量浓度为8～12％)，快速升温至110～120℃，搅拌2～3小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯；
该化合物理化性质如下：无色液体，核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ6.94(s，1H)，6.65(s，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ153.3(C)，144.1(C)，135.1(C)，124.8(CH)，117.1(C)，112.5(CH)，60.4(CH3)，55.9(CH3)，21.0(CH3)。
(5)5，6-二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将催化剂量的铁粉，溴素滴加到5-溴藜芦醛(质量浓度10～15％)的乙酸溶液中，溴素：5-溴藜芦醛摩尔比为2∶1～3∶1，反应液60～70℃搅拌回流4～6h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用氯仿溶解，用质量浓度5％的Na2SO3的水溶液洗涤2次后，有机相减压浓缩，残余固体用丙酮重结晶，得无色针状结晶，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色针状结晶，熔点128～130℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ10.27(s，1H)，7.48(s，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ191.5(CHO)，152.8(2×C)，131.0(C)，122.8(C)，121.9(C)，111.7(CH)，60.8(CH3)，56.3(CH3)。
(6)5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将硼氢化钠加入到5，6-二溴藜芦醛(质量浓度15～20％)的甲醇溶液中，硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4～1∶3，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性(PH＝5～6)，蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷-水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点91～93℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ7.01(s，1H)，4.71(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.7(C)，146.8(C)，137.3(C)，121.7(C)，114.9(C)，111.5(CH)，65.9(CH2)，60.5(CH3)，56.2(CH3)。
(7)2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene的化学合成及结构鉴定
将化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯(质量浓度5～10％)和5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇(质量浓度5～10％)溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下，将三氯化铝分批加入到上述混合液中，三氯化铝∶5-溴-3，4-二甲氧基甲苯∶5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇摩尔比＝1∶1∶1，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，有机相用质量浓度3％的稀盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点114～117℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，6.15(s，1H)，4.19(s，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.56(s，3H)，2.17(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.5(C)，152.0(C)，146.1(C)，144.9(C)，135.8(C)，134.3(C)，129.6(C)，122.1(C)，121.7(C)，117.6(C)，113.8(CH)，111.7(CH)，60.4(2×CH3)，56.1(CH3)，56.0(CH3)，40.5(CH2)，20.6(CH3)。
(8)(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的化学合成及结构鉴定
光照下，向偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰(催化剂量)、和化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene(质量浓度5～10％)的四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺，偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene质量比为1∶100，N-溴代丁二酰亚胺与化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene摩尔比为1.1∶1，TLC检测反应物消失后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱，得到白色固体，将该白色固体(质量浓度10～15％)、碳酸钾(质量浓度5～10％)加入到1，4-二氧六环和水的混合液中，1，4-二氧六环和水体积约比1∶1，90～100℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入氯仿和水(体积为1∶1)，萃取分液后有机相减压浓缩，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol。
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点164～166℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ7.09(s，1H)，6.14(s，1H)，4.52(s，2H)，4.22(s，2H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.55(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.4(2×C)，146.1(C)，145.9(C)，136.6(C)，135.8(C)，128.7(C)，122.5(C)，121.7(C)，117.4(C)，111.8(CH)，111.4(CH)，63.0(CH2)，60.4(2×CH3)，56.0(2×CH3)，39.2(CH2)
(9)3-bromo 4-[2，3-dibromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1，2-benzenediol(海普诺)的化学合成及结构鉴定
0℃下，向化合物8，(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol(质量浓度5～10％)的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物溶于质量浓度95％的乙醇，加入1～5ml质量浓度85％的磷酸，回流10～12h后，蒸去乙醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-bromo 4-[2，3-dibromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1，2-benzenediol，即为目标化合物海普诺。
该化合物理化性质如下：淡黄色固体，熔点196～198℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CD3SOCD3)：δ9.75(s，1H)，9.69(s，1H)，9.26(s，1H)，9.14(s，1H)，6.90(s，1H)，6.06(s，1H)，4.17(s，2H)，3.99(s，2H)，3.35(q，J＝6.962H)，1.01(t，J＝6.96，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CD3SOCD3)：δ145.0(C)，144.3(C)，142.6(2×C)，130.7(C)，129.1(C)，127.6(C)，115.5(CH)，114.7(C)，114.5(CH)，114.0(C)，113.1(C)，70.2(CH2)，65.0(CH2)，38.4(CH2)，14.9(CH3)。
本发明具有如下优点：
本发明对一种抗2型糖尿病药物“海普诺”-“3-溴-4-[2，3-二溴-4，5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1，2-二苯酚”进行了化学全合成，选择便宜易得的起始原料，降低反应成本，实现了目标化合物高收率、低成本的合成，且工艺操作简单，具有良好的产业化生产前景。体外活性测试表明，该化合物表现出与天然化合物相同的PTP1B抑制活性，是一种针对病因靶点PTP1B并能有效防止T2DM的化合物。
具体实施方式
实施例1“海普诺”的化学全合成与结构鉴定
(1)5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
0℃时，向60ml溶有7.6克(0.05mol)香草醛的甲醇中，滴加2.8mlBr2，2小时加完，室温下搅拌1小时，然后在0℃下向其中滴加25ml水(有沉淀析出)，20min加完，继续搅拌15min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色晶体10.7g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；
该化合物理化性质如下：白色晶体，熔点160～162℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.64(d，J＝1.65，1H)，7.36(d，J＝1.65，2H)，6.53(s，1H)，3.98(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.5(CHO)，148.9(C)，147.7(C)，130.1，130.0(CH)，108.2(C)，108.1(CH)，56.6(CH3)。
(2)5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将1.7ml碘甲烷滴加到4.26g反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和3.84g碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的悬浊液中，持续搅拌24小时后，反应用100ml质量浓度20％的盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次(每次100ml)后，有机相合并后用质量浓度20％的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到无色固体4.2g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点60～62℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ9.84(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.7(CHO )，154.2(C)，151.8(C)，133.1(C)，128.7(CH)，117.9(C)，110.2(CH)，60.8(CH3)，56.2(CH3)。
(3)5-溴-3，4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下，向29.4g反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇(200ml)溶液中，加入13ml质量浓度80％的水合肼，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入24g氢氧化钾，快速升温至120℃，搅拌2小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入200ml蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次(每次200ml)，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物24g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯；
该化合物理化性质如下：无色液体，核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ6.94(s，1H)，6.65(s，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ153.3(C)，144.1(C)，135.1(C)，124.8(CH)，117.1(C)，112.5(CH)，60.4(CH3)，55.9(CH3)，21.0(CH3)。
(4)5，6-二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将100mgFe粉，12.6ml溴素滴加到31g5-溴藜芦醛的乙酸(220ml)溶液中，反应液60℃搅拌回流5h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用200ml氯仿溶解，用质量浓度5％的Na2SO3的水溶液洗涤2次(每次200ml)后，有机相蒸干，固体用丙酮重结晶，得白色针状结晶27g，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色针状结晶，熔点128～130℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ10.27(s，1H)，7.48(s，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H )；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ191.5(CHO)，152.8(2×C)，131.0(C)，122.8(C)，121.9(C)，111.7(CH)，60.8(CH3)，56.3(CH3)。
(5)5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将2.2克硼氢化钠加入到72克5，6-二溴藜芦醛的甲醇(400ml)溶液中，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性，蒸去甲醇，所得固体用等体积的二氯甲烷和水萃取(各200ml)后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体66g，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点91～93℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ7.01(s，1H)，4.71(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.7(C)，146.8(C)，137.3(C)，121.7(C)，114.9(C)，111.5(CH)，65.9(CH2)，60.5(CH3)，56.2(CH3)。
(6)2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene的化学合成及结构鉴定
将23.1克化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯和32.6克5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇溶于350ml二氯甲烷中，冰水浴条件下，将13.4克三氯化铝加入到上述混合液中，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入100ml冰水中，萃取分液，有机相用3％的稀盐酸洗涤3次(每次200ml)，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体48g，经过波谱分析，确证该化合物为2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点114～117℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，6.15(s，1H)，4.19(s，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.56(s，3H)，2.17(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.5(C)，152.0(C)，146.1(C)，144.9(C)，135.8(C)，134.3(C)，129.6(C)，122.1(C)，121.7(C)，117.6(C)，113.8(CH)，111.7(CH)，60.4(2×CH3)，56.1(CH3)，56.0(CH3)，40.5(CH2)，20.6(CH3)。
(7)(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxy phenyl)methanol的化学合成及结构鉴定
光照下，向300mg偶氮异二丁腈和35g化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene的四氯化碳(400ml)溶液中，加入12.7g N-溴代丁二酰亚胺，TLC检测原料点消失后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯体积比8∶1洗脱)分离，得到白色固体，将该白色固体、碳酸钾(白色固体∶碳酸钾质量比2∶1)加入到60ml1，4-二氧六环和水(体积比1∶1)的混合液中，90℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入等体积的氯仿和水(各100ml)，萃取分液后有机相减压浓缩，得白色固体12.5g，经过波谱分析，确证该化合物为(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点164～166℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ7.09(s，1H)，6.14(s，1H)，4.52(s，2H)，4.22(s，2H )，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.55(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.4(2×C)，146.1(C)，145.9(C)，136.6(C)，135.8(C)，128.7(C)，122.5(C)，121.7(C)，117.4(C)，111.8(CH)，111.4(CH)，63.0(CH2)，60.4(2×CH3)，56.0(2×CH3)，39.2(CH2)
(8)3-bromo 4-[2，3-dibromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1，2-benzenediol(海普诺)的化学合成及结构鉴定
0℃下，向0.9g化合物(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的二氯甲烷(20ml)溶液中，缓慢滴加16ml1mol/L BBr3的二氯甲烷溶液，滴加完后，反应室温过夜后，加入50ml冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，有机相蒸干，所得残留物溶于15ml 95％的乙醇，加入1ml磷酸，回流12h后，蒸去乙醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯体积比1∶1洗脱，得淡黄色固体0.7g，经过波谱分析，确证该化合物为3-bromo 4-[2，3-dibromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1，2-benzenediol；
该化合物理化性质如下：淡黄色固体，熔点196～198℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CD3SOCD3)：δ9.75(s，1H)，9.69(s，1H)，9.26(s，1H)，9.14(s，1H)，6.90(s，1H)，6.06(s，1H)，4.17(s，2H)，3.99(s，2H)，3.35(q，J＝6.962H)，1.01(t，J＝6.96，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CD3SOCD3)：δ145.0(C)，144.3(C)，142.6(2×C)，130.7(C)，129.1(C)，127.6(C)，115.5(CH)，114.7(C)，114.5(CH)，114.0(C)，113.1(C)，70.2(CH2)，65.0(CH2)，38.4(CH2)，14.9(CH3)。
根据文献方法[Dayong Shi，Feng Xu，Juan He.et al.Inhibition ofbromophenols against PTP1B and anti-hyperglycemic effect of Rhodomelaconfervoides extract in diabetic rats.Chinese Science Bulletin.2008，53(16)2476-2479]进行体外活性测试，该化合物表现出与天然化合物相同的PTP1B抑制活性，能够阻断胰岛素受体与胰岛素受体底物磷酸化，增强胰岛素敏感性，是一种针对病因靶点PTP1B并能有效防止T2DM的化合物。
Claims (2)
1.一种抗2型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法，其特征在于：所述的化合物合成路线为：
(a)溴素与化合物1摩尔比为1∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1～1∶1.5，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，室温；(c)80％水合肼，氢氧化钾，二甘醇，110～120℃；(d)溴素与化合物3摩尔比为2∶1～3∶1，乙酸，60～70℃；(e)硼氢化钠与化合物5摩尔比为1∶4～1∶3，甲醇，冰水浴；(f)三氯化铝∶化合物4∶化合物6摩尔比为1∶1∶1，二氯甲烷，室温；(g)N-溴代丁二酰亚胺与化合物7摩尔比为1.1∶1，催化剂，四氯化碳，光照；(h)碳酸钾，1，4-二氧六环与水体积比为1∶1，90～100℃；(i)三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1～8∶1，二氯甲烷，0℃；(j)95％的乙醇，85％磷酸，70～80℃。
2.按照权利要求1所述化学合成方法，其特征在于：化合物3-溴-4-[2，3-二溴-4，5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1，2-二苯酚具体制备过程如下，
(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量比为1∶6～1∶7，溴素与香草醛摩尔比为1∶1，1～2小时加完，室温下搅拌0.5～1小时，然后在0℃下向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1∶2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；
(2)室温下，将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺质量百分比为8～12％的悬浊液中，5-溴香草醛与N，N-二甲基甲酰胺摩尔比为1∶25～1∶30，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1∶1.5，持续搅拌24小时后，反应用质量浓度18～22％食盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次后，有机相合并后用质量浓度18～22％食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；
(3)室温搅拌下，向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液中，5-溴藜芦醛质量浓度为10～15％，加入质量浓度80％的水合肼，5-溴藜芦醛与水合肼摩尔比为1∶1～1∶1.5，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入氢氧化钾，直至氢氧化钾的质量浓度为8～12％，快速升温至110～120℃，搅拌2～3小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯；
(4)室温下，将催化剂量的铁粉，溴素滴加到质量浓度10～15％5-溴藜芦醛的乙酸溶液中，溴素∶5-溴藜芦醛摩尔比为2∶1～3∶1，反应液60～70℃搅拌回流4～6h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用氯仿溶解，用质量浓度5％的Na2SO3的水溶液洗涤2次后，有机相减压浓缩，残余固体用丙酮重结晶，得无色针状结晶，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛；
(5)冰水浴下，将硼氢化钠加入到质量浓度15～20％5，6-二溴藜芦醛的甲醇溶液中，硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4～1∶3，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度10％的稀盐酸至溶液呈PH＝5～6弱酸性，蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷-水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；
(6)将化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯和5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，5-溴-3，4-二甲氧基甲苯质量浓度5～10％、5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇质量浓度5～10％，冰水浴条件下，将三氯化铝加入到上述混合液中，三氯化铝∶5-溴-3，4-二甲氧基甲苯∶5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇摩尔比＝1∶1∶1，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，有机相用质量浓度3％的稀盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩， 残余物用甲醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2，3-二溴-1-(2-溴-3，4-二甲氧基-6-甲苄基)-4，5-二甲氧基苯；
(7)光照下，向催化剂量的偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰、和质量浓度5～10％化合物2，3-二溴-1-(2-溴-3，4-二甲氧基-6-甲苄基)-4，5-二甲氧基苯的四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺，偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物2，3-二溴-1-(2-溴-3，4-二甲氧基-6-甲苄基)-4，5-二甲氧基苯质量比为1∶100，N-溴代丁二酰亚胺与化合物2，3-二溴-1-(2-溴-3，4-二甲氧基-6-甲苄基)-4，5-二甲氧基苯摩尔比为1.1∶1，TLC检测反应物消失后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用石油醚∶乙酸乙酯体积比＝8∶1洗脱，得到白色固体，将该白色固体、碳酸钾加入到1，4-二氧六环和水的混合液中，白色固体质量浓度10～15％、碳酸钾质量浓度5～10％，1，4-二氧六环和水体积比为1∶1，90～100℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入氯仿和水、氯仿和水体积比为1∶1，萃取分液后有机相减压浓缩，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-2-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-4，5-二甲氧基苯甲醇；
(8)0℃下，向质量浓度5～10％化合物8，3-溴-2-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-4，5-二甲氧基苯甲醇的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物溶于质量浓度95％的乙醇，加入1～5ml质量浓度85％的磷酸，回流10～12h后，蒸去乙醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯体积比＝1∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-4-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-5-(乙氧基甲基)-1，2-苯二酚，即为目标化合物海普诺。
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