CN107721836A - 一种合成1,7‑二‑（4‑羟基苯基）‑庚烷‑1,4‑二烯‑3‑酮的方法 - Google Patents

一种合成1,7‑二‑（4‑羟基苯基）‑庚烷‑1,4‑二烯‑3‑酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，涉及一种合成1,7‑二‑(4‑羟基苯基)‑庚烷‑1,4‑二烯‑3‑酮的方法。一种合成1,7‑二‑(4‑羟基苯基)‑庚烷‑1,4‑二烯‑3‑酮的方法，以3‑(4‑羟基苯基)丙酸和4‑羟基苯甲醛为原料，其步骤是：(一)3‑(4‑羟基苯基)丙酸为原料，经过酯化、甲基保护、还原、氧化得3‑(4‑(甲氧基甲基)苯基)丙醛；(二)4‑羟基苯甲醛经过醚化、羟醛缩合反应得4‑(4‑(甲氧基甲基)苯基)丁‑3‑烯‑2‑酮；(三)将4‑(4‑(甲氧基甲氧基)苯基)丁‑3‑烯‑2‑酮和3‑(4‑(甲氧基甲氧基)苯基)丙醛进行羟醛缩合，再与盐酸反应，得到1,7‑二‑(4‑羟基苯基)‑庚烷‑1,4‑二烯‑3‑酮。该方法简单，易操作，收率高，纯度高。

Description

一种合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法。
背景技术
肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一,居各类疾病死亡率的第二位。近年来环境的不断恶化引发肿瘤发病率不断升高,寻找一种安全、高效的肿瘤预防与治疗药物迫在眉睫。药理研究证实，姜黄素类化合物有着广泛的生物活性，对癌症、神经性疾病、心血管疾病、代谢疾病、炎症等多种生理疾病有着显著的预防和治疗效果。其中，抗癌活性备受关注，姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞的生长，抗癌谱广，毒副作用小，可作为抗突变剂以及抗促癌剂，对肿瘤的发生、发展多阶段均有明显的抑制效果，对同一肿瘤同时发挥多种效能，且研究表明，姜黄素类化合物对多药耐药性具有良好的逆转效果。美国国立肿瘤研究所己将姜黄素列为第3代癌化学预防药。
1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮是一种在槲寄生中提取到的具有较好抗肿瘤活性的姜黄素类化合物，并与姜黄素对比，其生物利用度更高、稳定性更好，抗癌活性更好：对多种癌细胞株具有良好的抑制作用，乳腺癌SKBr3细胞株IC50更能达到1.7nmol/L，是一种极具前景的抗肿瘤药物候选物。该化合物为结构式1表示。
结构式1
目前，1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮仅天然存在，仅能通过对槲寄生的提取、分离、纯化获得，存在着纯度低、含量少、提纯难、价格昂贵等缺点，因此，研究开发一条简单的合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法、使其能够化学合成乃至大规模生产非常重要。
发明内容
本发明目的在于以对羟基苯丙酸和对羟基苯甲醛作为起始原料，合成出对乳腺癌治疗具有优越活性的姜黄素类似物1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮，并且其活性优越于天然产物姜黄素。
本发明是这样实现的：
一种合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法，以3-(4-羟基苯基)丙酸和4-羟基苯甲醛为原料，其步骤是：
(一)3-(4-羟基苯基)丙酸为原料，经过酯化、甲基保护、还原、氧化得3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛；
(二)4-羟基苯甲醛经过醚化、羟醛缩合反应得4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮；
(三)将4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮和3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙醛进行羟醛缩合，再与盐酸反应，得到1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮。
具体地，步骤(一)包括如下步骤：
(1)以3-(4-羟基苯基)丙酸和甲醇或乙醇进行酯化反应得到3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯或3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯；
(2)将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯与溴甲基甲醚或氯甲基甲醚反应添加甲氧甲基保护基得到甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯；
(3)将甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯用四氢锂铝还原得到3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇；
(4)将3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇与草酰氯、二甲基亚砜反应氧化，以三乙胺游离出产物，得到3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛。
步骤(1)的反应温度为+20～+80℃，反应时间为2～4h；
步骤(1)中3-(4-羟基苯基)丙酸与甲醇或乙醇的重量体积比(g/mL)为：1：2.5-10；
步骤(2)的反应温度为+40～+65℃，反应时间为4～5h，使用N,N-二异丙基乙胺作为催化剂；
步骤(2)中3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯与溴甲基甲醚或氯甲基甲醚的重量体积比(g/mL)为：1：0.5-1.3；催化剂与3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的重量体积比为：1：1.2-2.7。
步骤(3)的反应温度为0～+35℃，反应时间为1.5～2.5h；
步骤(3)中甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯与四氢锂铝的重量比(g/g)为：1：0.4-1.5；
步骤(4)的反应温度为-80～-60℃，反应时间为2～8h；
步骤(4)中3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇与草酰氯的重量体积比(g/mL)为：1：0.7-1.4；3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇与二甲基亚砜重量体积比(g/mL)：1：1.1-2.2；3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇与三乙胺重量体积比(g/mL)：1：3.1-6.2；
步骤(二)包括如下步骤：
(1)将4-羟基苯甲醛在无水碳酸钾或N,N-二异丙基乙胺的催化下与溴甲基甲醚或氯甲基甲醚反应得到羟基保护的4-(甲氧基甲基)苯甲醛；
(2)以4-(甲氧基甲基)苯甲醛与丙酮或1-(三苯基膦)-2-丙酮进行羟醛缩合反应得到4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮；
步骤(1)的反应温度为+40～+65℃，反应时间为4～5h；
步骤(1)中4-羟基苯甲醛与N,N-二异丙基乙胺的重量体积比(g/mL)为：1：1.16-2.76；4-羟基苯甲醛与无水碳酸钾的重量比(g/g)为：1：5.6-13.6；将4-羟基苯甲醛与溴甲基甲醚或氯甲基甲醚的重量体积比(g/mL)为：1：0.6-1.6；
步骤(2)的反应温度为+20～+65℃，反应时间为1～4h；
步骤(2)中的4-(甲氧基甲基)苯甲醛与丙酮的重量体积比(g/mL)为：1：10-40；4-(甲氧基甲基)苯甲醛与1-(三苯基膦)-2-丙酮的重量比(g/g)为：1：1.2-2.4；
步骤(三)包括如下步骤：
(1)将4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮和3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙醛进行羟醛缩合，得到(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮；
(2)将(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮与盐酸或对甲苯磺酸反应，得到1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮。
步骤(1)的反应温度为-80～-60℃，反应时间为1.5～2.5h，使用N，N-二异丙基氨基锂作为碱催化；
步骤(1)中3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙醛和4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮的重量比(g/g)为：1：1-1.2；N，N-二异丙基氨基锂与4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮的重量体积比(g/mL)为：1：5-6；
步骤(2)的反应温度为0～+65℃，反应时间为30min～1h；
步骤(2)中(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮与盐酸的重量体积比(g/mL)为：1：5-30；(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮与对甲苯磺酸的重量比(g/g)为：1：0.1-0.3。
本发明所提供了一种全新的制备1，7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1，4-二烯-3-酮的新的合成方法，该方法简单，易操作，收率高，纯度高，填补了有效制备这个化合物的空白。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
本发明以3-(4-羟基苯基)丙酸和4-羟基苯甲醛为原料，经过共8步反应合成1，7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1，4-二烯-3-酮，具体路线如下。
实施例1
1、制备3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯
将3-(4-羟基苯基)丙酸(8g，48.14mmol)溶于甲醇(40mL)中，滴加浓硫酸(0.4mL)催化，在35℃下反应4h，减压浓缩除去部分甲醇，加入10mL水，用饱和碳酸氢钠调节pH至6，用20mL乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，得3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。
2、制备甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯
搅拌下将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(3g，16.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，21.65mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，搅拌30min，加入丙酮50mL，滴加溴甲基甲醚(1.7mL，21.65mmol)，加热回流5h，冷却至室温，用稀盐酸(20mL，1.0mol/L)洗涤，用水20mL洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱纯化，得甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.94–6.90(m,1H),5.12(s,1H),4.86(d,J＝2.1Hz,1H),3.62(s,2H),3.42(s,1H),2.84(t,J＝7.6Hz,1H),2.58(t,J＝7.6Hz,1H).
3、制备3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇
在冰水浴下，将四氢铝锂(1.5g，40.18mmol)分散于四氢呋喃(50mL)中，搅拌下缓慢滴加甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯(3g，13.39mmol)，室温下搅拌2h，缓缓滴加乙酸乙酯10mL，加入10mL水淬灭反应，用稀盐酸调节pH到6，用20mL乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，得到3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),5.15(s,2H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.48(s,3H),2.68–2.63(m,2H),1.90–1.82(m,2H).
4、制备3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛
将草酰氯(1mL，10.33mmol)加入50mL二氯甲烷中，将体系降温至-60℃以下，将二甲基亚砜(1.6mL，20.66mmol)溶于20mL二氯甲烷中，缓慢滴加至反应体系中，搅拌1h，将3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇(1.5g，7.65mmol)溶于10mL，缓慢滴加至反应体系中，反应4h，缓慢滴加三乙胺(4.6mL，30.61mmol)，搅拌0.5h，升温至0℃，加30mL水，溶液分层，取有机层，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，得到3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛。
5、制备4-(甲氧基甲基)苯甲醛
搅拌下将4-羟基苯甲醛(2.5g，20.47mmol)和无水碳酸钾(14g，81.89mmol)溶于丙酮(100mL)中，搅拌30min，滴加溴甲基甲醚(2mL，26.61mmol)，加热回流5h，冷却至室温，用稀盐酸(20mL，1.0mol/L)洗涤，用水20mL洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱纯化，得4-(甲氧基甲基)苯甲醛。6、制备4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮
将4-(甲氧基甲基)苯甲醛(2.0g，12.05mmol)溶于丙酮(20mL)中，搅拌至溶解，加入20％的NaOH水溶液(10mL)，在室温下反应4h，用20mL乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，柱色谱纯化，得4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮。1H NMR(600MHz,MeOD)δ9.16(s,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(dd,J＝12.0,4.8Hz,4H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(d,J＝16.3Hz,1H),6.25(d,J＝16.3Hz,1H),5.07(d,J＝6.4Hz,2H),1.90(s,3H),1.52(s,3H).
7、制备(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮
将4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮(1.5g，7.28mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，将体系降温至-60℃以下，滴加N，N-二异丙基氨基锂(9.47mmol)，滴加3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛(1.5g，7.28mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应2.5h，升至室温，加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，柱色谱纯化，得(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮。
8、制备1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮
将(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮1g溶于甲醇(50mL)，加入盐酸10mL(6mol/L)室温下搅拌30min，用NaOH水溶液调pH为6，用20mL乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，柱色谱纯化，液相制备得1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮，纯度达到99％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.03(d,J＝2.6Hz,1H),9.15(s,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝15.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝16.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),6.50–6.46(m,1H),3.16(d,J＝5.3Hz,1H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H).
实施例2
1、制备3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯
将3-(4-羟基苯基)丙酸(8g，48.14mmol)溶于乙醇(40mL)中，滴加浓硫酸(0.4mL)催化，在35℃下反应4h，减压浓缩除去部分甲醇，加入10mL水，用饱和碳酸氢钠调节pH至6，用20mL乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，得3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯。
2、制备甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸乙酯
搅拌下将3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(3g，16.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，21.65mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，搅拌30min，加入丙酮50mL，滴加溴甲基甲醚(1.7mL，21.65mmol)，加热回流5h，冷却至室温，用稀盐酸(20mL，1.0mol/L)洗涤，用水20mL洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱纯化，得甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸乙酯。
3、制备3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇
在冰水浴下，将四氢铝锂(1.5g，40.18mmol)分散于四氢呋喃(50mL)中，搅拌下缓慢滴加甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸乙酯(3g，13.39mmol)，室温下搅拌2h，缓缓滴加乙酸乙酯10mL，加入10mL水淬灭反应，用稀盐酸调节pH到6，用20mL乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，得到3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),5.15(s,2H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.48(s,3H),2.68–2.63(m,2H),1.90–1.82(m,2H).
4、制备3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛
将草酰氯(2mL，20.66mmol)加入50mL二氯甲烷中，将体系降温至-60℃以下，将二甲基亚砜(3.2mL，41.32mmol)溶于40mL二氯甲烷中，缓慢滴加至反应体系中，搅拌1h，将3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇(1.5g，7.65mmol)溶于10mL，缓慢滴加至反应体系中，反应4h，缓慢滴加三乙胺(9.2mL，61.22mmol)，搅拌0.5h，升温至0℃，加60mL水，溶液分层，取有机层，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，得到3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛。
5、制备4-(甲氧基甲基)苯甲醛
搅拌下将4-羟基苯甲醛(2.5g，20.47mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.3mL，26.65mmol)溶于丙酮(100mL)中，搅拌30min，滴加溴甲基甲醚(2mL，26.61mmol)，加热回流5h，冷却至室温，用稀盐酸(20mL，1.0mol/L)洗涤，用水20mL洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱纯化，得4-(甲氧基甲基)苯甲醛。
6、制备4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮
将4-(甲氧基甲基)苯甲醛(2.0g，12.05mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，搅拌至溶解，与1-(三苯基膦)-2-丙酮(2.41g)混合回流4h，用20mL乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，柱色谱纯化，得4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮。1H NMR(600MHz,MeOD)δ9.16(s,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(dd,J＝12.0,4.8Hz,4H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(d,J＝16.3Hz,1H),6.25(d,J＝16.3Hz,1H),5.07(d,J＝6.4Hz,2H),1.90(s,3H),1.52(s,3H).
7、制备(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮
将4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮(1.5g，7.28mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，将体系降温至-60℃以下，滴加N，N-二异丙基氨基锂(9.47mmol)，滴加3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛(1.5g，7.28mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应2.5h，升至室温，加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，柱色谱纯化，得(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮。
8、制备1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮
将(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮1g溶于甲醇(50mL)，加入对甲苯磺酸(0.1g)室温下搅拌30min，用NaOH水溶液调pH为6，用20mL乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水20mL洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，柱色谱纯化，液相制备得1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮，纯度达到99％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.03(d,J＝2.6Hz,1H),9.15(s,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝15.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝16.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),6.50–6.46(m,1H),3.16(d,J＝5.3Hz,1H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H).
可以理解的是，对本领域技术人员来说，对本发明的技术方案及发明构思加以等同替换或改变都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(一)3-(4-羟基苯基)丙酸为原料，经过酯化、甲基保护、还原、氧化得3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛；
(二)4-羟基苯甲醛经过醚化、羟醛缩合反应得4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮；
(三)将4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮和3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙醛进行羟醛缩合，再与盐酸反应，得到1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(一)包括如下反应：
(1)以3-(4-羟基苯基)丙酸和甲醇或乙醇进行酯化反应得到3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯或3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯；
(2)将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯与溴甲基甲醚或氯甲基甲醚反应添加甲氧甲基保护基得到甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯；
(3)将甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯用四氢锂铝还原得到3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇；
(4)将3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇与草酰氯、二甲基亚砜反应氧化，以三乙胺游离出产物，得到3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，3-(4-羟基苯基)丙酸与甲醇或乙醇的重量体积比(g/mL)为：1：2.5-10，其反应温度为+20～+80℃，反应时间为2～4h。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为+40～+65℃，反应时间为4～5h，使用N,N-二异丙基乙胺作为催化剂；3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯与溴甲基甲醚或氯甲基甲醚的重量体积比(g/mL)为：1：0.5-1.3；催化剂与3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的重量体积比为：1：1.2-2.7。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯与四氢锂铝的重量比(g/g)为：1：0.4-1.5。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，步骤(4)中3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇与草酰氯的重量体积比(g/mL)为：1：0.7-1.4；3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇与二甲基亚砜重量体积比(g/mL)：1：1.1-2.2；3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇与三乙胺重量体积比(g/mL)：1：3.1-6.2，反应温度为-80～-60℃，反应时间为2～8h。
7.如权利要求1-6任何一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(二)包括如下反应：
(1)将4-羟基苯甲醛在无水碳酸钾或N,N-二异丙基乙胺的催化下与溴甲基甲醚或氯甲基甲醚反应得到羟基保护的4-(甲氧基甲基)苯甲醛；
(2)以4-(甲氧基甲基)苯甲醛与丙酮或1-(三苯基膦)-2-丙酮进行羟醛缩合反应得到4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，
步骤(1)中4-羟基苯甲醛与N,N-二异丙基乙胺的重量体积比(g/mL)为：1：1.16-2.76；4-羟基苯甲醛与无水碳酸钾的重量比(g/g)为：1：5.6-13.6；将4-羟基苯甲醛与溴甲基甲醚或氯甲基甲醚的重量体积比(g/mL)为：1：0.6-1.6，反应温度为+40～+65℃，反应时间为4～5h；
步骤(2)的4-(甲氧基甲基)苯甲醛与丙酮的重量体积比(g/mL)为：1：10-40；4-(甲氧基甲基)苯甲醛与1-(三苯基膦)-2-丙酮的重量比(g/g)为：1：1.2-2.4，反应温度为+20～+65℃，反应时间为1～4h。
9.如权利要求1-8任何一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(三)包括如下反应：
(1)将4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮和3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙醛进行羟醛缩合，得到(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮；
(2)将(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮1g与盐酸或对甲苯磺酸反应，得到1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙醛和4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮的重量比(g/g)为：1：1-1.2；N，N-二异丙基氨基锂与4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮的重量体积比(g/mL)为：1：5-6；反应温度为-80～-60℃，反应时间为1.5～2.5h，使用N，N-二异丙基氨基锂作为碱催化；步骤(2)中(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮与盐酸的重量体积比(g/mL)为：1：5-30；(1E，4E)-1,7-双(4-(甲氧基甲氧基)苯基)庚-1,4-二烯-3-酮与对甲苯磺酸的重量比(g/g)为：1：0.1-0.3；反应温度为0～+65℃，反应时间为30min～1h。
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