CN103965027A - 含三氟甲基的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
含三氟甲基的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103965027A CN103965027A CN201310649957.4A CN201310649957A CN103965027A CN 103965027 A CN103965027 A CN 103965027A CN 201310649957 A CN201310649957 A CN 201310649957A CN 103965027 A CN103965027 A CN 103965027A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- compound
- toluylene
- anhydrous
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc1ccc(*=C)cc1 Chemical compound Cc1ccc(*=C)cc1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/373—Halogenated derivatives with all hydroxy groups on non-condensed rings and with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
Abstract
一种含三氟甲基的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途,其制备方法是:将三氟甲基引入二苯乙烯结构中,获得一系列新的具有较高生物活性的含三氟甲基的白藜芦衍生物,应用在抗癌、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗脂质氧化、抗菌、免疫调节、保护肝脏等方面的用途。本发明含三氟甲基白藜芦醇衍生物具有良好的抗癌、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗氧化、抗菌、免疫调节、保护肝脏等药理作用,具有疗效高,毒性低等优点,且制备方法简便,便于工业化生产,能满足医药领域的需要。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物,特别是一种含三氟甲基的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途。
背景技术
白藜芦醇(Resveratrol)结构式如下,化学名为E-3,4′,5-三羟基-二苯乙烯,是一种1,2-二苯乙烯衍生物,易溶于乙醚、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂。最初是从北美的植物——白藜芦white hellebore(Veratrum gradiflurum)根部分离得到,故此得名(Takaoka M.J.Fac.SCi.Hokkaido ImPerialUniv.1940,3:1-16.),而后来在葡萄科、百合科、蓼科、豆科、姚金娘科等21个科31个属的72种植物中相继发现天然白藜芦醇。
药理实验研究表明白藜芦醇在抗癌、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗脂质氧化、抗菌、免疫调节、保护肝脏等方面有较强的活性(刘伟.医药导报,2010,29(7):901-906)。但由于其分子结构中含有多个羟基导致了其脂溶性弱、生物利用度低、靶向性差等缺点。有文献报道4′-羟基是清除自由基的主要基团(Stojanvic S.et al.Biochem.Bioph.,2001,391(1):79-89),也有报道将O-法尼烯基和O-异戊烯基添加到B环上进行结构修饰以增强其脂溶性(汪秋安等.湖南大学学报,2009,36(7):60-62),但是合成的收率较低,效果不显著。Freya W等(Freya W.et al.J.Nutr.,2002,132(2):298-302)首次在分子水平上研究探讨白藜芦醇抗细胞增殖、抑制结肠癌细胞生长的机制,认为它阻断了细胞生长周期中的S期,是一种很有前景的抗癌药。这些白藜芦醇衍生物在一定程度上能改善它的一些作用(如抗癌、抗氧化等),但生物活性弱的缺点没有得到解决,始终未能满足临床需要。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种含三氟甲基的白藜芦醇衍生物。
实现本发明上述目的的技术方案是:含三氟甲基的白藜芦醇衍生物包括:
E-3,5-二甲氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物101);
E-3,5-二甲氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物102);
E-3,5-二羟基-2′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物103);
E-3,5-二羟基-3′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物104);
E-3,5-二羟基-4′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物105);
E-3,5-二戊氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物106);
E-3,5-二戊氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物107);
E-3,5-二戊氧基-4′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物108);
E-4-甲氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物109);
E-4-甲氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物110);
E-4-甲氧基-4′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物111)。
本发明的目的之二是提供一种脂溶性好、生物活性强的含三氟甲基的白藜芦醇衍生物的制备方法。
实现本发明上述目的的技术方案是:一种含三氟甲基的白藜芦醇衍生物的制备方法,其是将三氟甲基引入二苯乙烯结构中,获得一系列新的具有较高生物活性的含三氟甲基的白藜芦衍生物,结构式如通式(I):
其中:R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10可以相同也可以不同,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10代表氢、卤素、氨基、烯基、炔基、烷基、芳烷基、卤烷基、烷氧基、酰烷氧基、环烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、硝基、磺酸基、羧基、苯基氰基,但R1~R10中至少有一个为三氟甲基,但当R2,R4位为甲氧基时,R8位不是三氟甲基。
本发明进一步的技术方案是:含三氟甲基的白藜芦醇衍生物的制备方法包括如下步骤:
一: 以对甲氧基苯甲醇为原料在溶剂与-10℃~25℃温度下与三溴化磷反应,得到化合物6,所述的溶剂有二氯甲烷、三氯甲烷,反应时间1~3 h;
二: 化合物6在120℃-160℃温度无水无氧条件下与亚磷酸三乙酯反应得到化合物7,反应时间为4-6 h,以无水氯化钙和通入氮气作为无水无氧条件。
三:化合物7在溶剂、-10℃~25℃温度和碱性环境及无水无氧条件下与三氟甲基取代的苯甲醛反应,得到化合物8(代号109-111),所述的溶剂为DMF、苯,反应时间为12~18h,所选碱有甲醇钠、氨基钠、氢化钠,以无水氯化钙和通入氮气作为无水无氧条件;
反应式如下:
本发明的进一步的技术方案也可以是:含三氟甲基的白藜芦醇衍生物的制备方法包括如下步骤:
一、以3,5-二甲氧基苯甲醇为原料在溶剂与-10℃~25℃温度下与三溴化磷反应,得到化合物1,所述的溶剂有二氯甲烷、三氯甲烷,反应时间1~3h;
二、化合物1在120℃-160℃温度无水无氧条件下与亚磷酸三乙酯反应得到化合物2,反应时间为4-6h,以无水氯化钙和通入氮气作为无水无氧条件;
三、化合物2在溶剂、-10℃~25℃温度和碱性环境及无水无氧条件下与三氟甲基取代的苯甲醛反应,得到化合物3(代号101-102),所述的溶剂为DMF、苯,反应时间为12~18h,所选碱有甲醇钠、氨基钠、氢化钠,以无水氯化钙和通入氮气作为无水无氧条件;
反应式如下:
本发明的再进一步的技术方案是:化合物3在-15℃~25℃温度和溶剂无水无氧且避光条件下与三溴化硼反应得到化合物4(代号103-105),所选溶剂有二氯甲烷、甲苯、吡啶,反应时间2~7h,以无水氯化钙和通入氮气为无水无氧条件;
反应式如下:
本发明的更进一步的技术方案是:化合物4在溶剂、50~75℃温度和碱性环境中与溴代戊烷冷凝回流反应得到化合物5(代号106-108),所述溶剂为丙酮,反应时间为12~48h,碱性条件为无水碳酸钾;
反应式如下:
本发明的目的之三是提供一种含三氟甲基的白藜芦醇衍生物的用途。
实现本发明上述目的的技术方案是:含三氟甲基的白藜芦醇衍生物,应用在抗癌、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗脂质氧化、抗菌、免疫调节、保护肝脏方面。
实现本发明上述目的的技术方案也可以是:含三氟甲基的白藜芦醇衍生物,在制备抗癌、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗脂质氧化、抗菌、免疫调节、保护肝脏方面的药物的应用。
对本发明所制备的含三氟甲基的白藜芦醇衍生物进行了如下的药理实验:
抗癌方面:包括体内实验和体外实验。其中体外实验参照Mosmam的方法 (Mosman T. J. Immunol. Methods, 1983, 65(1-2): 55-63.) 通过用MTT法检测所制备化合物101~105、化合物108、化合物111的抗癌活性,检测结果表明其具有显著的细胞毒作用,其IC50值为3.38 μM~113.39 μM。体内实验是这样进行的:给Lewis肺瘤小鼠腹腔注射通式(I)的化合物,连续7天,观察可显著抑制Lewis肺瘤的生长,其最高抑制率为86.5%。
抗炎方面:采用高脂大鼠模型,ELISA法检测化合物102、化合物105、化合物108、化合物111对血清中C反应蛋白(CRP)、白细胞介素IL-6和IL-10以及肿瘤坏死因子TNF-α等的影响。口服25mg/kg/d (混入饲料中)上述化合物连续4周后,检测结果表明这些化合物能明显降低CRP、IL-6、TNF-α,升高IL-10,说明这些含三氟甲基的白藜芦醇衍生物具有较好的抗炎的作用。
抗动脉粥样硬化:采用ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型,采用HITACHI7060全自动生物化学分析仪酶法(Zhang C. et al. J. Lipid Res., 2006, 47(9): 2055-2063.)测定通式(I) 中化合物101~105、化合物108、化合物111的抗动脉粥样硬化作用。口服20mg/kg/d (混入饲料)上述化合物,连续4周,观察效果,实验结果表明,这些化合物能明显降低血浆中LDL、TC、TG水平,并且还具有升高HDL的作用,且明显抑制粥样斑块的形成,说明含三氟甲基白藜芦醇衍生物对抗动脉粥样硬化具有一定的调节作用。
抗氧化方面:采用去卵巢和D-半乳糖注射制成模型,以60mg/kg/d的剂量灌胃7天化合物101~108,以丙二醛 (MDA) 降低,以及超氧化歧酶 (SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px) 的升高作为测试指标,观察白藜芦醇衍生物对衰老小鼠的肝脏抗氧化能力的影响,实验结果表明,部分含三氟甲基白藜芦醇衍生物能显著降低 MDA,升高 SOD 和GSH-Px 的活性。
抗菌方面:依据抗微生物药敏感试验稀释法第五版M7-A5(Academia Sinica, EP199603 05535 [P]. 2002-7-3.),采用微量肉汤稀释法,用M-H肉汤对化合物102、化合物105、化合物108、化合物111进行定量抗菌实验,结果显示含三氟甲基白藜芦醇衍生物具有显著抗细菌和真菌作用,其最小抑菌浓度MIC为0.032~15.521 mg/mL。
免疫调节作用:参照文献(唐明增. 现代中西医结合杂志, 2005, 14(18): 2381-2382),以注射环磷酰胺免疫抑制剂来构建小鼠免疫抑制模型,选择盐酸左旋咪唑片作为阳性对照组,对每只小鼠腹腔注射10 mg/kg的化合物101~108 (0.2 mL),每天1次,连续7天,测定血清溶血素水平及抗体形成细胞的数量 (PFC) 及吞噬率,实验表明这些白藜芦醇衍生物可对抗环磷酰胺致小鼠体液免疫抑制, 提高血清溶血素抗体水平,对小鼠免疫功能有较好的调节作用。
保护肝脏作用:参照文献(欧阳昌汉.时珍国医国药, 2006, 17(5): 760-761.),给小鼠腹腔注射5% CCl4 致肝损伤作为模型组,以联苯双酯作为阳性对照组,检测所制备的含三氟甲基白藜芦醇衍生物对小鼠肝保护作用,20mg/kg/d给小鼠灌胃化合物101~111,连续7天,测得血清中丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、门冬氨酸氨基转移酶 (AST)、三酰甘油(TG)的含量,结果表明含三氟甲基白藜芦醇衍生物有明显降低血清中ALT、AST、TG的活性。
急性毒性实验:以1次大剂量给小白鼠进行灌胃通式 (I) 的化合物,观察小白鼠行为活动指标及毒性反应程度,连续两个星期,在实验结束时对小白鼠进行解剖分析,以获得毒性资料。结果显示,小白鼠没有明显的急性毒性反应,并且行为活动正常。最大剂量设定为1000 mg/kg及其以下剂量也均无出现明显急性毒性反应。
通过以上所做的药理实验表明,本发明含三氟甲基白藜芦醇衍生物具有一定程度的抗癌、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗脂质氧化、抗菌、免疫调节、保护肝脏等药理活性,并且毒性较低。
由上述公开的技术方案可见,本发明含三氟甲基白藜芦醇衍生物具有良好的抗癌、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗氧化、抗菌、免疫调节、保护肝脏等药理作用,具有疗效高,毒性低等优点,且制备方法简便,便于工业化生产,能满足医药领域的需要。
以下结合具体实施方式对本发明的详细内容作进一步描述。
具体实施方式
实施例1:
E-3,5-二甲氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物101) 的制备:
一、在三颈瓶中加入3, 5-二甲氧基苯甲醇50mmol,以100mL二氯甲烷溶解,冰盐浴至-10 ℃,搅拌条件下缓慢滴加含三溴化磷50mmol 的二氯甲烷溶液50mL,冰盐浴2 h,然后转室温反应1 h,反应完毕后将反应液倒入150mL冰水中,搅拌,分离出有机层,无水乙醚萃取(50 mL×3),合并有机层,饱和食盐水洗涤至中性,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸除溶剂,以无水乙醇重结晶得到白色针状晶体化合物1,收率93.2 %;
二、在三颈瓶中加入40mmol化合物1,再加入亚磷酸三乙酯7.7mL,油浴加热至130 ℃,冷凝回流,整个反应过程在氮气保护下进行,4 h后薄层板监测反应完全,撤除装置,在110℃下减压蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯,得到了淡黄色油状液体化合物2,收率85.7 %。
三、在三颈瓶中加入30 mmol化合物2和90mmol甲醇钠,以30mL DMF溶液溶解,充分搅拌30 min后,缓慢加入含2-三氟甲基苯甲醛30mmol的DMF溶液30mL,冰盐浴反应2 h,然后室温反应10~16 h后,将反应液倒入100 mL冰水中,有淡黄色固体析出,过滤,滤饼用饱和食盐水洗涤至中性,得淡黄色粉末状固体,以95%的乙醇重结晶得到淡黄针状晶体E-3,5-二甲氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物101,收率68.2 %。
化合物101的相关数据如下: MS (EI,70ev) m/z: 308(M+); IR(cm-1, KBr): 3020, 1603, 1500, 750, 832; H-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 3.81(6H,s), 6.44(1H,t,J=1.5Hz), 6.83 (1H,d, J=16.5Hz), 7.14(1H,d,J=16.5Hz), 7.23(2H,d,J=1.5Hz), 7.37~7.64(4H,m); 19F-NMR (300MHz) δ(ppm):-68.78. Anal. Calcd. for C17H15F3O2: C, 66.23; H, 4.90; Found C, 66.11; H, 4.62。
实施例2:
E-3,5-二甲氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物102) 的制备:
以3-三氟甲基苯甲醛代替2-三氟甲基苯甲醛,按照实施例1的制备方法,得到白色针状晶体E-3,5-二甲氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物102,收率72.2 %。
化合物102的相关数据如下:MS(EI,70ev) m/z: 308(M+); IR(cm-1, KBr): 3022, 1597, 1504, 883, 654; H-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 3.83(6H,s), 6.24(1H,t,J=1.5Hz), 6.87(2H,d, J=1.5Hz), 6.93(1H,d,J=16.5Hz), 7.17(1H,d,J=16.5Hz), 7.25(1H,dd,J=7.9,1.9Hz), 7.31(1H,dd, J=8.4,7.9 Hz), 7.55(1H,dd,J=8.4,1.6Hz), 7.64(1H,dd,J=1.6,1.9Hz), 19F-NMR(300MHz) δ(ppm): -70.78. Anal. Calcd. for C17H15F3O2: C, 66.23, H, 4.90; Found C, 66.34; H, 4.67。
实施例3:
E-3,5-二羟基-2′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物103) 的制备:
在三颈瓶中加入实施例1制备的E-3,5-二甲氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物101) 15mmol和干燥的二氯甲烷30 mL 搅拌溶解,冰盐浴降温至-15 ℃,缓慢滴加含三溴化硼105mmol的二氯甲烷溶液105mL,避光反应,且控制无水无氧条件,冰浴下反应1 h,后转室温反应6 h,原料反应完全,将反应液倒入100mL的冰水中,滤液中加乙酸乙酯萃取(100 mL×3),合并有机层,饱和食盐水洗涤至中性,旋蒸除溶剂,得到墨绿色固体,以乙酸乙酯:石油醚=1: 6柱层析得到E-3,5-二羟基-2′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物103,产率88.1 %。
化合物103相关数据如下:MS(EI,70ev) m/z: 280(M+); IR(cm-1, KBr): 3235 (宽峰), 3026, 1604, 1512, 953, 742; H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 6.14(1H,t,J=2.3Hz), 6.34(1H,d, J=16.1Hz), 6.48(2H,d,J=2.3Hz), 7.21(1H,d, J=16.1Hz), 7.47~7.74(4H,m), 8.01(2H,s); 19F-NMR (300MHz) δ(ppm): -67.15. Anal. Calcd. for C15H11F3O2: C,64.29, H,3.96; Found C,64.32, H,3.82。
实施例4:
E-3,5-二羟基-3′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物104) 的制备:
将实施例2制备的E-3,5-二甲氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物102) 与三溴化硼反应,具体操作步骤与实施例3相同,得到E-3,5-二羟基-3′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物104,收率86.4 %。
化合物104相关数据如下:MS(EI,70ev) m/z: 280(M+); IR(cm-1,KBr): 3233 (宽峰), 3031, 1601, 1522, 896, 6698; H-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 6.21(1H,t,J=2.0Hz), 6.44(2H,d, J=1.7Hz), 6.64(1H,d,J=16.8Hz), 6.73(1H,d,J=16.8Hz), 7.19(1H,dd,J=8.2,1.7Hz), 7.31(1H,dd, J=8.1, 8.2Hz), 7.55(1H,dd,J=8.1,1.6Hz), 7.64(1H,dd,J=1.6,1.7Hz), 8.45(2H,s); 19F-NMR(300 MHz) δ(ppm): -69.25. Anal. Calcd. for C15H11F3O2 : C,64.29, H,3.96; Found C,64.192, H,3.78。
实施例5:
E-3,5-二羟基-4′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物105) 的制备:
以4-三氟甲基苯甲醛代替2-三氟甲基苯甲醛,按照实施例1的制备方法,得到白色针状晶体E-3,5-甲氧基-4′-三氟甲基二苯乙烯,再将该化合物与三溴化硼反应,具体操作步骤与实施例3相同,得到E-3,5-二羟基-4′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物105,收率90.1 %。
化合物105相关数据如下:MS(EI,70ev) m/z: 280(M+); IR(cm-1,KBr): 3237 (宽峰), 3032, 1605, 1522, 846;H-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 6.21(1H,t,J=2.0Hz), 6.48(2H,d,J=1.7Hz), 6.68(1H,d, J=16.4Hz), 6.76(1H,d,J=16.4Hz), 7.21(2H,d,J=8.2Hz), 7.43(2H,d,J=8.2Hz), 8.37(2H,s), 19F-NMR (300MHz) δ(ppm): -69.25. Anal. Calcd. for C15H11F3O2 : C,64.29, H,3.96; Found C,64.19, H, 3.68。
实施例6:
E-3,5-二戊氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物106) 的制备:
在三颈瓶中加入实施例3制备的E-3,5-二羟基-2′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物103) 10.0 mmol和无水碳酸钾30.0g,以丙酮80mL溶解,搅拌30min后,加入溴代戊烷30.0 mmol,60℃下回流反应18 h,在乙酸乙酯:石油醚=1:4柱层析得到目标产物E-3,5-二戊氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物106,产率70.1 %。
化合物106的相关数据如下:MS(EI,70ev) m/z:420(M+); IR(cm-1, KBr): 3024, 1613, 1522, 1443, 862,765; H-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 1.03(6H,t), 1.25~1.73(12H,m), 3.98~4.10 (4H,t), 6.34(1H,t,J=1.5Hz), 6.58(1H,d,J=15.5Hz), 6.86(2H,d,J=1.5Hz), 7.12(1H,d, J=15.5Hz), 7.31~7.71 (4H,m); 19F-NMR (300MHz) δ(ppm): -72.71. Anal. Calcd. for C25H31F3O2:C,71.41; H, 7.43;Found C,71.22, H,7.62。
实施例7:
E-3,5-二戊氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物107) 的制备:
将实施例4制备的E-3,5-二羟基-3′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物104) 代替E-3,5-二羟基-2′-三氟甲基二苯乙烯(化合物103),具体操作步骤与实施例6相同,得到目标产物E-3,5-二戊氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物107,收率为75.4 %。
化合物107的相关数据如下:MS(EI,70ev) m/z:420(M+); IR(cm-1, KBr): 3038, 1623, 1532, 1451, 962, 657; H-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 0.91(6H,t), 1.31~1.52(12H,m), 3.78~4.20 (4H,t), 6.37(1H,t,J=1.8Hz), 6.68(1H,d,J=16.8Hz), 6.81(1H,d,J=16.8Hz), 7.09(1H,dd, J=8.3,1.8Hz), 7.36(1H,dd,J=8.0,8.3Hz), 7.62(1H,dd,J=8.0,1.6Hz), 7.68(1H,dd,J=1.6,1.8Hz), 19F-NMR(300MHz) δ(ppm): -71.51. Anal. Calcd. for C25H31F3O2: C,71.41, H,7.43; Found C,71.63, H,7.58。
实施例8:
E-3,5-二戊氧基-4′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物108) 的制备:
将实施例5制备的E-3,5-二羟基-4′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物105) 代替E-3,5-二羟基-2′-三氟甲基二苯乙烯,具体操作步骤与实施例6相同,得到化合物E-3,5-二戊氧基-4′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物108,收率为74.2 %。
化合物108的相关数据如下:MS(EI,70ev) m/z:420(M+); IR(cm-1,KBr): 3034, 1623, 1512, 1456, 912, 671; H-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 0.95(6H,t), 1.35~1.54(12H,m), 4.01(4H,t), 6.344(1H,t,J=2.2Hz), 6.62(1H,d,J=16.1Hz), 6.71(1H,d,J=16.1Hz), 6.89(2H,d,J=1.5Hz), 7.41 (2H,d, J=8.7Hz), 7.52(2H,d, J=8.7Hz); 19F-NMR(300MHz) δ(ppm): -73.35. Anal. Calcd. for C25H31F3O2: C,71.41, H,7.43; Found C,71.67, H,7.21。
实施例9:
E-4-甲氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物109) 的制备:
将4-甲氧基苯甲醇代替3,5-二甲氧基苯甲醇,具体操作步骤与实施例1中的相同,得到化合物E-4-甲氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物109,收率为65.4 %。
化合物109的相关数据如下:MS(EI,70ev) m/z: 278(M+); IR(cm-1, KBr): 3031, 1633, 1522, 1453, 1382, 1254, 842, 755; H-NMR (DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 3.80(3H,s), 6.48 (1H,d, J=14.7Hz), 6.77(2H,d,J=7.8Hz), 6.92(1H,d,J=14.7Hz), 7.41(2H,d,J=7.8Hz), 7.21~7.74(4H,m); 19F- NMR (300MHz) δ(ppm): -73.94. Anal. Calcd. for C16H13F3O2: C,69.06, H,4.73; Found C,69.32, H,4.91。
实施例10:
E-4-甲氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物110) 的制备:
将4-甲氧基苯甲醇代替3,5-二甲氧基苯甲醇,具体操作步骤与实施例2相同,得到E-4-甲氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物110,收率为68.4 %。
化合物110的相关数据如下:MS(EI,70ev) m/z: 278(M+); IR(cm-1, KBr): 3037, 1639, 1527, 1461, 1373, 1251, 912, 865; H-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 3.85(3H,s), 6.51(1H,d, J=14.1Hz), 6.85 (1H,d,J=14.1Hz), 6.81(2H,d,J=7.5Hz), 7.21(2H,d,J=7.5Hz), 7.31(1H,dd, J=8.3, 1.6 Hz), 7.44 (1H,dd,J=8.0,8.3Hz), 7.58(1H,dd,J=8.0,1.5Hz), 7.65(1H,dd,J=1.5,1.6Hz); 19F-NMR (300MHz) δ(ppm): -71.42. Anal. Calcd. for C16H13F3O2 : C,69.06; H, 4.73; Found C,69.45, H,4.52。
实施例11:
E-4-甲氧基-4′-三氟甲基二苯乙烯 (化合物111) 的制备:
将4-甲氧基苯甲醇代替3,5-二甲氧基苯甲醇,且将4-三氟甲基苯甲醛代替2-三氟甲基苯甲醛,具体操作步骤与实施例1中的相同,得到化合物E-4-甲氧基-4′-三氟甲基二苯乙烯,即化合物111,收率为72.1 %。
化合物111的相关数据如下:MS (EI,70ev) m/z:278(M+); IR(cm-1, KBr): 3029, 1634, 1515, 1446, 1383, 1221,845; H-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm):3.83(3H,s), 6.46(1H,d,J=14.3Hz), 7.03 (1H,d,J=14.3Hz),6.77(2H,d,J=8.4Hz),6.86(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8 Hz); 19F-NMR(300MHz) δ(ppm): -72.13. Anal. Calcd. for C16H13F3O2: C, 69.06, H,4.73; Found C, 69.13, H,4.67.
实施例12:
抗癌实验:体外实验参照Mosmam(Mosman T. J. Immunol. Methods, 1983, 65(1-2), 55-63.) MTT法测定化合物101~105、化合物108、化合物111对胃癌细胞(SGC-7901)、宫颈癌细胞(Hela)、肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF-7)四种癌细胞株的细胞毒作用,以及体内实验给Lewis肺瘤小鼠腹腔注射上述化合物,连续7天,观察可显著抑制Lewis肺瘤的生长,其作用结果见表1。
表1 体外和体内实验测定的细胞毒作用数据结果
实施例13:
抗炎实验:采用高脂大鼠模型,ELISA法检测化合物102、化合物105、化合物108、化合物111对血清中C反应蛋白(CRP),白细胞介素IL-6和IL-10以及肿瘤坏死因子TNF-α等的影响,结果见表2。
表2 不同化合物对高脂大鼠血清炎症因子数据结果
与空白组比较,*P<0.05;表示与模型组比较,**P<0.05,n=10。
实施例14:
抗动脉粥样硬化实验:采用ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型,采用HITACHI7060全自动生物化学分析仪酶法(Zhang C. et al. J. Lipid Res., 2006;47(9):2055-2063)测定了具有化合物101~105、化合物108、化合物111的抗动脉粥样硬化作用,以洛伐他汀为阳性对照组,结果见表3。
表3 不同化合物对动脉粥样硬化小鼠(ApoE-/-)血脂的影响
TC=总胆固醇;TG=三酰甘油;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇;
与正常组比较*P<0.05;与模型组比较,**P<0.05,n=10。
实施例15:
抗脂质氧化实验:采用去卵巢和D-半乳糖注射制成模型,以白藜芦醇为阳性对照组,研究一定剂量化合物101~108对小鼠脾脏组织中超氧化歧酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px和丙二醛MDA含量的影响判断抗氧化能力的高低,结果见表4。
表4 不同化合物对小鼠抗氧化能力水平测定结果
与空白对照组比较,*P<0.05;表示与模型组比较,**P<0.05,n=10。
实施例16:
抗菌实验:依据抗微生物药敏感试验稀释法第五版M7-A5(Academia Sinica, EP199603 05535 [P]. 2002-7-3.),采用微量肉汤稀释法,用M-H肉汤对化合物102、化合物105、化合物108、化合物111进行定量抗菌实验,结果见表5。
表5 化合物对细菌、真菌的作用数据结果
实施例17:
免疫调节实验:参照 (唐明增. 现代中西医结合杂志, 2005, 14(18): 2381-2382) 动物实验注射环磷酰胺免疫抑制剂构建小鼠免疫抑制模型,选择盐酸左旋咪唑片作为阳性对照组,对每只小鼠腹腔注射10 mg/kg的化合物101~108 (0.2mL),每天1次,连续7天,测定血清溶血素水平及抗体形成细胞的数量 (PFC) 及吞噬率,结果见表6。
表6 不同化合物对小鼠的免疫调节作用
与空白对照组比较,*P<0.05;与模型组比较, **,P<0.05,n=10。
实施例18:
保护肝脏实验:参照文献(欧阳昌汉.时珍国医国药, 2006, 17(5): 760-761.),给小鼠腹腔注射5% CCl4 致肝损伤作为模型组,以联苯双酯为阳性对照组,10mg/kg/d 给小鼠灌胃的方式给予化合物101~111,连续7天,血清ALT、AST以及TG活力均分别按试剂盒说明书的操作步骤进行测定,其结果见表7。
表7 化合物101~化合物111对肝脏的作用数据结果
与正常对照组比较,*P<0.01 ;与模型组比较,**P<0.05,n=10。
Claims (8)
1.一种含三氟甲基的白藜芦醇衍生物,其特征是包括:
E-3,5-二甲氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯;
E-3,5-二甲氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯;
E-3,5-二羟基-2′-三氟甲基二苯乙烯;
E-3,5-二羟基-3′-三氟甲基二苯乙烯;
E-3,5-二羟基-4′-三氟甲基二苯乙烯;
E-3,5-二戊氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯;
E-3,5-二戊氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯;
E-3,5-二戊氧基-4′-三氟甲基二苯乙烯;
E-4-甲氧基-2′-三氟甲基二苯乙烯;
E-4-甲氧基-3′-三氟甲基二苯乙烯;
E-4-甲氧基-4′-三氟甲基二苯乙烯。
2.一种含三氟甲基的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征是将三氟甲基引入二苯乙烯结构中,获得一系列新的具有较高生物活性的含三氟甲基的白藜芦衍生物,结构式如通式(I):
其中:R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10可以相同也可以不同,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10代表氢、卤素、氨基、烯基、炔基、烷基、芳烷基、卤烷基、烷氧基、酰烷氧基、环烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、硝基、磺酸基、羧基、苯基氰基,但R1~R10中至少有一个为三氟甲基,但当R2,R4位为甲氧基时,R8位不是三氟甲基。
3.根据权利要求2所述的含三氟甲基的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征是包括如下步骤:
一:以对甲氧基苯甲醇为原料在溶剂与-10℃~25℃温度下与三溴化磷反应,得到化合物6,所述的溶剂有二氯甲烷、三氯甲烷,反应时间1~3h;
二:化合物6在120℃-160℃温度无水无氧条件下与亚磷酸三乙酯反应得到化合物7,反应时间为4-6h,以无水氯化钙和通入氮气作为无水无氧条件;
三:化合物7在溶剂、-10℃~25℃温度和碱性环境及无水无氧条件下与三氟甲基取代的苯甲醛反应,得到化合物8,所述的溶剂为DMF、苯,反应时间为12~18h,所选碱有甲醇钠、氨基钠、氢化钠,以无水氯化钙和通入氮气作为无水无氧条件;
反应式如下:
4.根据权利要求2所述的含三氟甲基的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征是包括如下步骤:
一、以3,5-二甲氧基苯甲醇为原料在溶剂与-10℃~25℃温度下与三溴化磷反应,得到化合物1,所述的溶剂有二氯甲烷、三氯甲烷,反应时间1~3h;
二、化合物1在120℃-160℃温度无水无氧条件下与亚磷酸三乙酯反应得到化合物2,反应时间为4-6h,以无水氯化钙和通入氮气作为无水无氧条件;
三、化合物2在溶剂、-10℃~25℃温度和碱性环境及无水无氧条件下与三氟甲基取代的的苯甲醛反应,得到化合物3,所述的溶剂为DMF、苯,反应时间为12~18h,所选碱有甲醇钠、氨基钠、氢化钠,以无水氯化钙和通入氮气作为无水无氧条件;
反应式如下:
5.根据权利要求4所述的含三氟甲基的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征是:化合物 3在-15℃~25℃温度和溶剂无水无氧且避光条件下与三溴化硼反应得到化合物4,所选溶剂有二氯甲烷、甲苯、吡啶,反应时间2~7h,以无水氯化钙和通入氮气为无水无氧条件;
反应式如下:
6.根据权利要求5所述的含三氟甲基的白藜芦醇衍生物的制备方法,其特征是:化合物4在溶剂、50~75℃温度和碱性环境中与溴代戊烷冷凝回流反应得到化合物5,所述溶剂为丙酮,反应时间为12~48h,碱性条件为无水碳酸钾;
反应式如下:
7.一种含三氟甲基的白藜芦醇衍生物,其特征是应用在抗癌、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗脂质氧化、抗菌、免疫调节、保护肝脏方面。
8.一种含三氟甲基的白藜芦醇衍生物,其特征是在制备抗癌、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗脂质氧化、抗菌、免疫调节、保护肝脏方面的药物的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310649957.4A CN103965027A (zh) | 2013-12-06 | 2013-12-06 | 含三氟甲基的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310649957.4A CN103965027A (zh) | 2013-12-06 | 2013-12-06 | 含三氟甲基的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103965027A true CN103965027A (zh) | 2014-08-06 |
Family
ID=51235089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310649957.4A Pending CN103965027A (zh) | 2013-12-06 | 2013-12-06 | 含三氟甲基的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103965027A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107011127A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-08-04 | 聊城大学 | 一种含氟基团的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 |
CZ307360B6 (cs) * | 2015-02-03 | 2018-06-27 | Druchema, Družstvo Pro Chemickou Výrobu A Služby | Barvicí přípravek na vzory v usních, šetrný k životnímu prostředí |
CN110183311A (zh) * | 2019-07-25 | 2019-08-30 | 江西中医药大学 | 一种异戊烯基芪及其在制备治疗炎症性疾病药物中的用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070249647A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-10-25 | Vander Jagt David L | Substituted CIS- and trans-stilbenes as therapeutic agents |
CN101139267A (zh) * | 2007-10-09 | 2008-03-12 | 沈阳药科大学 | 白藜芦醇衍生物、类似物及其制备方法和用途 |
-
2013
- 2013-12-06 CN CN201310649957.4A patent/CN103965027A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070249647A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-10-25 | Vander Jagt David L | Substituted CIS- and trans-stilbenes as therapeutic agents |
CN101139267A (zh) * | 2007-10-09 | 2008-03-12 | 沈阳药科大学 | 白藜芦醇衍生物、类似物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ATSUSHI INOUE ET AL.,: "Oxidative Heck-Type Reaction Involving Cleavage of a Carbon-Phosphorus Bond of Arylphosphonic Acids", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
SUMMER M. HALAS ET AL.,: "Anodic oxidation of stilbenes bearing electron-withdrawing ring substituents", 《ELECTROCHIMICA ACTA》 * |
白冬花等: "天然产物白藜芦醇的合成", 《天津师范大学学报(自然科学版)》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ307360B6 (cs) * | 2015-02-03 | 2018-06-27 | Druchema, Družstvo Pro Chemickou Výrobu A Služby | Barvicí přípravek na vzory v usních, šetrný k životnímu prostředí |
CN107011127A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-08-04 | 聊城大学 | 一种含氟基团的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 |
CN110183311A (zh) * | 2019-07-25 | 2019-08-30 | 江西中医药大学 | 一种异戊烯基芪及其在制备治疗炎症性疾病药物中的用途 |
CN110183311B (zh) * | 2019-07-25 | 2019-10-29 | 江西中医药大学 | 一种异戊烯基芪及其在制备治疗炎症性疾病药物中的用途 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sun et al. | Evodiamine: a review of its pharmacology, toxicity, pharmacokinetics and preparation researches | |
Li et al. | Glycybridins A–K, bioactive phenolic compounds from Glycyrrhiza glabra | |
Gu et al. | Design, synthesis and in vitro anticancer activity of novel quinoline and oxadiazole derivatives of ursolic acid | |
CN105237504B (zh) | 杨梅素含氮类衍生物及其制备方法和用途 | |
Wang et al. | Design, synthesis and biological evaluation of millepachine derivatives as a new class of tubulin polymerization inhibitors | |
CN105982884B (zh) | 一种补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的用途 | |
CN102659735A (zh) | 槲皮素-3-o-酰基酯及其制备方法 | |
Nie et al. | Discovery and anti-diabetic effects of novel isoxazole based flavonoid derivatives | |
CN101985428B (zh) | 邻苯胺基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途 | |
EP3151829A1 (en) | Novel sesquiterpene derivatives and their use in inflammation and cancer treatment | |
US20080233208A1 (en) | Use of erianin in preparing pharmaceutical for treating tumors | |
Farooq et al. | Click chemistry inspired synthesis and bioevaluation of novel triazolyl derivatives of osthol as potent cytotoxic agents | |
CN103965027A (zh) | 含三氟甲基的白藜芦醇衍生物及制备方法和用途 | |
Zhu et al. | Synthesis and structure-activity relationships study of α-aminophosphonate derivatives containing a quinoline moiety | |
CN103919778A (zh) | 一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物s1在制备抗炎药物方面的应用 | |
CN101332198B (zh) | 6-芳基-3-取代羰基吡啶类化合物的药物用途 | |
CN102381951A (zh) | 含环己酮的姜黄素单羰基结构类似物及其用途 | |
US20100105769A1 (en) | pharmaceutical composition containing daurinol for the prevention and treatment of cancers | |
CN106580937B (zh) | 月腺大戟素a的制备方法及其在制备乳腺癌药物中的应用 | |
CN103910643A (zh) | 一种抗癌活性甲酮衍生物、合成方法及其用途 | |
CN104370931A (zh) | 黄酮类新化合物及其制备方法和应用 | |
CN104274437B (zh) | A型三聚原花青素类多酚的一种药物用途 | |
CN102993018A (zh) | 一种5-硝基咖啡酸金刚醇酯及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN104725372A (zh) | 四环吲哚生物碱衍生物及其制备和应用 | |
CN106588614B (zh) | 一种二苯基甲烷类化合物的制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140806 |