CN107011127A - 一种含氟基团的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
一种含氟基团的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107011127A CN107011127A CN201710266621.8A CN201710266621A CN107011127A CN 107011127 A CN107011127 A CN 107011127A CN 201710266621 A CN201710266621 A CN 201710266621A CN 107011127 A CN107011127 A CN 107011127A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- reaction
- containing group
- hour
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 title claims abstract description 44
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 39
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 39
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 26
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 67
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 28
- AIPRAPZUGUTQKX-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1 AIPRAPZUGUTQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HDWLUGYOLUHEMN-UHFFFAOYSA-N Dinobuton Chemical group CCC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC(=O)OC(C)C HDWLUGYOLUHEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 16
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 16
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PVCCZEUVTSHZCZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-dimethylsilane;silicon Chemical compound [Si].CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl PVCCZEUVTSHZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 6
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 4
- -1 layering Afterwards Substances 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 29
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 abstract description 26
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 abstract description 23
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 11
- 210000004043 pneumocyte Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 2
- OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyperoxymethane Chemical compound COOOC OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000425573 Talanes Species 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CCc(cc1)ccc1Oc1cc(*)cc(*)c1 Chemical compound CCc(cc1)ccc1Oc1cc(*)cc(*)c1 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 4
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 3
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 241000489523 Veratrum Species 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 3
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 2
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000005357 flat glass Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- PYIXHKGTJKCVBJ-UHFFFAOYSA-N Astraciceran Natural products C1OC2=CC(O)=CC=C2CC1C1=CC(OCO2)=C2C=C1OC PYIXHKGTJKCVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVRQFZUJRMKKP-UHFFFAOYSA-N Betavulgarin Natural products O=C1C=2C(OC)=C3OCOC3=CC=2OC=C1C1=CC=CC=C1O NDVRQFZUJRMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298998 Caenorhabditis elegans pbs-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical class [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IHPVFYLOGNNZLA-UHFFFAOYSA-N Phytoalexin Natural products COC1=CC=CC=C1C1OC(C=C2C(OCO2)=C2OC)=C2C(=O)C1 IHPVFYLOGNNZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 244000153955 Reynoutria sachalinensis Species 0.000 description 1
- 235000003202 Reynoutria sachalinensis Nutrition 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000280 phytoalexin Substances 0.000 description 1
- 150000001857 phytoalexin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018991 trans-resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/373—Halogenated derivatives with all hydroxy groups on non-condensed rings and with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
- C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,公开了一种含氟基团的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途。有如通式(I)的结构特征,其中,R1为羟基;R2为氟、三氟甲基、三氟甲氧基。本发明的白藜芦醇衍生物苯甲醛为原料,经Witting‑Horning反应进行二苯基乙烯结构的构建,以叔丁基二甲基硅醚进行羟基保护,避免了常见的甲氧基醚脱保护使用三溴化硼或吡啶盐酸盐。药理实验表明,3,5‑diOH‑4’‑OCF3修饰的白藜芦醇衍生物对人肺癌A549细胞的抗增殖活性明显优越于天然活性分子白藜芦醇,其活性是母体分子白藜芦醇的4倍,对人肺癌A549细胞具有杰出的G1细胞周期阻滞作用,可有效的诱发A549细胞早衰。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物,特别是一种含氟基团的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途。
背景技术
白藜芦醇是1940年首次从毛叶藜芦的根中获得的,现已经在21个科,31个属中的72种 植物中发现。它是广泛存在于自然界的一种植物抗毒素,主要来源于虎杖、葡萄、花生等植 物中,是一种生物活性很强的天然多酚类物质。白藜芦醇药理作用的发现源于“法国悖论” (French Paradox)现象:含有白藜芦醇的葡萄酒能使高热量及高脂肪饮食的法国人维持较低的 心血管疾病发病率。迄今已发现,白藜芦醇具有抗氧化、抗衰老、抗炎、降血脂、心血管保 护、免疫调节作用等多种药理学作用。据报道,白藜芦醇还是化学预防和抗癌试剂。白藜芦 醇的抑制癌细胞增殖活性与细胞周期阻滞相关,可以诱导细胞凋亡死亡或细胞衰老。低剂量 白藜芦醇的处理可通过诱导早衰来抑制肿瘤细胞的增殖,而不是通过细胞凋亡诱导。另外, 高浓度白藜芦醇抑制细胞的衰老。
然而,白藜芦醇及其它多酚类物质的生物利用度均较低。无论在人类或者啮齿类动物, 白藜芦醇吸收入血液后,其血浆浓度一般在30min内就达到高峰;但白藜芦醇及其它多酚类 物质的生物利用度均较低,如口服25mg反式白藜芦醇其血浆浓度峰值仅为2μmol/L,半衰 期约8-14min。白藜芦醇的低生物利用度是其不能在生物体内充分发挥其生物活性的主要障 碍,不能将其有效的细胞内效应在生物体内重现。所以,白藜芦醇代谢稳定性的提高是白藜 芦醇生物活性进一步研究的重点。
发明内容
为了提高白藜芦醇的生物利用度,本发明提供了一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物。 本发明的白藜芦醇衍生物具有良好的人肺癌A549细胞抗增殖活性,并且低浓度化合物处理 即可得到杰出的G1细胞周期阻滞,诱导癌细胞早衰。
本发明目的是由以下技术方案实现的:
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,具有如下通式(I):
R1=3,5-diOH,R2=4′-F,4′-CF3,4′-OCF3
R1=3,4-diOH,R2=4′-F,4′-CF3,4′-OCF3
R1=4-OH,R2=4′-F,4′-CF3,4′-OCF3
其中,R1为羟基;R2为氟、三氟甲基、三氟甲氧基。
本发明还提供了一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,包括如下制备步骤:
(a)使用叔丁基二甲基硅氧基进行羟基苯甲醛(4-OH,3,4-diOH,3,5-diOH)的羟基基团 保护(4-OTBS,3,4-diOTBS,3,5-diOTBS);
(b)醛基经硼氢化钠还原为苯甲醇;
(c)苄醇经三溴化硼溴化为苄溴;
(d)苄溴在亚磷酸三乙酯作用下得到苄基膦酸二乙酯;
(e)苄基膦酸二乙酯与含氟基团取代的苯甲醛或4-OTBS修饰的苯甲醛经Witting-Hornor 反应构建二苯乙烯结构,得到含氟基团取代的白藜芦醇衍生物。
进一步的,本发明的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,还可以由以下技 术方案实现:
所述叔丁基二甲基硅醚作为羟基保护基。
所述步骤(a)的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺,催化剂包括N,N-二异丙基乙胺,反应温 度包括-10~10℃,反应时间包括1~3小时,淬灭剂包括冰水;所述步骤(b)的溶剂包括甲醇, 反应温度包括10~40℃,反应时间包括1~3小时;所述步骤(c)的溶剂包括二氯甲烷,反应 温度包括-10~10℃,反应时间包括0.5~2小时;所述步骤(d)在氮气保护条件下,反应温度 包括100~200℃,反应时间包括1~3小时。
所述步骤(e)的溶剂包括无水N,N-二甲基甲酰胺,反应温度包括-10~10℃,反应时间包 括0.1~2小时;升温至10~40℃,继续反应12~48小时;调节pH所用酸包括稀盐酸,调节pH 后反应时间包括0.1~1小时,干燥剂包括无水硫酸钠。
所述步骤(e)的反应温度包括0℃,反应时间包括0.5小时;升温至室温,继续反应24 小时;调节pH所用酸包括稀盐酸,调节pH后反应时间包括0.5小时,加入乙酸乙酯进行萃取;合并有机相后水洗,干燥剂包括无水硫酸钠。
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,包括如下反应步骤:
(a)将羟基苯甲醛25mmol溶于N,N-二甲基甲酰胺45ml中,加入N,N-二异丙基乙胺,其中N,N-二异丙基乙胺与羟基苯甲醛中所含羟基的摩尔比包括2~1∶1;将反应体系冷至0℃, 缓慢加入叔丁基二甲基氯硅醚,其中,叔丁基二甲基氯硅醚与羟基苯甲醛中所含羟基的摩尔 比包括2~1∶1,继续反应2小时;冰水淬灭反应,加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯,分层后, 有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗,继续用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到产物硅氧基 苯甲醛;
(b)将步骤(a)所得产物溶于甲醇65ml中,冷至0℃,分批加入硼氢化钠30.5mmol,缓慢升温至室温,继续搅拌2小时,向反应体系中加入等体积饱和食盐水,减压旋蒸除去大部分甲醇;加入乙酸乙酯进行萃取,有机相经稀盐酸溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到产物硅氧基苯甲醇;
(c)将步骤(b)所得产物溶于二氯甲烷100ml中,冷至0℃;滴加三溴化磷27.5mmol,搅拌反应1小时,在冰水浴下,慢慢滴加碳酸氢钠溶液进行反应淬灭;分离有机相,并用碳酸氢钠溶液洗、水洗,再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到产物甲基硅氧基苄溴;
(d)将步骤(c)所得产物与亚磷酸三乙酯27.5mmol于圆底烧瓶中,氮气保护并与160 ℃回流2小时,反应物倒入冰水中,加入乙酸乙酯进行萃取;有机相水洗,用无水硫酸钠干 燥,并减压浓缩得到苄基膦酸二乙酯粗产品;
(e)将对氟苯甲醛2.0mmol和步骤(d)所得产物2.6mmol溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,冷至0℃;加入氢化钠10mmol,氮气保护,于冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室 温并搅拌过夜;将反应液倒入冰水中,稀盐酸调至pH为5并搅拌0.5小时;加入乙酸乙酯进 行萃取;合并有机相后水洗,无水硫酸钠干燥;减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品。
进一步的,本发明还提供了一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的用途,该衍生物在制 备治疗肺癌的药物中的应用。
进一步的,本发明还提供了一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的用途,该衍生物作为 治疗肺癌的白藜芦醇类先导物的应用。
本发明的有益效果
本发明以苯甲醛为原料,经Witting-Horning反应进行二苯基乙烯结构的构建,以叔丁基 二甲基硅醚进行羟基保护,避免了常见的甲氧基醚脱保护使用三溴化硼或吡啶盐酸盐。药理 实验结果表明,3,5-二羟基-4-三氟甲氧基取代的白藜芦醇衍生物对人肺癌A549细胞的抗增殖 活性明显优越于天然活性分子白藜芦醇,其活性是母体分子白藜芦醇的4倍, 3,5-diOH-4’-OCF3修饰的白藜芦醇衍生物对人肺癌A549细胞具有杰出的G1细胞周期阻滞作 用,可有效的诱发A549细胞早衰。有机含氟化合物在农药、医药和材料等领域已经有着非 常重要的应用。与非氟取代的衍生物相比较,含氟取代物常常具有更好的溶解性和脂溶性, 从而显示出更好的膜渗透性和生物利用度;因其更难以被氧化从而具有更好的代谢稳定性。 因此,制备含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物及研究其对人肺癌A549细胞的抗增殖作用,对 指导前药的发现及先导化合物的设计,具有重要意义。
附图说明
图1为化合物101的氢谱。
图2为化合物101的碳谱。
图3为化合物101的氟谱。
图4为化合物102的氢谱。
图5为化合物102的碳谱。
图6为化合物102的氟谱。
图7为化合物103的氢谱。
图8为化合物103的碳谱。
图9为化合物103的氟谱。
图10为化合物104的氢谱。
图11为化合物104的碳谱。
图12为化合物104的氟谱。
图13为化合物105的氢谱。
图14为化合物105的碳谱。
图15为化合物105的氟谱。
图16为化合物106的氢谱。
图17为化合物106的碳谱。
图18为化合物106的氟谱。
图19为化合物107的氢谱。
图20为化合物107的碳谱。
图21为化合物107的氟谱。
图22为化合物108的氢谱。
图23为化合物108的碳谱。
图24为化合物108的氟谱。
图25为化合物109的氢谱。
图26为化合物109的碳谱。
图27为化合物109的氟谱。
图28为细胞周期阻滞图。
图29为诱导细胞早衰图。
图30为本发明的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的结构通式。
图31为本发明的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法反应式。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例 所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不应当也不会限制权利要 求书中所详细描述的本发明。
实施例1
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,具有如下结构式:
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,包括如下步骤:
3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯的制备
3,5-二羟基苯甲醛(25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(45ml)中,加入N,N-二异丙基乙胺(75mmol);反应体系冷至0℃,缓慢加入叔丁基二甲基氯硅醚(TBSCl,60mmol), 并继续反应2小时;冰水淬灭反应,加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯;分层后,有机相继 续用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗,继续用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到3,5-二(叔丁基 二甲基硅氧基)苯甲醛;产物重溶于甲醇(65ml)中,并冷至0℃;分批加入硼氢化钠(30.5 mmol),并缓慢升温至室温,继续搅拌2小时;反应体系中加入等体积饱和食盐水,减压旋 蒸除去大部分甲醇;加入乙酸乙酯进行萃取(x2),有机相继续稀盐酸溶液洗、水洗,并无 水硫酸钠干燥并减压浓缩得到3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯甲醇;产物重溶于二氯甲烷 (100ml)中,并冷至0℃;滴加三溴化磷(27.5mmol),并继续搅拌反应1小时;在冰水 浴下,慢慢滴加碳酸氢钠溶液进行反应淬灭;分离有机相,并用碳酸氢钠溶液洗、水洗;再 用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄溴;3,5-二(叔丁基二甲 基硅氧基)苄溴与亚磷酸三乙酯(27.5mmol)与圆底烧瓶中,氮气保护并与160℃回流2 小时;反应物倒入冰水中,加入乙酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相并水洗,用无水硫酸 钠干燥,并减压浓缩得到3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯粗产品8.35g,产率 66.2%(四步)。
(E)-3,5-二羟基-4’-氟二苯乙烯(化合物101)的制备
对氟苯甲醛(2.0mmol)和3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯(2.6mmol) 溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,并冷至0℃;加入氢化钠(10mmol),并进行氮气保护;于 冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室温并搅拌过夜;反应液倒入冰水中,稀盐酸调至pH为 5并搅拌半个小时;加入乙酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相后水洗(x2),并无水硫酸 钠干燥;减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品0.32g,产率69.6%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δH(ppm):9.25(s,2OH),7.64(m,2H),7.21(t,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.02(d,J=16.4Hz,1H),6.44(d,J=2.0Hz,2H),6.17(t,J=2.0Hz,1H);13C-NMR(101MHz,DMSO-d6),δC(ppm):163.18(d,JC-F=245.43Hz),158.93,139.07,134.04(d,JC-F=3.03Hz), 129.27(d,JC-F=2.02Hz),128.76(d,JC-F=8.08Hz),127.05,116.00(d,JC-F=22.22Hz),105.06, 102.73;19F-NMR(DMSO-d6),δC(ppm):-114.51。
实施例2
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,具有如下结构式:
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,包括如下步骤:
3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯的制备
制备步骤及方法同实施例1。
(E)-3,5-二羟基-4’-三氟甲基二苯乙烯(化合物102)的制备
对三氟甲基苯甲醛(2.0mmol)和3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯(2.6 mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,并冷至0℃;加入氢化钠(10mmol),并进行氮气保 护。于冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室温并搅拌过夜。反应液倒入冰水中,稀盐酸调 至pH为5并搅拌半个小时;加入乙酸乙酯进行萃取x2;合并有机相后水洗(x2),并无水硫酸钠干燥;减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品0.41g,产率73.2%。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δH(ppm):7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.05(s,2H),6.60(d,J=2.0 Hz,2H),6.32(t,J=2.0Hz,1H);13C-NMR(101MHz,DMSO-d6),δC(ppm):158.53,141.16,138.12, 131.85,126.91,126.25,125.42,125.39,105.01,102.90;19F-NMR(DMSO-d6),δC(ppm):-60.84。
实施例3
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,具有如下结构式:
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,包括如下步骤:
3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯的制备
制备步骤及方法同实施例1。
(E)-3,5-二羟基-4’-三氟甲氧基二苯乙烯(化合物103)的制备
对三氟甲氧基苯甲醛(2.0mmol)和3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯(2.6 mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,并冷至0℃;加入氢化钠(10mmol),并进行氮气保 护。于冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室温并搅拌过夜。反应液倒入冰水中,稀盐酸调 至pH为5并搅拌半个小时;加入乙酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相后水洗(x2),并 无水硫酸钠干燥;减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品0.36g,产率60.8%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δH(ppm):9.29(s,2OH),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.00Hz,2H),7.09(s,2H), 6.46(d,J=2.0Hz,2H),6.19(t,J=2.0Hz,1H);13C-NMR(101MHz,DMSO-d6),δC(ppm):158.97, 147.84,138.84,136.93,130.67,128.51,126.69,121.64,119.23,105.24,103.00; 19F-NMR(DMSO-d6),δC(ppm):-56.83。
实施例4
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,具有如下结构式:
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,包括如下步骤:
3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯的制备
3,4-二羟基苯甲醛(25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(45ml)中,加入N,N-二异丙基乙胺(75mmol);反应体系冷至0℃,缓慢加入叔丁基二甲基氯硅醚(TBSCl,60mmol), 并继续反应2小时。冰水淬灭反应,加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯;分层后,有机相继 续用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗,继续用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到3,4-二(叔丁基 二甲基硅氧基)苯甲醛。产物重溶于甲醇(65ml)中,并冷至0℃;分批加入硼氢化钠(30.5 mmol),并缓慢升温至室温,继续搅拌2小时。反应体系中加入等体积饱和食盐水,减压旋 蒸除去大部分甲醇;加入乙酸乙酯进行萃取(x2),有机相继续稀盐酸溶液洗、水洗,并无 水硫酸钠干燥并减压浓缩得到3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯甲醇。产物重溶于二氯甲烷 (100ml)中,并冷至0℃;滴加三溴化磷(27.5mmol),并继续搅拌反应1小时。在冰水 浴下,慢慢滴加碳酸氢钠溶液进行反应淬灭;分离有机相,并用碳酸氢钠溶液洗、水洗;再 用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄溴。3,4-二(叔丁基二甲 基硅氧基)苄溴与亚磷酸三乙酯(27.5mmol)与圆底烧瓶中,氮气保护并与160℃回流2 小时。反应物倒入冰水中,加入乙酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相并水洗,用无水硫酸 钠干燥,并减压浓缩得到3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯粗产品7.52g,产率59.6%(四步)。
(E)-3,4二羟基-4’-氟二苯乙烯(化合物104)的制备
对氟苯甲醛(2.0mmol)和3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯(2.6mmol) 溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,并冷至0℃;加入氢化钠(10mmol),并进行氮气保护。于 冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室温并搅拌过夜。反应液倒入冰水中,稀盐酸调至pH为 5并搅拌半个小时;加入乙酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相后水洗(x2),并无水硫酸 钠干燥;减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品0.30g,产率65.2%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δH(ppm):9.59(s,1OH),7.59(dd,J=5.6and 8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.11(d,J=16.4Hz,1H),7.03(d,J=16.8Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,2H); 13C-NMR(101MHz,DMSO-d6),δC(ppm):162.86(d,J=244.82Hz),157.70,134.55(d,J=3.13 Hz),128.77(d,J=2.32Hz),128.40,128.22,128.14,124.30,115.96(d,J=21.51Hz),115.94; 19F-NMR(DMSO-d6),δC(ppm):-115.29。
实施例5
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,具有如下结构式:
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,包括如下步骤:
3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯的制备
制备步骤及方法同实施例4
(E)-3,4-二羟基-4’-三氟甲基二苯乙烯(化合物105)
对三氟甲基苯甲醛(2.0mmol)和3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯(2.6 mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,并冷至0℃;加入氢化钠(10mmol),并进行氮气保 护。于冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室温并搅拌过夜。反应液倒入冰水中,稀盐酸调 至pH为5并搅拌半个小时;加入乙酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相后水洗(x2),并 无水硫酸钠干燥;减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品0.38g,产率67.9%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δH(ppm):9.66(s,1OH),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J= 8.4Hz,2H),7.32(d,J=16.4Hz,1H),7.11(d,J=16.4Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,2H);13C-NMR(101MHz,DMSO-d6),δC(ppm):158.29,142.14,131.78,128.77,127.92,126.85,125.92(q,J=3.84Hz),123.85,116.02;19F-NMR(DMSO-d6),δC(ppm):-60.76。
实施例6
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,具有如下结构式:
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,包括如下步骤:
3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯的制备
制备步骤及方法同实施例4
(E)-3,4-二羟基-4’-三氟甲氧基二苯乙烯(化合物106)的制备
对三氟甲氧基苯甲醛(2.0mmol)和3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基膦酸二乙酯(2.6 mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,并冷至0℃;加入氢化钠(10mmol),并进行氮气保 护。于冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室温并搅拌过夜。反应液倒入冰水中,稀盐酸调 至pH为5并搅拌半个小时;加入乙酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相后水洗(x2),并 无水硫酸钠干燥;减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品0.31g,产率52.2%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δH(ppm):9.65(s,1OH),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J= 8.0Hz,2H),7.18(d,J=16.4Hz,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,2H);13C-NMR(101MHz,DMSO-d6),δC(ppm):158.02,147.46(d,J=1.72Hz),137.48,130.18,128.51, 128.19,128.00,123.89,121.71,116.01;19F-NMR(DMSO-d6),δC(ppm):-56.89。
实施例7
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,具有如下结构式:
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,包括如下步骤:
4-叔丁基二甲基硅氧基苄基膦酸二乙酯的制备
对羟基苯甲醛(25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(45ml)中,加入N,N-二异丙基乙胺(37.5mmol);反应体系冷至0℃,缓慢加入叔丁基二甲基氯硅醚(TBSCl,30mmol), 并继续反应2小时。冰水淬灭反应,加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯;分层后,有机相继 续用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗,继续用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到4-叔丁基二甲基 硅氧基苯甲醛。产物重溶于甲醇(65ml)中,并冷至0℃;分批加入硼氢化钠(30.5mmol), 并缓慢升温至室温,继续搅拌2小时。反应体系中加入等体积饱和食盐水,减压旋蒸除去大 部分甲醇;加入乙酸乙酯进行萃取(x2),有机相继续稀盐酸溶液洗、水洗,并无水硫酸钠 干燥并减压浓缩得到4-叔丁基二甲基硅氧基苯甲醇。产物重溶于二氯甲烷(100ml)中,并 冷至0℃;滴加三溴化磷(27.5mmol),并继续搅拌反应1小时。在冰水浴下,慢慢滴加碳 酸氢钠溶液进行反应淬灭;分离有机相,并用碳酸氢钠溶液洗、水洗;再用无水硫酸钠干燥 并减压浓缩得到4-叔丁基二甲基硅氧基苄溴。4-叔丁基二甲基硅氧基苄溴与亚磷酸三乙酯 (27.5mmol)与圆底烧瓶中,氮气保护并与160℃回流2小时。反应物倒入冰水中,加入乙 酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相并水洗,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩得到4-叔丁基 二甲基硅氧基苄基膦酸二乙酯粗产品6.04g,产率67.4%(四步)。
(E)-4-羟基-4’-氟二苯乙烯(化合物107)的制备
对氟苯甲醛(2.0mmol)和4-叔丁基二甲基硅氧基苄基膦酸二乙酯(2.6mmol)溶于无 水N,N-二甲基甲酰胺中,并冷至0℃;加入氢化钠(10mmol),并进行氮气保护。于冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室温并搅拌过夜。反应液倒入冰水中,稀盐酸调至pH为5并搅拌半个小时;加入乙酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相后水洗(x2),并无水硫酸钠干燥; 减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品0.27g,产率63.1%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δH (ppm):9.048(s,2OH),7.59(dd,J=5.6and 8.4Hz,2H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),7.04(m,2H), 6.93(d,J=16.4Hz,1H),6.87(dd,J=1.6and 8.4Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H);13C-NMR(101MHz,DMSO-d6),δC(ppm):162.82(d,J=244.72Hz),145.99,145.80,134.54(d,J=3.13Hz),129.14(d,J=2.32Hz),128.95,128.22(d,J=7.88Hz),124.17,118.92,116.08,115.92(d,J=21.41 Hz),113.709;19F-NMR(DMSO-d6),δC(ppm):-110.62。
实施例8
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,具有如下结构式:
4-叔丁基二甲基硅氧基苄基膦酸二乙酯的制备的制备
制备步骤及方法同实施例7。
(E)-4-羟基-4’-三氟甲基二苯乙烯(化合物108)
对三氟甲基苯甲醛(2.0mmol)和4-叔丁基二甲基硅氧基苄基膦酸二乙酯(2.6mmol) 溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,并冷至0℃;加入氢化钠(10mmol),并进行氮气保护。于 冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室温并搅拌过夜。反应液倒入冰水中,稀盐酸调至pH为 5并搅拌半个小时;加入乙酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相后水洗(x2),并无水硫酸 钠干燥;减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品0.385g,产率72.9%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δH(ppm):9.19(s,1OH),8.97(s,1OH),7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.664(d,J=8.4Hz,2H),7.247(d,J=16.4Hz,1H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),7.01(d,J=16.4Hz,1H),6.92(dd,J=2.0 and 8.0Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H);13C-NMR(101MHz,DMSO-d6),δC(ppm):146.20,145.43, 141.72(d,J=1.21Hz),131.75,128.04,126.42,125.40(d,J=3.64Hz),125.36,123.29,119.12, 115.68,113.65;19F-NMR(DMSO-d6),δC(ppm):-60.76。
实施例9
一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,具有如下结构式:
4-叔丁基二甲基硅氧基苄基膦酸二乙酯的制备的制备
制备步骤及方法同实施例7。
(E)-4-羟基-4’-三氟甲氧基二苯乙烯(化合物109)的制备
对三氟甲氧基苯甲醛(2.0mmol)和4-叔丁基二甲基硅氧基苄基膦酸二乙酯(2.6mmol) 溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,并冷至0℃;加入氢化钠(10mmol),并进行氮气保护。于 冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室温并搅拌过夜。反应液倒入冰水中,稀盐酸调至pH为 5并搅拌半个小时;加入乙酸乙酯进行萃取(x2);合并有机相后水洗(x2),并无水硫酸 钠干燥;减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品0.32g,产率53.9%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δH(ppm):9.18(s,1OH),8.98(s,1OH),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H), 7.12(d,J=16.4Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.97(d,J=16.4Hz,1H),6.89(dd,J=2.0and 8.0 Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H);13C-NMR(101MHz,DMSO-d6),δC(ppm):147.38(d,J=1.62Hz), 146.27,145.82,137.44,130.54,128.71,127.97,123.74,119.19,116.09,113.87; 19F-NMR(DMSO-d6),δC(ppm):-56.84。
实施例10
MTT评价化合物对人肺癌A549细胞增殖的抑制作用
1)取3x104cells/mL A549细胞100μL接种于到96孔板中,在5%CO2,37℃环境下 用RPMI-1640培养基孵育24小时。
2)换取90μL新鲜培养基,加入10μL不同浓度的白藜芦醇或白藜芦醇衍生物作用48小 时。
3)弃去培养基,每孔加入110μL MTT溶液(5μg/mL,即0.5%MTT)继续作用4小时。
4)弃去培养基,加入100μL DMSO并置于摇床上低速震荡,使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪570nm处检测各孔的吸光值。
5)细胞存活率按下面公式进行计算:
细胞存活率(%)=加药组OD/对照组OD×100%
实验结果见下表,
表.白藜芦醇及其衍生物对A549细胞的增殖抑制活性
结论:3,5-二羟基-4-三氟甲氧基白藜芦醇衍生物(103)对人肺癌A549细胞的增值抑制 活性为26.2μM,明显优越于天然产物白藜芦醇(127μM),可以用作治疗肺癌的白藜芦醇 类先导物。这应该与三氟甲氧基团修饰的化合物具有更良好的膜渗透性、细胞吸收性和稳定 性有关。
实施例11
细胞周期阻滞:
1)2mL的A549细胞以2.5×105cells/mL的密度加入到六孔板中,预培养24小时;
2)吸除培养基,换上1.8mL新鲜的培养基,并加入0.2mL药物进行培养24小时;
3)细胞药物处理完毕,培养基被吸除;A549细胞层使用PBS洗涤(去除血清),并胰酶消化,收集细胞于含血清的培养基中;
4)离心并用PBS洗涤两次;加入75%乙醇4℃固定细胞至少18小时;
5)固定完毕,细胞离心并PBS洗涤离心两次;接着以106cells/mL的密度重悬于PBS中;
6)加入灭活的RNase(100μg/mL)(煮沸灭活过的)于37℃孵育30min,以消化细胞内的RNA;再加入染色液PI(50μg/mL),在4℃孵育1小时。
7)混匀细胞后,流式细胞仪获取分析。
实验结果见图28。
结论:对照组的细胞周期分布为:G0/G1期为60.7%,S期为262.7%,G2/M期为16.6%。 与对照组相比,25μM白藜芦醇的处理是细胞周期阻滞在S期;随浓度增大50、75μM白藜 芦醇的处理,S期的百分比下降,G0/G1期的比例回升。而3,5-二羟基-4-三氟甲氧基白藜芦 醇衍生物(103)将细胞周期成功的阻滞在G0/G1期,并且具有一定的浓度依赖性。G0/G1 细胞周期的阻滞是细胞早衰的一个重要特征。
实施例12
诱导细胞早衰:
1)2mL的A549细胞以500cells/well加入到六孔板(预铺玻璃片)中,预培养24小时;
2)吸除培养基,换上1.8mL新鲜的培养基,并加入0.2mL药物进行培养3天;
3)细胞药物处理完毕,换上2mL新鲜的培养基,并继续培养7天;
4)吸除培养基,PBS洗两次,加入1毫升染色固定液(2%甲醛),室温固
定10分钟;
5)吸除细胞固定液,用PBS洗涤细胞3次,每次3分钟。
6)吸除PBS,每孔加入1毫升染色工作液(1mg/ml 5-溴-4-氯-3-吲哚基-β-D-吡喃半乳糖 苷溶于含5mM亚铁氰化钾、5mM铁氰化钾和2mM氯化镁的PBS溶液中),于37℃孵育 过夜;(用保鲜膜封住6孔板防止蒸发)
7)去除染色工作液,加入2毫升PBS,取出玻璃片并进行普通光学显微镜 下观察。
实验结果见图29。
结论:药物处理致衰活性的测定具有浓度依赖性,50μM白藜芦醇可导致A549早衰;而3,5-二羟基-4-三氟甲氧基白藜芦醇衍生物(103)可于更低的浓度(10、15μM)导致早衰。有效的低浓度药物处理意味着可以使用更少量的量达到预期的治疗效果,也意味着具有更少 的副作用。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人了解 本发明内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明精神实质所做的 等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物,其特征在于,具有如下通式(I):
R1=3,5-diOH,R2=4′-F,4′-CF3,4′-OCF3
R1=3,4-diOH,R2=4′-F,4′-CF3,4′-OCF3
R1=4-OH,R2=4′-F,4′-CF3,4′-OCF3
其中,R1为羟基;R2为氟、三氟甲基、三氟甲氧基。
2.根据权利要求1所述的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下制备步骤:
(a)使用叔丁基二甲基硅氧基进行羟基苯甲醛(4-OH,3,4-diOH,3,5-diOH)的羟基基团保护(4-OTBS,3,4-diOTBS,3,5-diOTBS);
(b)醛基经硼氢化钠还原为苯甲醇;
(c)苄醇经三溴化硼溴化为苄溴;
(d)苄溴在亚磷酸三乙酯作用下得到苄基膦酸二乙酯;
(e)苄基膦酸二乙酯与含氟基团取代的苯甲醛或4-OTBS修饰的苯甲醛经Witting-Hornor反应构建二苯乙烯结构,得到含氟基团取代的白藜芦醇衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述叔丁基二甲基硅醚作为羟基保护基。
4.根据权利要求2所述的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(a)的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺,催化剂包括N,N-二异丙基乙胺,反应温度包括-10~10℃,反应时间包括1~3小时,淬灭剂包括冰水;所述步骤(b)的溶剂包括甲醇,反应温度包括10~40℃,反应时间包括1~3小时;所述步骤(c)的溶剂包括二氯甲烷,反应温度包括-10~10℃,反应时间包括0.5~2小时;所述步骤(d)在氮气保护条件下,反应温度包括100~200℃,反应时间包括1~3小时。
5.根据权利要求2所述的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(e)的溶剂包括无水N,N-二甲基甲酰胺,反应温度包括-10~10℃,反应时间包括0.1~2小时;升温至10~40℃,继续反应12~48小时;调节pH所用酸包括稀盐酸,调节pH后反应时间包括0.1~1小时,干燥剂包括无水硫酸钠。
6.根据权利要求5所述的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(e)的反应温度包括0℃,反应时间包括0.5小时;升温至室温,继续反应24小时;调节pH所用酸包括稀盐酸,调节pH后反应时间包括0.5小时,加入乙酸乙酯进行萃取;合并有机相后水洗,干燥剂包括无水硫酸钠。
7.根据权利要求2所述的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下反应步骤:
(a)将羟基苯甲醛25mmol溶于N,N-二甲基甲酰胺45ml中,加入N,N-二异丙基乙胺,其中N,N-二异丙基乙胺与羟基苯甲醛中所含羟基的摩尔比包括2~1:1;将反应体系冷至0℃,缓慢加入叔丁基二甲基氯硅醚,其中,叔丁基二甲基氯硅醚与羟基苯甲醛中所含羟基的摩尔比包括2~1:1,继续反应2小时;冰水淬灭反应,加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯,分层后,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗,继续用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到产物硅氧基苯甲醛;
(b)将步骤(a)所得产物溶于甲醇65ml中,冷至0℃,分批加入硼氢化钠30.5mmol,缓慢升温至室温,继续搅拌2小时,向反应体系中加入等体积饱和食盐水,减压旋蒸除去大部分甲醇;加入乙酸乙酯进行萃取,有机相经稀盐酸溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到产物硅氧基苯甲醇;
(c)将步骤(b)所得产物溶于二氯甲烷100ml中,冷至0℃;滴加三溴化磷27.5mmol,搅拌反应1小时,在冰水浴下,慢慢滴加碳酸氢钠溶液进行反应淬灭;分离有机相,并用碳酸氢钠溶液洗、水洗,再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到产物甲基硅氧基苄溴;
(d)将步骤(c)所得产物与亚磷酸三乙酯27.5mmol于圆底烧瓶中,氮气保护并与160℃回流2小时,反应物倒入冰水中,加入乙酸乙酯进行萃取;有机相水洗,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩得到苄基膦酸二乙酯粗产品;
(e)将对氟苯甲醛2.0mmol和步骤(d)所得产物2.6mmol溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,冷至0℃;加入氢化钠10mmol,氮气保护,于冰水浴中搅拌反应0.5小时,升温至室温并搅拌过夜;将反应液倒入冰水中,稀盐酸调至pH为5并搅拌0.5小时;加入乙酸乙酯进行萃取;合并有机相后水洗,无水硫酸钠干燥;减压浓缩后硅胶柱层析纯化,得产品。
8.根据权利要求1~7任一项所述的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的用途,其特征在于,该衍生物在制备治疗肺癌的药物中的应用。
9.根据权利要求1~7任一项所述的一种含氟基团修饰的白藜芦醇衍生物的用途,其特征在于,该衍生物作为治疗肺癌的白藜芦醇类先导物的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710266621.8A CN107011127A (zh) | 2017-04-21 | 2017-04-21 | 一种含氟基团的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710266621.8A CN107011127A (zh) | 2017-04-21 | 2017-04-21 | 一种含氟基团的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107011127A true CN107011127A (zh) | 2017-08-04 |
Family
ID=59447110
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710266621.8A Pending CN107011127A (zh) | 2017-04-21 | 2017-04-21 | 一种含氟基团的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107011127A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111303106A (zh) * | 2020-03-23 | 2020-06-19 | 武汉轻工大学 | 一种5,6-二乙酰氧基-7-羟基黄酮的制备方法 |
CN114163316A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-03-11 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 一种制备4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛的方法 |
CN115485259A (zh) * | 2019-12-23 | 2022-12-16 | 凯楠公爵Ip有限责任公司 | 被取代的羟基均二苯乙烯化合物和衍生物、合成及其用途 |
US11760701B2 (en) | 2018-02-27 | 2023-09-19 | The Research Foundation For The State University Of New Yrok | Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101633606A (zh) * | 2009-08-13 | 2010-01-27 | 河北科技大学 | 盐酸非均相氯代合成茋类化合物的方法 |
CN101693647A (zh) * | 2009-09-02 | 2010-04-14 | 石药集团维生药业(石家庄)有限公司 | (e)-白藜芦醇的清洁制备方法 |
CN103965027A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-08-06 | 南华大学 | 含三氟甲基的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 |
-
2017
- 2017-04-21 CN CN201710266621.8A patent/CN107011127A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101633606A (zh) * | 2009-08-13 | 2010-01-27 | 河北科技大学 | 盐酸非均相氯代合成茋类化合物的方法 |
CN101693647A (zh) * | 2009-09-02 | 2010-04-14 | 石药集团维生药业(石家庄)有限公司 | (e)-白藜芦醇的清洁制备方法 |
CN103965027A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-08-06 | 南华大学 | 含三氟甲基的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SOO SUNG KANG 等: "Synthesis and biological evaluation of a library of resveratrol analogues as inhibitors of COX-1, COX-2 and NF-jB", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
TAO SONG 等: "Aerobic Oxidative Coupling of Resveratrol and its Analogues by Visible Light Using Mesoporous Graphitic Carbon Nitride (mpg-C3N4) as a Bioinspired Catalyst", 《CHEMISTRY A EUROPEAN JOURNAL》 * |
刘亚: "氟代白藜芦醇衍生物合成及其抗乳腺癌活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11760701B2 (en) | 2018-02-27 | 2023-09-19 | The Research Foundation For The State University Of New Yrok | Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same |
CN115485259A (zh) * | 2019-12-23 | 2022-12-16 | 凯楠公爵Ip有限责任公司 | 被取代的羟基均二苯乙烯化合物和衍生物、合成及其用途 |
CN111303106A (zh) * | 2020-03-23 | 2020-06-19 | 武汉轻工大学 | 一种5,6-二乙酰氧基-7-羟基黄酮的制备方法 |
CN114163316A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-03-11 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 一种制备4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107011127A (zh) | 一种含氟基团的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 | |
CN103961340B (zh) | 一类lsd1抑制剂及其应用 | |
CN102863376B (zh) | N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮及制备和应用 | |
CN108503681B (zh) | 白桦脂酸衍生物及其合成方法和应用 | |
CN111233649B (zh) | 一种抗新型冠状病毒的萘醌类化合物及其医药用途 | |
CN102675389B (zh) | 5-碘-4-硫-2’-脱氧尿苷及衍生物及其合成方法 | |
UA101004C2 (en) | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof | |
CN108727460A (zh) | 白桦脂酮酸衍生物及其合成方法和应用 | |
CN103965118B (zh) | 一类蒎烷基-2-氨基嘧啶类化合物及其合成方法和应用 | |
CN104387389A (zh) | 1,2,3-三唑-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物和用途 | |
US6030993A (en) | 2-hydroxypropionic acid derivative and its manufacturing method | |
CN107216352A (zh) | 线粒体靶向二氢吡啶衍生物及制备方法及应用 | |
CN103524320A (zh) | 一种取代二苯甲酮及其制备的方法 | |
CN106220600A (zh) | 一类黄酮衍生物及其制备方法和用途 | |
CN101724007B (zh) | 齐墩果酸衍生物及其作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的用途 | |
CN1978437A (zh) | 穿心莲内酯c15位取代系列衍生物及其制备方法 | |
CN110437156A (zh) | 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN106749056B (zh) | 一种Bola型三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用 | |
CN104003968A (zh) | 天然产物3-prenyl Iuteolin类似物(Ⅰ)/(Ⅱ)及其制备方法和应用 | |
CN107311865A (zh) | 丁香酚脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法 | |
CN106581675A (zh) | 一种具有双重光动力治疗效果的光敏剂及其制备方法 | |
CN106366088A (zh) | 小白菊内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN111138264A (zh) | 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用 | |
CN102727493B (zh) | Tempol类衍生物作为抗肿瘤药物的应用 | |
CN102516066A (zh) | Ostopanic acid类似物及制备方法及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170804 |