CN102249918A - 一种丹酚酸戊镁盐的制备方法 - Google Patents

一种丹酚酸戊镁盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种丹酚酸戊镁盐的制备方法，本发明的制备方法包括如下步骤：先合成3-(3,4-二羟基保护基苯基)-2-(2,3-二羟基保护基-6-羧基乙烯基)-2-丙烯酸乙酯，依次与R-（+）-3-(3,4-二羟基保护基苯基)-2-羟基丙酸、S-(－)-3-(3,4-二羟基保护基苯基)-2-羟基丙酸进行酯化反应、然后脱去羟基保护基，与镁离子络合，得到丹酚酸戊镁盐。本发明首次公开丹酚酸戊镁盐的化学全合成方法，为实现丹酚酸戊镁盐的工业化生产提供可行的途径；本发明原料容易获得，合成路线成本较低，具有较高的产率。

Description

一种丹酚酸戊镁盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种丹酚酸戊镁盐的制备方法。
背景技术
丹酚酸戊镁盐（Magnesium Salvianolate E）主要存在于丹参中，早在20世纪30年代国外就对丹参的化学成分进行了研究，70年代末国内学者对丹参的水提取液进行提取分离纯化，发现并得到丹酚酸戊镁盐，作为中药丹参中的核心活性组份之一，已证实丹酚酸戊镁盐具备以下作用：
1、对心脏的保护作用
丹酚酸戊镁盐可显著降低缺血再灌注后心律失常的发生率，使冠脉流出的灌流液中转氨酶活性降低，心肌细胞超微结构破坏明显减轻，组织中的丙二醛(MDA)含量降低，表明丹酚酸戊镁盐对缺血再灌注引起的心肌细胞损伤有明显的保护作用。
2、对脑损伤的保护作用
丹酚酸戊镁盐对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，丹酚酸戊镁盐可使中脑动脉梗塞（MCAO）大鼠脑内MDA 含量的增加受到抑制，提高SOD（超氧化物歧化酶）活性，缩小梗塞面积，减轻脑水肿程度，也可以改善记忆获得功能的作用可能与其调节脑内递质含量有关。
3、具有抗血栓作用
丹酚酸戊镁盐对血液系统的影响早有报道，丹酚酸戊镁盐抑制血栓形成的作用也经实验证明。研究资料表明，丹酚酸戊镁盐在体内外实验中对多种因素引起的血小板聚集均有显著的抑制作用，而且在抑制血小板聚集的同时对胶原诱导的血小板释放5-羟色胺也有显著的抑制作用。丹酚酸戊镁盐可影响前列腺素代谢，可能是其抗血栓形成的作用机制之一，也有报道丹酚酸戊镁盐可增加纤维蛋白溶解，有一定的纤溶作用，可能是其抗血栓形成作用的一个方面因素。
4、其它作用
丹酰酸戊镁盐可对抗D-半乳糖胺引起的大鼠肝损伤，显著降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性，减轻肝细胞坏死程度。
丹酚酸戊镁盐对肾功能具有改善作用，提高尿中前列腺E2的排泄量，并对花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶活性有抑制作用。丹酚酸对前列腺素代谢的影响，可能是其肝肾保护作用的机制之一。
尽管对丹参水溶性成分的研究虽已进行了近30年，取得了一定成就，但由于丹酚酸类化合物在丹参中含量低，提取分离步骤繁杂、成本高、周期长、得率低，导致中药单一活性组份的规模化开发应用难以持续进行。
生物活性组份的化学合成是解决上述难题的较佳途径，最具代表性的例子莫过于抗癌良药：紫杉醇。紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士于1967年发现的。之后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。但其自然资源---红豆杉和东非罗汉松（1999年测知含紫杉醇）生长十分缓慢，数量有限且其中有效成分的含量非常低。最初，用于治疗的紫杉淳都来源于太平洋红豆杉，治疗一个病人需要6棵百年树龄的红豆杉。现在紫杉醇及其抗癌同源衍生物可以通过前体（包括10-脱酰基巴卡丁III、巴卡丁III，10-脱酰基紫杉醇，10-脱酰基三尖杉宁碱，7-戊醛基-10-脱酰基紫杉醇等）进行化学半合成制得，缓和了药源紧张的问题。自1992年上市，紫杉醇就受到了医学界的热烈欢迎，当年即创下年销2亿多美元的惊人业绩，上市第7年全球市场销售额已突破10亿美元。据2006年美国统计数字，包括天然原料加工的紫杉醇注射剂和半合成紫杉醇注射剂在内的紫杉醇制剂的国际市场总销售额已达37亿美元，高居世界抗癌药物之首。
资料检索表明表明，已有学者对丹酚酸类化合物的化学合成进行了研究，如合成丹参素，丹酚酸A(Salvianolic acid A) 的合成，丹酚酸B（Salvianolic acid B) 的合成，丹酚酸C(Salvianolic acid C) 的合成，丹酚酸D(Salvianolic acid D) 的合成，丹酚酸F(Salvianolic acid F) 的合成等；丹酚酸戊镁盐（Salvianolic acid E）的全化学合成却未见有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丹酚酸戊镁盐的制备方法，。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
一种丹酚酸戊镁盐的制备方法，所述丹酚酸戊镁盐具有如下结构式：
Figure 804516DEST_PATH_IMAGE001
其制备方法，包括如下步骤：
（1）制备式（Ⅰ）化合物；
（2）制备式（Ⅱ）和式（Ⅴ）化合物；
（3）式（Ⅰ）化合物依次与式（Ⅱ）、式（Ⅴ）化合物进行酯化、脱去羟基保护基，与镁离子络合，得到丹酚酸戊镁盐；
Figure 846290DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）；
Figure 750661DEST_PATH_IMAGE003
 （Ⅱ）；
  
Figure 267575DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅴ）；                       
式中，R1、 R3、 R5分别为相同或不同的羟基的保护基，R6为-OMe。
所述的羟基保护基为本领域常用的可以保护反应过程中的羟基不受影响，并且反应后便于脱除的使羟基得以恢复的羟基保护基，作为一种优选方案，所述羟基的保护基优选为-OMe、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2C6H5、-OCH2OCH2CH2OCH3、-OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、-OCH2SCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2C6H5、4-CH3OC6H4CH2O-、-OSi(CH3)3、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-O2CH、-OCOCH3、-OCOC6H5或-O2CC(CH3)3。
作为一种优选方案，步骤（1）中，所述制备式（Ⅰ）化合物为以3,4-二羟基苯甲醛和异香兰素为原料，制备得到式（Ⅰ）化合物。
作为一种优选方案，步骤（1）中，包括如下步骤：
A: 以3,4-二羟基苯甲醛为原料，对其两个羟基进行保护，得到3,4-二羟基保护苯甲醛，然后对其醛基进行碳链增长反应，得到3,4-二羟基保护-2-丙烯酸，接着用保护基对羧基进行保护后，进行双键的卤素加成反应，然后消去一个卤原子，得到式（Ⅲ）所示化合物；
Figure 144264DEST_PATH_IMAGE005
（Ⅲ）
式中，R1为羟基的保护基；R2为羧基的保护基；
B: 以异香兰素为原料，在苯环上进行卤素的亲电取代反应，然后对其羟基进行保护，得到2-溴-3,4-二羟基保护苯甲醛，接着对醛基采用缩醛或半缩醛的方式进行保护，最后以硼酸取代苯环上的卤原子，得到式（Ⅳ）所示化合物；
（Ⅳ）
式中，R3为羟基的保护基，R6为-OMe；R4为醛基的保护基；
C: 采用偶联反应将式（Ⅲ）化合物和式（Ⅳ）化合物连接，然后水解除去醛基的保护基，对其醛基进行碳链增长反应，最后皂化水解脱去羧基保护剂，得到式（Ⅰ）所示化合物。
所述羧基的保护基为本领域常用的可以保护反应过程中的羧基不受影响，并且反应后便于脱除使羧基得以恢复的羧基保护基，作为一种优选方案，所述羧基保护基优选为-OMe、-OEt、-O-i-Pr、-O-t-Bu、PhCH2-、-OMOM（甲氧基甲酯基）、-OMTM（甲硫基甲酯基）、-OMEM（甲氧乙氧基甲酯基）、-OBOM（苄氧基甲酯基）、N,N-二甲基酰胺基、乙胺基，苯胺基、-NH2、-NHNH2或-NHNHPh；
所述醛基的保护基本领域常用的可以保护反应过程中的醛基不受影响，并且反应后便于脱除使醛基得以恢复的醛基保护基，作为一种优选方案，所述醛基保护基优选为-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CBr2CH2O-、-OCH2CTMSCH2O-、CH3CH(CH2Br)O-、CH3CH(Ph)O-、-OMe、i-PrO-、-OCH2CCl3、-OCH2Ph或-OCH2C6H4-2-NO2。
步骤（2）中，包括如下步骤：
分别对R-(+)-3,4-二羟基苯基乳酸，S-(－)-3,4-二羟基苯基乳酸的苯环3,4位上的羟基进行保护，得到式（Ⅱ）、式（Ⅴ）所述化合物。
Figure 672907DEST_PATH_IMAGE007
   
R-(+)-3,4-二羟基苯基乳酸
       
S-(－)-3,4-二羟基苯基乳酸
所述对羟基进行保护为将原料溶解于有机溶剂中，搅拌条件下滴加羟基保护试剂，加入碱作催化剂，反应温度为不低于-20℃，不高于所用有机溶剂沸点，反应时间为1~24小时；
所述有机溶剂为乙醇、甲醇、苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或吡啶；
所述羟基保护试剂为上述羟基保护基的卤代衍生物或羧酸衍生物。
作为一种最优选方案，所述羟基保护试剂最优选为硫酸二甲酯。
作为一种最优选方案，所述碱最优选为碳酸钾。
步骤A中，所述用保护基对羧基进行保护为在将原料溶解于有机溶剂中，催化剂存在及搅拌条件下滴加羧基保护试剂，反应温度为不低于25℃，不高于所用有机溶剂沸点；反应时间为1~24小时；所述催化剂为对甲基苯磺酸，浓硫酸，碘化铜或三氧化二铝；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、二氢吡喃、甲苯或苯；
所述羧基保护试剂为HOMe、HOEt、HO-i-Pr、HO-t-Bu、PhCH2Cl、HOMOM、HOMTM、HOMEM、HOBOM、N,N-二甲基酰胺、乙胺基，苯胺、NH3.H2O、NH2NH2或NH2NHPh。
步骤A中，所述双键的卤素加成反应，为将原料在有机溶剂中溶解后，搅拌条件下滴加卤素化合物，所述反应温度为-20℃~70℃，反应时间为0.5~12小时；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、醋酸、乙腈、苯或甲苯；所述卤素化合物为液溴、氢溴酸与过氧化氢的组合或四丁基溴化铵；
所述消去一个卤原子为将原料在有机溶剂中溶解，在碱存在的情况下进行消除反应，反应时间为1~24小时，反应温度为不低于20℃，不高于所用有机溶剂沸点；所述有机溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、哌啶、丙酮或甲醇；所述碱为三乙胺、异丙基胺、醋酸钠或N-甲基哌啶。
步骤A和步骤C中，所述对醛基进行碳链增长反应为将原料溶解在有机溶剂中，搅拌条件下滴加碳链增长试剂进行反应，所述反应温度为不低于0℃，不高于所用有机溶剂沸点，所述反应时间为1~24小时；所述有机溶剂为醋酸酐、吡啶、醋酸、哌啶、三氯甲烷、喹啉、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙醚或乙醇；所述碳链增长试剂为醋酸酐、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸、醋酸锌、三甲硅基醋酸、溴乙酸乙酯或氯乙酸。
步骤B中，所述对醛基采用缩醛或半缩醛的方式进行保护为将原料溶解在有机溶剂中，在催化剂的存在下加入HOCH2CH2OH、HOCH2CH2CH2OH、HOCH2CBr2CH2OH、HOCH2CTMSCH2OH、CH3CH(CH2Br)OH、CH3CH(Ph)OH、HOMe、i-PrOH、HOCH2CCl3、HOCH2Ph或HOCH2C6H4-2-NO2进行反应;所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、甲苯、乙腈、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或环己烷；所述反应温度为不低于溶剂沸点，不高于200℃；所述催化剂为硫酸、对甲基苯磺酸、碘、硫酸铜、硫酸铝、铝、二氧化钛或氯化锌；所述反应时间为1~12小时。
步骤（3）中，所述与镁离子络合为将原料溶解在溶剂中，搅拌条件下加入镁试剂，所述反应温度为不低于-78℃，不高于所用有机溶剂的沸点；所述反应时间为1~72小时，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙醇、水或苯；所述镁试剂为正丁基镁、镁、氯化镁、醋酸镁、硫酸镁或高氯酸镁。
本发明所述的3,4-二羟基苯甲醛可以直接购买获得，或者从香兰素制备得到。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明首次公开丹酚酸戊镁盐的化学全合成方法，为实现丹酚酸戊镁盐的工业化生产提供可行的途径；本发明原料容易获得，合成路线成本较低，产率较高。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步解释本发明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。
下面所述的PE是指石油醚，EA是指乙酸乙酯，其按一定比例混合作为展开剂。
实施例1
 (1) 3,4-二羟基苯甲醛在硫酸二甲酯的作用下，加热回流下生成3,4-二甲氧基苯甲醛，反应方程式如下
Figure 727637DEST_PATH_IMAGE009
   在250ml的干燥的三口瓶中，连上回流冷凝管，加入22.63g（0.164mol）3,4-二羟基苯甲醛用200ml丙酮溶解，加入47.47g的碳酸钾固体，油浴加热至90℃~120℃，机械搅拌，然后从恒压滴液漏斗中滴加43.39g（0.344mol）的硫酸二甲酯。过柱分离得到无色晶体25.1g，产率92%。
1H-NMR(CDCl3400M,ppm):9.92(s,1H),7.46(d,1H),7.42(d,1H),6.98(d,1H),3.98(s,3H), 3.92(s,3H)。
(2) 3,4-二甲氧基苯甲醛与丙二酸反应合成3,4-二甲氧基苯丙烯酸，反应方程式如下：
Figure 990776DEST_PATH_IMAGE010
往100ml的干燥的三口烧瓶中，加入搅拌子，3,4-二甲氧基苯甲醛（5g,0.033mol），40ml吡啶，溶解之后，再加入丙二酸（4.70g,0.045mol），哌啶（2.55g,0.03mol），加热至回流（T＝108～110℃），TLC跟踪至反应结束（展开剂为PE:EA=2:1），旋转蒸发仪旋干，过柱分离得纯品5.95g，收率95.0％。δ1H-NMR(氘代DMSO，400M，ppm):7.85-7.83(d,1H),7.26-7.27(d,1H),6.97-6.95
(d,1H),6.42~6.40(d,1H),6.14~6.10(d,1H),3.75(s,3H),3.70 (s,3H), 10.01(s,1H)。
(3) 3,4-二甲氧基苯丙烯酸与溴素反应合成3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二溴丙酸，反应方程式如下
往150ml的干燥的单口烧瓶中，加入搅拌子，3，4-二甲氧基苯丙烯酸（4.16g，0.020mol），80ml二氯甲烷，磁力搅拌至全部溶解，冰盐浴下，缓慢滴加液溴（3.52g，0.022mol）与二氯甲烷（20ml）的混合溶液，TLC跟踪至反应结束（展开剂为PE:EA=2:1）。旋转蒸发仪旋干，过柱得纯品6.33g，收率86.1％。
1H-NMR(氘代DMSO，400M，PPM):10.01(s,1H),7.34~7.32(d,1H),6.85~6.84 (d,1H),6.56~6.55(d,1H),5.63~5.59(d,1H),4.67-4.63(d,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H)。
(4) 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二溴丙酸在碱性条件下生成3-(3,4－二甲氧基苯基)-2-溴丙烯酸，反应方程式如下：
Figure 731385DEST_PATH_IMAGE012
往50ml的单口烧瓶中，加入搅拌子，3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二溴丙酸（1.84g，5mmol），氢氧化钾（0.28，5mmol）,水10ml，DMSO 10ml，磁力搅拌至完全溶解，TLC跟踪至反应结束（展开剂为PE:EA=4:1）。旋转蒸发仪旋干，过柱分离得固体白色固体1.08g，收率75.5％。
1H-NMR(氘代DMSO,400M,PPM):9.96(s,1H),7.38~7.36(d,1H),6.95~6.94(d,1H),
6.76(d,1H),6.52~6.49(d,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H).
(5) 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-溴丙烯酸在氯化亚砜/乙醇的条件下，酯化生成3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-溴丙烯酸乙酯
Figure 379404DEST_PATH_IMAGE013
  
往50ml的三口烧瓶中，加入搅拌子，3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-溴丙烯酸（1.43g 5mmol），密封后，拉真空，充氮气保护，然后加入氯化亚砜（1.47g  12.5mmol）反应直到固体溶解，然后滴加乙醇溶液，直到溶液没有气体放出，TLC跟踪反应至结束（展开剂为PE：EA=4：1）。旋干，加入乙酸乙酯提取，用碳酸氢钠饱和液调节PH=6~7，水液充分震荡，分液，干燥，旋干，柱层析分离得到1.44g白色固体，收率91.8%。
1H-NMR(CDCl3，400M，PPM):7.11~7.09(d,1H),6.85~6.83(d,1H),6.40(d,1H),6.28~
6.27(d,1H),4.23~4.17(s,2H)3.69(s,3H),3.68(s,3H),1.34~1.30(s,3H)。
(6)异香兰素与溴素反应生成溴代的异香兰素
Figure 936812DEST_PATH_IMAGE014
  往250ml的三口烧瓶中加入异香兰素（20g  0.132mol），乙酸钠（21.6g  0.263mol），铁粉（0.584g 0.012mol），醋酸（120ml）机械搅拌0.5h混合均匀，控制温度在10-12℃之间。通过恒压滴液漏斗缓慢滴加Br-2/AcOH溶液，滴加完毕后，开始升温至28-30℃反应1h，直到溶液变为粘稠状，停止反应。后处理将粘稠状液体倾入盛有冰水的1L烧杯中，充分搅拌，抽滤得到白色固体，乙醇结晶得到16.32g白色固体，收率为：53.3%。
1H-NMR(CDCl3，400M，PPM):10.23（s,1H）,8.72（d,1H）,7.49~7.4（d,1H） ,7.16~7.14(d,1H),4.00（s,3H）。
(7) 2-溴代异香兰素与硫酸二甲酯反应得到2-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛
Figure 303071DEST_PATH_IMAGE015
往150ml的干燥的三口烧瓶中，加入2-溴代异香兰素（5g 0.021mol），120mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，无水碳酸钾（4.61g 0.033mol），机械搅拌，缓慢滴加硫酸二甲酯（3.2g, 0.024mol），滴加完毕，加热剧烈回流，TLC跟踪反应至结束（展开剂为PE:EA=4：1），抽滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，加水洗涤，抽滤，固体用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发仪旋干，过柱得纯品4.63g 收率为：90.1%。
1H-NMR(CDCl3400M,PPM):10.01(s,1H),7.49~7.47(d,1H),7.16~7.14(d,1H),
3.58(s,3H),3.45(s,3H)。
(8) 2-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛与乙二醇反应合成2-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氧戊烷
Figure 702828DEST_PATH_IMAGE016
往150ml的干燥的三口烧瓶中，加入搅拌子，3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛（4.9g 0.02mol），苯（100ml），对甲苯磺酸（0.05g），乙二醇（2.48g 0.04mol）。连上分水器，磁力搅拌反应剧烈回流，TLC跟踪反应至结束（展开剂为PE：EA=8：1），后处理加入三乙胺中和对甲苯磺酸，旋干，柱层析分离得到白色固体4.96g,收率为：86.1%。
1H-NMR(CDCl3,400M,PPM): 7.80~7.78(d,1H),7.60~7.59(d,1H), 5.65 (d,1H), 4.23~ 4.19 (d,2H),4.08~4.04(d,2H),3.58(s,3H),3.45(s,3H)。
(9) 2-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氧戊烷与硼酸三甲酯反应合成(3,4-二甲氧基-6-(1,3-二氧杂-2-戊烷基)苯基)硼酸
先对四氢呋喃进行重蒸，得到无水四氢呋喃，Mg条进行刮磨，使其光亮。先将四氢呋喃20ml，镁条（0.06g 2.5mmol）加入到50ml的单口瓶中，密封，抽真空，充氮气保护，通过注射器注入一部分的10ml四氢呋喃/2-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氧戊烷（0.58g 2mmol），和然后加入碘单质进行引发，反应微沸，开始滴加剩余的原料/THF的混合液，反应0.5h后，加入硼酸三甲酯溶液（0.29g 2.5mmol），TLC跟踪反应至结束。后处理：加水终止反应，抽滤，旋干，正己烷提取，柱层析分离得到0.33g 收率为：65.3%。
1H-NMR(氘代DMSO，400M，PPM): 9.95(s,2H),7.62~7.61(d,1H),7.50~7.49 (d,1H),5.43(d,1H),4.10~4.06(d,2H),3.98~3.96(d,2H),3.52(s,3H),3.40(s,3H)。
（10） (3,4-二甲氧基-6-(1,3-二氧杂-2-戊烷基)苯基)硼酸与3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-溴丙烯酸乙酯进行对接得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2,3-二甲氧基-6-(1,3-二氧杂-2-戊烷基))-2-丙烯酸乙酯
Figure 927804DEST_PATH_IMAGE018
  往50ml的干燥的三口烧瓶中，加入搅拌子(3,4-二甲氧基-6-(1,3-二氧杂-2-戊烷基)苯基)硼酸（0.25g 1 mmol),与3-(3,4-二甲氧基)-2-溴苯丙烯酸乙酯（0.31g 1mmol），四氢呋喃30ml ，Ba(OH)2(0.1g）水溶液密闭，除氧，然后加入四(三苯基膦)合钯0.2g溶液，反应升温至60℃反应，TLC跟踪反应至结束。后处理，稀硫酸溶液调节PH=7左右，抽滤，旋干，乙酸乙酯提取，柱层析分离得到白色固体0.23g , 收率为51.2% 。
H-NMR(CDCl3，400M，PPM):7.83~7.81(d,1H),7.62~7.61(d,1H),7.11~7.09 (d,1H), 6.85~6.83(d,1H),6.40(d,1H),6.28(d,1H),6.26~6.24(d,1H),4.52~4.49(s,2H),3.98~3.94(d,2H),3.86~3.82(d,2H),3.69(s,3H),3.68(s,3H),3.63(s,3H),3.50(s,3H), 1.34~1.30(s,3H)。
 (11) 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2,3-二甲氧基-6-(1,3-二氧杂-2-戊烷基))-2-丙烯酸乙酯酸性水解得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2,3-二甲氧基-6-甲酰基苯基)丙烯酸乙酯
Figure 781359DEST_PATH_IMAGE019
   取0.44g  3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2,3-二甲氧基-6-(1,3-二氧杂-2-戊烷基))-2-丙烯酸乙酯，酸性条件下，四氢呋喃回流4-6h，TLC跟踪反应至结束。后处理:碳酸氢钠溶液调节PH=6-7左右，旋干，乙酸乙酯提取，柱层析分离得到纯品0.36g，收率为92.2%. 
H-NMR(氘代DMSO，400M，PPM): 10.23(s,1H)7.62~7.59(d,1H),7.43~7.42 (d,1H), 7.15~7.13(d,1H),6.93~6.91(d,1H),6.48(d,1H),6.23~6.22(d,1H), 4.52~4.49(s,2H), 3.85(s,3H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),3.52(s,3H), 1.34~1.30(s,3H)。
(12) 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2,3-二甲氧基-6-甲酰基苯基)丙烯酸乙酯通过碳链增长，皂化得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2,3-二甲氧基-6-羧基乙烯基)-2-丙烯酸乙酯。
Figure 984807DEST_PATH_IMAGE020
往25ml的干燥的单口烧瓶中，加入搅拌子， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2,3-二甲氧基-6-甲酰基苯基)丙烯酸乙酯（0.4g 1mmol）10ml吡啶，溶解之后，再加入丙二酸（0.208g，2mmol），哌啶（0.085g，1mmol），加热至回流（t＝108～110℃），TLC跟踪至反应结束（展开剂为PE:EA=2:1）。旋转蒸发仪旋干，过柱分离得纯品0.6g，收率90.1％。然后皂化水解得到3-(3,4-甲氧基苯基)-2-(2,3-二甲氧基-6-(羧丙烯基)-苯基)-2-丙烯酸0.53g，收率92.3%
1H-NMR (氘代DMSO,400M,PPM):10.46(s,2H),7.86~7.84(d,1H) 7.53~7.51 (d,1H),7.48~7.46(d,1H),7.25~7.23(d,1H),7.03~7.01(d,1H),6.52(d,1H),6.23~6.22(d,1H),6.11~6.09(d,1H)3.85(s,3H),3.85(s,3H),3.75(s,3H),3.65(s,3H)。
(13)R和S构型3,4-二羟基苯基乳酸分别与硫酸二甲酯反应生成R和S构型的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丙酸
Figure 797299DEST_PATH_IMAGE021
Figure 693580DEST_PATH_IMAGE022
  往两个100ml的干燥的三口烧瓶中，分别加入搅拌子，S- (－)-3,4-二羟基苯基乳酸和R-(+)-3,4-二羟基苯基乳酸（1.0g，5.18mmol），60ml丙酮，无水碳酸钾（1.07g，7.77mmol），用磁力搅拌器搅拌，分别缓慢滴加硫酸二甲酯（1.30g,10.36mmol），滴加完毕，加热回流，TLC跟踪反应至结束（展开剂为PE:EA=1：1），抽滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，过柱分离做结晶，分别得纯品S-(－)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丙酸1.70g ，R-（+）-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丙酸1.62g，收率为93.1%，89.2%.
1H-NMR(DMSO,400M,PPM):10.04(s,2H),6.98~6.96(d,1H),6.88~6.86(d,1H )  ,6.73~6.71 (d,1H),4.95~4.92(d,1H),3.78(s,3H),3.78(s,3H),3.18~2.99(q,2H)
(14)两种不同构型的 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丙酸依次与3-(3,4-甲氧基苯基)-2-(2,3-甲氧基-6-(羧丙烯基)苯基)-2-丙烯酸酯化得到化合物2-(3-(2-(3-(1-羧基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-1-（3,4-二甲氧苯基）-3-氧杂-1-丙烯基)-（3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸
Figure 768852DEST_PATH_IMAGE024
往25ml的干燥的单口烧瓶中，加入搅拌子， 3-(3,4-甲氧基苯基)-2-(2,3-甲氧基-6-(羧丙烯基)-苯基)-2-丙烯酸（0.21g，0.51mmol）密封除空气，氮气保护，加入氯化亚砜反应升温到固体溶解。冷却，先加入R-（+）3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丙酸（0.058g 0.26mmol）,室温下反应完毕后，加入S-（-）-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丙酸（0.058g 0.26mmol）室温下进行反应，TLC跟踪反应至结束。后处理，加入乙醇反映掉多余的二氯亚砜，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解提取，水洗2-3次，旋干柱层析分离得到0.38g,收率84.2%。 
H-NMR(氘代DMSO,400M PPM) 10.32(s,2H),7.86~7.84(d,1H)7.53~7.51(d,1H), 7.48~7.46(d,1H),7.25~7.23(d,1H),7.03~7.01(d,1H),6.98~6.96(d,2H),6.88~6.86(d,2H),6.73~6.71(d,2H),6.52(d,1H),6.23~6.22(d,1H),6.11~6.09(d,1H),4.95~4.92(d,2H),3.85(s,3H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.72(s,3H), 3.62(s,12H),3.18~2.99(m,4H)
 (15).化合物2-(3-(2-(3-(1-羧基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-1-（3,4-二甲氧苯基）-3-氧杂-1-丙烯基)-（3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸通过去甲基反应得到化合物2-(3-(2-(3-(1-羧基-2-(3,4-二羟基苯基)乙氧基)-1-（3,4-二羟基苯基）-3-氧杂-1-丙烯基)-（3,4-二羟基苯基)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸
Figure 775991DEST_PATH_IMAGE026
往25ml的干燥的单口烧瓶中，加入搅拌子，化合物2-(3-(2-(3-(1-羧基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-1-（3,4-二甲氧苯基）-3-氧杂-1-丙烯基)-（3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸（0.1g  0.12mmol），10ml无水乙醚溶液，密闭磁力搅拌溶解。在通过注射器注入10ml的BBr3/乙醚溶液，然后室温反应，TLC跟踪反应至结束，旋干，柱层析得到化合物B0.066g, 收率76.3%. 
H-NMR(氘代DMSO,400MPPM):7.79~7.77(m,1H),7.06~7.05(m,1H),6.98~6.97 (m, 2H),6.87~6.85(m,1H),6.80~6.79(m,2H),6.78~6.77(m,2H),6.70~6.68(m,2H),6.57~6.55(m,1H),6.40(s,10H,-OH),6.18~6.15(m,1H),5.34~5.33(m,1H),5.31~5.30(m,1H), 3.22~2.10(m,4H)。
 (16).化合物2-(3-(2-(3-(1-羧基-2-(3,4-二羟基苯基)乙氧基)-1-（3,4-二羟基苯基）-3-氧杂-1-丙烯基)-（3,4-二羟基苯基)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸与氯化镁水溶液络合得到丹酚酸戊镁盐
Figure 250179DEST_PATH_IMAGE028
  往25ml的干燥的单口烧瓶中，加入搅拌子，化合物2-(3-(2-(3-(1-羧基-2-(3,4-二羟基苯基)乙氧基)-1-（3,4-二羟基苯基）-3-氧杂-1-丙烯基)-（3,4-二羟基苯基)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸0.1g，MgCl2水溶液5ml，搅拌混合均匀，取出磁子，让其缓慢挥发，析出，抽滤得到晶体丹酚酸戊镁盐0.08g。
H-NMR(氘代DMSO,400MPPM)7.89~7.88(m,1H),7.23~7.21(m,1H),6.96~6.94(m, 2H),6.87~6.85(m,1H),6.80~6.79(m,2H),6.78~6.77(m,2H),6.70~6.68(m,2H),6.57~6.55(m,1H),6.51(s,10H,-OH),6.18~6.15(m,1H),5.34~5.33(m,1H),5.31~5.30(m,1H), 3.32~2.12 (m,4H)。

Claims (9)

1.一种丹酚酸戊镁盐的制备方法，所述丹酚酸戊镁盐具有如下结构式：
Figure 2011101311926100001DEST_PATH_IMAGE001
其特征在于，所述制备方法，包括如下步骤：
（1）制备式（Ⅰ）化合物；
（2）制备式（Ⅱ）和式（Ⅴ）化合物；
（3）式（Ⅰ）化合物依次与式（Ⅱ）、式（Ⅴ）化合物进行酯化、脱去羟基保护基，与镁离子络合，得到丹酚酸戊镁盐；
（Ⅰ）；
Figure 2011101311926100001DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅱ）；
Figure 313286DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅴ）；
式中，R1、 R3、 R5分别为相同或不同的羟基的保护基；R6为-OMe；
所述羟基的保护基为-OMe、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2C6H5、-OCH2OCH2CH2OCH3、-OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、-OCH2SCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2C6H5、4-CH3OC6H4CH2O-、-OSi(CH3)3、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-O2CH、-OCOCH3、-OCOC6H5或-O2CC(CH3)3。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，包括如下步骤：
A: 以3,4-二羟基苯甲醛为原料，对其两个羟基进行保护，得到3,4-二羟基保护苯甲醛，然后对其醛基进行碳链增长反应，得到3,4-二羟基保护-2-丙烯酸，接着用保护基对羧基进行保护后，进行双键的卤素加成反应，然后消去一个卤原子，得到式（Ⅲ）所示化合物；
（Ⅲ）
式中，R1为羟基的保护基；R2为羧基的保护基；
B: 以异香兰素为原料，在苯环上进行卤素的亲电取代反应，然后对羟基进行保护，得到2-溴-3,4-二羟基保护苯甲醛，接着对醛基采用缩醛或半缩醛的方式进行保护，最后以硼酸取代苯环上的卤原子，得到式（Ⅳ）所示化合物；
Figure 776539DEST_PATH_IMAGE006
 （Ⅳ）
式中，R3为羟基的保护基，R6为-OMe；R4为醛基的保护基；
C: 采用偶联反应将式（Ⅲ）化合物和式（Ⅳ）化合物连接，然后水解除去醛基的保护基，对其醛基进行碳链增长反应，最后皂化水解脱去羧基保护剂，得到式（Ⅰ）所示化合物；
所述羧基的保护基为-OMe、-OEt、i-Pr-O-、t-Bu-O、PhCH2O-、-OMOM、-OMTM、-OMEM、-OBOM，磺酸基、烷基硼酸基； N，N-二甲基酰胺基、乙胺基，苯胺基、-NH2、-NHNH2或-NHNHPh;
所述醛基的保护基为-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CBr2CH2O-、-OCH2CTMSCH2O-、CH3CH(CH2Br)O-、CH3CH(Ph)O-、-OMe、i-PrO-、-OCH2CCl3、-OCH2Ph或-OCH2C6H4-2-NO2。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，包括如下步骤：
分别对R-(+)-3,4-二羟基苯基乳酸，S-(－)-3,4-二羟基苯基乳酸的苯环3,4位上的羟基进行保护，得到式（Ⅱ）、式（Ⅴ）所述化合物。
4.如权利要求2或3任意一项权利要求中所述的制备方法，其特征在于， 所述对羟基进行保护为将原料溶解于有机溶剂中，搅拌条件下滴加羟基保护试剂，加入碱作催化剂，反应温度为不低于-20℃，不高于所用有机溶剂沸点，反应时间为1~24小时；
所述有机溶剂为乙醇、甲醇、苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或吡啶；
所述碱为无机碱；
所述羟基保护试剂为上述羟基保护基的卤代衍生物或羧酸衍生物。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述用保护基对羧基进行保护为在将原料溶解于有机溶剂中，催化剂存在及搅拌条件下滴加羧基保护试剂，反应温度为不低于25℃，不高于所用有机溶剂沸点；反应时间为1~24小时；所述催化剂为对甲基苯磺酸、浓硫酸、碘化铜或三氧化二铝；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、二氢吡喃、甲苯或苯；
所述羧基保护试剂为HOMe、HOEt、i-PrOH、t-BuOH、PhCH2Cl、HOMOM、HOMTM、HOMEM、HOBOM、N,N-二甲基酰胺、乙胺，苯胺、NH3.H2O、NH2NH2或NH2NHPh。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述双键的卤素加成反应，为将原料在有机溶剂中溶解后，搅拌条件下滴加卤素化合物，所述反应温度为-20℃~70℃，反应时间为0.5~12小时；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、醋酸、乙腈、苯或甲苯；所述卤素化合物为液溴、氢溴酸与过氧化氢的组合或四丁基溴化铵； 
所述消去一个卤原子为将原料在有机溶剂中溶解，在碱存在的情况下进行消除反应，反应时间为1~24小时，反应温度为不低于20℃，不高于所用有机溶剂沸点；所述有机溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、哌啶、丙酮或甲醇；所述碱为三乙胺、异丙基胺、醋酸钠或N-甲基哌啶。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A和步骤C中，所述对醛基进行碳链增长反应为将原料溶解在有机溶剂中，搅拌条件下滴加碳链增长试剂进行反应，所述反应温度为不低于0℃，不高于所用有机溶剂沸点，所述反应时间为1~24小时；所述有机溶剂为醋酸酐、吡啶、醋酸、哌啶、三氯甲烷、喹啉、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙醚或乙醇；所述碳链增长试剂为醋酸酐、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸、醋酸锌、三甲硅基醋酸、溴乙酸乙酯或氯乙酸。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述对醛基采用缩醛或半缩醛的方式进行保护为将原料溶解在有机溶剂中，在催化剂的存在下加入HOCH2CH2OH、HOCH2CH2CH2OH、HOCH2CBr2CH2OH、HOCH2CTMSCH2OH、CH3CH(CH2Br)OH、CH3CH(Ph)OH、HOMe、i-PrOH、HOCH2CCl3、HOCH2Ph或HOCH2C6H4-2-NO2进行反应;所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、甲苯、乙腈、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或环己烷；所述反应温度为不低于溶剂沸点，不高于200℃；所述催化剂为硫酸、对甲基苯磺酸、 碘、硫酸铜、硫酸铝、铝、二氧化钛或氯化锌；所述反应时间为1~12小时。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述与镁离子络合为将原料溶解在溶剂中，搅拌条件下加入镁试剂，所述反应温度为不低于-78℃，不高于所用有机溶剂的沸点；所述反应时间为1~72小时，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙醇、水或苯；所述镁试剂为正丁基镁、镁、氯化镁、醋酸镁、硫酸镁或高氯酸镁。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565442A (zh) * 2016-08-24 2017-04-19 浙江美诺华药物化学有限公司 3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的制备方法
CN106632223A (zh) * 2016-08-24 2017-05-10 浙江美诺华药物化学有限公司 2‑(3‑溴‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环及其制备方法
CN113999112A (zh) * 2020-07-27 2022-02-01 中国科学院上海有机化学研究所 一种丹酚酸b代谢物、中间体及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1371368A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-17 N.V. Nutricia Salvianolic acid components as lipase inhibitors
CN101693028A (zh) * 2009-10-21 2010-04-14 华东理工大学 紫草酸酯类化合物在制备治疗疟疾药物中的应用
CN101851162A (zh) * 2009-03-30 2010-10-06 天津天士力制药股份有限公司 一种新的丹酚酸化合物l、其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1371368A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-17 N.V. Nutricia Salvianolic acid components as lipase inhibitors
CN101851162A (zh) * 2009-03-30 2010-10-06 天津天士力制药股份有限公司 一种新的丹酚酸化合物l、其制备方法和用途
CN101693028A (zh) * 2009-10-21 2010-04-14 华东理工大学 紫草酸酯类化合物在制备治疗疟疾药物中的应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI-NA ZHOU等: "Studies on the Stability of Salvianolic Acid B as Potential Drug Material", 《PHYTOCHEMICAL ANALYSIS》 *
吴浩等: "丹酚酸类化合物合成研究进展", 《沈阳药科大学学报》 *
周长新等: "丹参水溶性化学成分的研究", 《中国药科大学学报》 *
张亚梅等: "丹酚酸B重要中间体的合成与表征", 《安徽农业科学》 *
童元峰等: "dl-六甲基化丹酚酸A甲酯的合成", 《合成化学》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565442A (zh) * 2016-08-24 2017-04-19 浙江美诺华药物化学有限公司 3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的制备方法
CN106632223A (zh) * 2016-08-24 2017-05-10 浙江美诺华药物化学有限公司 2‑(3‑溴‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环及其制备方法
CN106632223B (zh) * 2016-08-24 2019-04-23 浙江美诺华药物化学有限公司 2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环及其制备方法
CN106565442B (zh) * 2016-08-24 2019-07-16 浙江美诺华药物化学有限公司 3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法
CN113999112A (zh) * 2020-07-27 2022-02-01 中国科学院上海有机化学研究所 一种丹酚酸b代谢物、中间体及其制备方法

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