CN104592321B - 红景天苷的催化合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种红景天苷的催化合成方法，是将全乙酰基葡萄糖与4‑苄氧基苯乙醇在催化剂作用下反应得到2‑(4‑苄氧基苯基)乙基‑(2,3,4,6‑O‑四‑乙酰基)‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷，催化剂为氯化锡、氯化锌、三氯化铝、氟化硼或氯化铜，或者上述其中一种与氟化镁、氯化镁、溴化镁或碘化镁组成的混合物；上述产物在有机碱条件下脱除乙酰保护基，得到2‑(4‑苄氧基苯基)乙基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷，后者在钯碳催化下通入氢气进行还原反应脱除苄基保护基，得到2‑(4‑羟基苯基)乙基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷。本发明的突出特点是收率高，全乙酰基葡萄糖经3步反应，总收率可达63％，工艺简单，成本低，适合于工业化大生产。

Description

红景天苷的催化合成方法
技术领域
本发明涉及天然产物红景天苷(Salidroside)的催化合成方法。
背景技术
中草药红景天的主要成分为红景天苷(式1，CAS：10338-51-9，2-(4-hydroxyphenyl)ethyl-β-D-glucopyranoside)，化学名称：2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
红景天苷具有广泛的生理活性,对心血管具有调节作用：对缺氧后再给氧损伤心肌细胞有保护作用，可使缺氧后再给氧心肌细胞搏动频率维持正常，减少LDH释放，维持心肌细胞膜、肌原纤维、线粒体等超微结构正常。对中枢神经系统的作用：红景天苷能增强脑干网状系统的兴奋性，激发皮质感觉-运动区、视觉区及皮层下主要结构的自发电位活动，增强对光电刺激应激反应的电位改变。对免疫系统的调节作用：红景天苷可以调节低温条件下正常人体的特异性及非特异性免疫功能，增强抗寒能力，加速冷适应的建立。另外，红景天苷还具有抗肿瘤、抗辐射、抗缺氧等作用。
由于红景天属于高原植物，资源有限，另外，红景天中含红景天苷仅为其干重的0.5％左右，更重要的是其有效成分的提取工艺复杂，提纯成本高，是大量应用推广的瓶颈。目前，国内外有关红景天苷有效成分合成的报道很多，最终归纳可分为两类：1.通过微生物法合成红景天苷，效率低，成本高，目前还没有工业应用的报道。2.通过化学合成的方法制备红景天苷，化学合成的方法国内外报道较多，主要用于实验室研究。由于生产成本高，有效成分红景天苷纯化困难，目前未见工业生产。
仿生合成具有较好生物活性的天然产物是人类大量生产药物的有效途径，红景天苷的仿生合成最早于1969年(TroshenkoAT.JuodvirshisAM.Synthesis of glycosides of2-(p-hydroxypheny1)ethano1.Khim Prir Soedin，1969，5(4)：256-260)，该文献报道了四乙酰基-D-1-溴代吡喃葡萄糖与4-苄氧基(乙酸基或苯甲酸基)苯乙醇在碳酸银的作用下合成红景天苷，该方法的收率低、成本高，其它类似的方法就是保护4-羟基苯乙醇中的酚羟基，然后与以上同样的方法反应，经脱保护后制备红景天苷(许大艳，刘大有，红景天苷的合成，长春中医药大学学报，2009，25(4)614-615；Guo Y,Zhao Y,Zheng C,Meng Y,YangY.Synthesis,biological activity of Salidroside and its analogues,Chem.Pharm.Bull.,2010,58:1627-1629；Shi T,Chen H,Jing L,Lin X,Sun X,Jiang R,Development of a kilogram-scale synthesis of Salidroside and its analogs,Syn.Comm.,2011,41:2594-2600)，这些方法同样收率低，处理麻烦，不能工业化生产。反应路线如下：
苯羟基也可用乙酰基保护，乙酰氯或醋酸酐在碱性条件下与4-羟基苯乙醇反应，得到4-乙酸基苯乙醇，可以有效保护苯羟基，反应路线如下：
苯羟基也可用苯甲酰基保护，苯甲酰氯在碱性条件下与4-羟基苯乙醇反应，得到4-苯甲酸基苯乙醇，也可以有效保护苯羟基，反应路线如下：
比较典型的红景天苷制备方法还有以路易斯酸(ZnCl2，AlCl3，SnCl4等)做催化剂与五乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖反应，直接生成红景天苷(CN200610053035.7，CN201410247265.1)，但该类方法得到的红景天苷提纯要经过柱层析，工业化困难。这类方法的反应路线如下：
另外，中国专利CN201110184190.3报道了以路易斯酸(ZnCl2，AlCl3，SnCl4等)做催化剂与五乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖反应，生成的产物经脱保护得到目标产物，但收率低，生产成本高，反应路线如下：
发明内容
为了解决现有技术中的上述问题，本发明提供了一种新的红景天苷的催化合成方法，产品收率高，工艺简单，成本低。
本发明提供的红景天苷的催化合成方法，步骤包括：
(1)全乙酰基葡萄糖与4-苄氧基苯乙醇在催化剂作用下进行缩合得到2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷；
(2)在有机碱条件下脱除2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷的乙酰保护基，得到2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
(3)2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷在钯碳催化下通入氢气进行还原反应脱除苄基保护基，得到2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
所述催化剂为A，或A与B的混合物；其中A为氯化锡、氯化锌、三氯化铝、氟化硼或氯化铜，B为氟化镁、氯化镁、溴化镁或碘化镁。
合成路线如下：
其中全乙酰基葡萄糖，即1,2,3,4,6-O-五-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖，可购买市售产品，也可以通过以下方法制备：将β-D-吡喃葡萄糖在碱性条件下与乙酰氯或醋酸酐反应得到全乙酰基葡萄糖(1,2,3,4,6-O-五-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)。
4-苄氧基苯乙醇的制备方法优选为：将4-羟基苯乙醇溶于DMF(二甲基甲酰胺)中，溶解后加入氢氧化钠搅拌反应后加入氯化苄，TLC监测没有原料氯化苄后处理，直接倒入到冰水中，搅拌后过滤，水洗，干燥后得到白色固体，即为4-苄氧基苯乙醇。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(1)在反应溶剂中进行，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷；全乙酰基葡萄糖、4-苄氧基苯乙醇和催化剂的摩尔比为1：1～2.5：0.2～2。溶剂以三氯甲烷最佳，该溶剂对原料及催化剂的溶解度最好。全乙酰基葡萄糖、4-苄氧基苯乙醇和催化剂的最佳摩尔比为1：1.2：0.5。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(1)反应温度为40～100℃，反应时间5～12h。反应温度过低，反应速率慢，影响生产效率，而反应温度过高，会导致杂质含量提高。其中反应温度为最佳60℃，反应时间最佳10h。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(2)所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。这几种有机碱碱性强，且制备容易，符合工业化大规模生产的要求。其中由于甲醇钠兼具分子体积小、活性高和成本低的特点，作为最优选的有机碱。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(2)的反应在所述有机碱的相应有机溶剂中进行；当有机碱为甲醇钠时，有机溶剂为甲醇；当有机碱为乙醇钠时，有机溶剂为乙醇；当有机碱为正丙醇钠时，有机溶剂为正丙醇；当有机碱为异丙醇钠时，有机溶剂为异丙醇；当有机碱为叔丁醇钠时，有机溶剂为叔丁醇；当有机碱为叔丁醇钾时，有机溶剂为叔丁醇。使用与有机碱的相应溶剂作为步骤(2)的反应体系，能够有效减少杂质，使产品后处理简单。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(2)中2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷与有机碱的摩尔比为1:1～10。有机碱最好稍过量，但不能过量太多，以避免导致杂质增多。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(2)的反应温度为20～80℃，反应时间0.5～3h。反应温度控制在20～80℃更有利于减少杂质含量，缩短反应时间，提高反应效率。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(2)还包括以下步骤：通过TLC(薄层板)进行跟踪2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷与有机碱反应进程，反应完全后将反应液加入到水中搅拌，过滤，所得固体加入乙酸乙酯中，搅拌，过滤，干燥。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(3)的反应溶剂为甲醇、乙醇，正丙醇或异丙醇。其中以甲醇最优。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(3)2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷与氢气的摩尔比为1:2～10，反应温度为20～40℃，反应时间为5～10小时。最佳温度30℃，最佳反应时间8h。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(3)还包括用HPLC(高效液相色谱)跟踪反应，反应完全后在乙醇中结晶，然后用甲醇重结晶的步骤。
优选地，上述红景天苷的催化合成方法中，步骤(1)所述催化剂为摩尔比3:2的氯化锌和氯化镁混合物。使用二者混合物作为复合催化剂，能够大大提高催化效率，更有利于增加最终产品收率。
本发明中时间单位“h”表示“小时”。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
红景天苷是从高原植物红景天中提取的，红景天植物资源有限，更重要的是其有效成分的提取复杂，提纯成本高。本发明的催化合成方法，以全乙酰基葡萄糖为原料经催化剂作用与4-苄氧基苯乙醇缩合得到2-(4-苄氧基苯基)乙基-全乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷然后脱保护得到目标产物，经简单重结晶得到合格产品含量99％以上，单杂小于0.1％的纯度，符合药物要求。本工艺的突出特点是使用催化剂，催化效率大大提高，最终产品收率高，产品纯化简单，全乙酰基葡萄糖为原料经3步反应，总收率可达63％，工艺简单，成本低，适合于工业化大生产，具有较大的发展潜力。
附图说明
图1是实施例1产品红景天苷X-ray单晶衍射图。
图2是2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷纯度HPLC分析结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
(1)中间体4-苄氧基苯乙醇的合成：
将4-羟基苯乙醇600g(4.348mol)溶于1升DMF中，溶解后加入氢氧化钠178g(4.45mol)搅拌半小时后加入氯化苄481g(4.829mol)，TLC监测没有原料氯化苄后处理，直接倒入到冰水中，搅拌半小时后过滤，水洗，干燥后得到白色固体842g，产率85％。
(2)2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备：
将全乙酰基葡萄糖273g(0.70mol)，4-苄氧基苯乙醇191.5g(0.84mol)及氯化锌29g(0.21mol)及氯化镁13.6g(0.14mol)直接加入到1.5L三氯甲烷中搅拌，60℃反应10h后脱溶，得灰白色固体2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷289g(0.51mol)，收率73％。
(3)中间体2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备：
将金属钠50g切成细丝，分批加入到200mL甲醇中，制得甲醇钠后将上步得到的产品335g(0.6mol)直接加入到甲醇钠的甲醇溶液中25℃反应1h，TLC跟踪反应完后旋干，将反应液加入到水中搅拌半小时后过滤，得白色固体，将其加入乙酸乙酯500mL中，搅拌1小时后过滤，干燥得灰白色固体229g(0.588mol)，收率98％。
(4)最终产物2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：
将185g(0.47mol)2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷溶于2L甲醇中，加入18g钯碳，通入氢气4.7g(2.35mol)，30℃反应8h，HPLC跟踪，反应完后旋干，乙醇结晶，再用甲醇重结晶得到最终产品124g(HPLC检测纯度>99％)，收率88％。
最终产品2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷结构表征如下：
外观：无色片状晶体，熔点：156-158℃
IR(KBr)(cm-1):3595,3287,2952,3933,2878,1616,1596,1517,1442,1378,1308,1242,1164,1131,1115,1073,1027,1011,901,849,823,775,630,567,536,503,443；
1H NMR:(400MHz CD3OD)7.06(2H,d,J 8.4Hz),6.69(2H,d,J＝8.4Hz),4.29(1H,m),4.05-3.99(1H,m),3.92-3.81(1H,m),3.74-3.61(2H,m),3.38-3.32(1H,m),3.29-3.25(2H,m),3.18-3.15(1H,m),2.81-2.83(2H,m)；
13C NMR:(100MHz,D2O):156.8,132.6,132.5,117.6,104.5,78.1,78.0,75.3,73.3,71.8,63.0,36.6；
HRMS:(ESI-MS),[M+Na+],Found 323.1109,Calc 323.1107。
红景天苷单晶的制备：
将4g 99.9％的红景天苷固体加入到10mL甲醇中，加热回流至全部溶解后室温静置，自然冷却，1h后取上层清液约3mL，放置于小玻璃瓶中，加滤纸盖好后静置1周，得到白色片状结晶。
X-ray单晶衍射图如图1。
HPLC分析：2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷纯度如图2，
组分表
实施例2
2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备：将全乙酰基葡萄糖200g(0.513mol)，4-苄氧基苯乙醇196g(0.86mol)及三氯化铝129g(0.97mol)，氯化镁50g(0.513mol)直接加入到1.2L三氯甲烷中搅拌，60℃反应10h后脱溶，得灰白色固体200g(0.36mol)，收率70％。
实施例3
2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备：将全乙酰基葡萄糖279g(0.717mol)，4-苄氧基苯乙醇196g(0.86mol)及氯化锡186g(0.717mol)，氟化镁44g(0.717mol)直接加入到1.6L二氯乙烷中搅拌，60℃反应15h后脱溶，得灰白色固体281g(0.49mol)，收率68％。
实施例4
2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备：将全乙酰基葡萄糖279g(0.717mol)，4-苄氧基苯乙醇196g(0.86mol)及氟化硼49g(0.717mol)，溴化镁132g(0.717mol)直接加入到2.0L二氯甲烷中搅拌，40℃反应20h后脱溶，得灰白色固体275g(0.48mol)，收率67％。
实施例5
2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备：将全乙酰基葡萄糖279g(0.717mol)，4-苄氧基苯乙醇196g(0.86mol)及氯化铜95g(0.717mol)，直接加入到1.5L四氯化碳中搅拌，60℃反应10h后脱溶，得灰白色固体258g(0.45mol)，收率62％。
实施例6
将全乙酰基葡萄糖273g(0.70mol)，4-苄氧基苯乙醇191.5g(0.84mol)及氯化锌47.6g(0.35mol)直接加入到1.5L三氯甲烷中搅拌，60℃反应10h后脱溶，得灰白色固体2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷206g(0.36mol)，收率51％。
实施例7(对比例)
将390g(1.0mol)全乙酰基葡萄糖溶于5L三氯甲烷中，0℃下滴加40％溴化氢的冰乙酸溶液，反应结束后，将其加入冰水混合液中，分出有机层，水相在用1升二氯甲烷萃取一次，合并有机相后用冰水洗2次，碳酸氢钠溶液洗至中性后食盐水洗，干燥，旋干后加入乙醚1.0L，快速搅拌至固体析出，将得到的固体加入到5L乙醚中，溶解完后加入碳酸银200g，搅拌20分钟后加入4-苄氧基苯乙醇228g(1.0mol)，避光反应12h，反应结束后过滤，用乙酸乙酯500mL洗涤，然后用亚硫酸钠溶液洗至溶液为浅色后干燥，旋干，得到无色固体335g(0.6mol)，产率60％。将金属钠50g切成细丝，分批加入到200mL甲醇中，制得甲醇钠后将上步得到的产品335g(0.6mol)直接加入到甲醇钠的甲醇溶液中反应，TLC跟踪反应完后旋干，将反应液加入到水中搅拌半小时后过滤，得白色固体，将其加入乙酸乙酯500mL中，搅拌1小时后过滤，得灰白色固体。将以上固体溶于1L甲醇中，加入10g钯碳，通入氢气3g(1.5mol)，反应10h，HPLC跟踪，反应完后过旋干，乙醇结晶，再用甲醇重结晶得到最终产品81g(HPLC检测纯度>99％)，收率27％。
实施例8(对比例)
将390g(1.0mol)全乙酰基葡萄糖溶于5L二氯乙烷中，0℃下滴加40％溴化氢的冰乙酸溶液，反应结束后，将其加入冰水混合液中，分出有机层，水相在用1升二氯甲烷萃取一次，合并有机相后用冰水洗2次，碳酸氢钠溶液洗至中性后食盐水洗，干燥，旋干后加入乙醚1.0L，快速搅拌至固体析出，将得到的固体加入到5L乙醚中，然后加入4-苄氧基苯乙醇342g(1.5mol)，搅拌30分钟后，加入三氟化硼乙醚溶液500mL，0℃下反应2h，反应结束后过滤，用乙酸乙酯500mL洗涤，然后用亚硫酸钠溶液洗至溶液为浅色后干燥，旋干，得到无色固体，保存。将金属钠50g切成细丝，分批加入到200mL甲醇中，制得甲醇钠后将上步得到的产品335g(0.6mol)直接加入到甲醇钠的甲醇溶液中反应，TLC跟踪反应完后旋干，将反应液加入到水中搅拌半小时后过滤，得白色固体，将其加入乙酸乙酯500mL中，搅拌1小时后过滤，得灰白色固体。将以上固体溶于1L甲醇中，加入10g钯碳，通入氢气6g(3.0mol)，反应10h，HPLC跟踪，反应完后过旋干，乙醇结晶，再用甲醇重结晶得到最终产品96g(HPLC检测纯度>99％)，收率32％。
实施例9(对比例)
将420g(1.07mol)全乙酰基葡萄糖溶于3L二氯甲烷中，5℃下慢慢滴加40％溴化氢的冰乙酸溶液，反应结束后，将其加入冰水混合液中，分出有机层，水相在用1升二氯甲烷萃一次，合并有机相后用冰水洗2次，碳酸氢钠溶液洗至中性后食盐水洗，干燥，旋干后加入甲基叔丁基醚1.0L，快速搅拌至固体析出，将得到的固体加入到3L甲基叔丁基醚中，溶解完后加入碳酸银210g，搅拌30分钟后加入4-苄氧基苯乙醇369g(1.62mol)，避光反应20h，反应结束后过滤，用乙酸乙酯500mL洗涤，然后用亚硫酸钠溶液洗至溶液为浅色后干燥，旋干，得到无色固体350g，备用。将金属钠65g切成细丝，分批加入到500mL甲醇中，制得甲醇钠后将上步得到的产品350g直接加入到甲醇钠的甲醇溶液中反应，TLC跟踪反应完后旋干，将反应液加入到水中搅拌1小时后过滤，得白色固体，将其加入乙酸乙酯600mL中，搅拌2小时后过滤，得灰白色固体。将以上固体溶于600mL甲醇中，加入15g钯碳，通入氢气4g(2.0mol)，反应12h，HPLC跟踪，反应完后过旋干，乙醇结晶，再用甲醇重结晶得到最终产品96g(HPLC检测纯度>99％)，收率30％。
实施例10(对比例)
将515g(1.32mol)全乙酰基葡萄糖溶于6L二氯甲烷中，冰水浴下滴加40％溴化氢的冰乙酸溶液，滴完搅拌，倒入冰水中，分液后水相在用2L二氯甲烷萃取一次，合并有机相后用冰水洗2次，碳酸氢钠溶液洗至中性后食盐水洗，干燥，旋干后加入乙醚1.5L，快速搅拌至固体析出，放置等溶液冷却后过滤，将得到的固体加入到6L乙醚中，溶解完后加入碳酸银300g，搅拌10分钟后加入4-苄氧基苯乙醇400g(1.75mol)，避光反应过夜后HPLC跟踪，反应结束后过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后用亚硫酸钠溶液洗至溶液为浅色后干燥，旋干，得到无色固体备用。将一定量钠分批加入到甲醇中，制得甲醇钠后将上步得到的产品直接加入到甲醇钠的甲醇溶液中搅拌，TLC跟踪反应完后旋干，加入到水中搅拌半小时后过滤，得白色固体加入到上步回收的乙醚乙酸乙酯(约1.5L)混合溶剂中，搅拌1小时后过滤，根据HPLC确定纯度后干燥，得灰白色固体备用。
最终产物2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：将上述合成的灰白色固溶于2L甲醇中，加入25g钯碳，通入氢气5.0g(2.5mol)，反应5h，HPLC跟踪，反应完后过旋干溶剂得到固体物，乙醇结晶，再用甲醇重结晶得到最终产品152g(HPLC检测纯度>99％)，收率38％。
实施例11(对比例)
将780g(2.0mol)全乙酰基葡萄糖溶于10L二氯甲烷中，-5～0℃下滴加20％溴化氢的冰乙酸溶液，反应结束后，将其加入冰水混合液中，分出有机层，水相在用2L二氯甲烷萃一次，合并有机相后用冰水洗1次，碳酸氢钠溶液洗至中性后食盐水洗，干燥，旋干后加入乙醚2.0L，快速搅拌至固体析出，将得到的固体加入到8L乙醚中，溶解完后加入碳酸银400g，搅拌30分钟后加入4-苄氧基苯乙醇456g(2.0mol)，避光反应10h，反应结束后过滤，用乙酸乙酯1000mL洗涤，然后用亚硫酸钠溶液洗至溶液为浅色后干燥，旋干，得到无色固体备用。将金属钠100g切成细丝，分批加入到1L甲醇中，制得甲醇钠后将上步得到的产品直接加入到甲醇钠的甲醇溶液中反应，TLC跟踪反应完后旋干，将反应液加入到水中搅拌半小时后过滤，得白色固体，将其加入乙酸乙酯1L中，搅拌0.5小时后过滤，得灰白色固体。将以上固体溶于2L甲醇中，加入20g钯碳，通入氢气7g(3.5mol)，反应8h，HPLC跟踪，反应完后过旋干，乙醇结晶，再用甲醇重结晶得到最终产品220g(HPLC检测纯度>99％)，收率37％。
实施例12
中间体4-苄氧基苯乙醇的合成：将4-羟基苯乙醇300g(2.2mol)溶于0.5LDMF中，溶完后加入氢氧化钠100g(2.2mol)搅拌半小时后加入氯化苄481g(4.829mol)，TLC监测没有原料氯化苄后处理，直接倒入到冰水中，搅拌半小时后过滤，水洗，干燥后得到白色固体401g，产率80％。
实施例13(对比例)
将4-羟基苯乙醇600g(4.35mol)溶于1L氯仿中，后加三乙胺445g(4.46mol)搅拌半小时，0～5℃条件下加入苯甲酰氯700g(5.0mol)，TLC监测没有苯甲酰氯后，直接倒入到冰水中，有机层水洗，干燥后脱溶得到中间体4-苯甲酸基苯乙醇白色固体684g，产率65％。
将4-苯甲酸基苯乙醇(1000g,4.1mol)，(1,2,3,4,6-O-五-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖(2420g,6.2mol)，溶于30L甲苯中，加入氯化锌(1130g,8.2mol)，95℃条件下搅拌反应1.5h，反应液过滤,水洗2次，饱和碳酸氢钠水溶液水洗2次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，脱溶得到固体，乙醇重结晶得到950g(1.62mol)2-(4-苯甲酸基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷白色固体，收率39.5％。将金属钠50g切成细丝，分批加入到200mL甲醇中，制得甲醇钠后将上步得到的产品得到10g(17.1mmol)2-(4-苯甲酸基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷直接加入到甲醇钠的甲醇溶液中25℃反应1h，TLC跟踪反应完后旋干，将反应液加入到水中搅拌半小时后过滤，得白色固体，将其加入乙酸乙酯50mL中，经柱层析得到3.8g白色固体2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率74％。三步反应总收率19％。化合物表征结果与实施例1相同。
实施例14(对比例)
中间体4-乙酸基苯乙醇的合成：将4-羟基苯乙醇100g(0.72mol)0～5℃条件下加入到500mL醋酸酐中然后滴加10mL浓硫酸，反应结束后，将反应液直接倒入到冰水中，析出固体，经乙酸乙酯重结晶得到4-乙酸基苯乙醇123g，产率95％。
将4-乙酸基苯乙醇(100g,0.56mol),(1,2,3,4,6-O-五-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖(218g,0.56mol),溶于2.5L甲苯中,加入氯化锌(112g,0.81mol),85℃条件下搅拌反应1.5h,反应液过滤,水洗2次,饱和碳酸氢钠水溶液水洗2次,饱和食盐水洗涤2次,无水硫酸钠干燥,脱溶得到固体,乙醇重结晶得到99g(mol)2-(4-乙酸基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷白色固体,收率19％。将金属钠50g切成细丝，分批加入到200mL甲醇中，制得甲醇钠后将上步得到的产品得到10g(18.8mmol)2-(4-乙酸基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷直接加入到甲醇钠的甲醇溶液中25℃反应1h，TLC跟踪反应完后旋干，将反应液加入到水中搅拌半小时后过滤，得白色固体，将其加入乙酸乙酯50mL中，经柱层析得到2.9g白色固体2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率51％。三步总收率9.2％。化合物表征结果与实施例1相同。
实施例15
最终产物2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：将185g(0.47mol)2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷溶于2L甲醇中，加入36g钯碳，通入氢气1.88g(0.94mol)，反应6h，HPLC跟踪，反应完后过旋干，乙醇结晶，再用甲醇重结晶得到最终产品120g(HPLC检测纯度>99％)，收率85％。
实施例16
最终产物2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：将185g(0.47mol)2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷溶于2L甲醇中，加入15g钯碳，通入氢气4.7g(2.35mol)，反应10h，HPLC跟踪，反应完后过旋干，异丙醇结晶，再用甲醇重结晶得到最终产品122g(HPLC检测纯度>99％)，收率86％。
实施例17
最终产物2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：将185g(0.47mol)2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷溶于2L甲醇中，加入25g钯碳，通入氢气4.7g(2.35mol)，反应4h，HPLC跟踪，反应完后过旋干，甲醇结晶，再用甲醇重结晶得到最终产品112g(HPLC检测纯度>99％)，收率79％。
实施例18
最终产物2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：将185g(0.47mol)2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷溶于3L甲醇中，加入50g钯碳，通入氢气9.4g(4.7mol)，反应8h，HPLC跟踪，反应完后过旋干，甲醇结晶，再用甲醇重结晶得到最终产品110g(HPLC检测纯度>99％)，收率78％。
实施例19
将全乙酰基葡萄糖273g(0.70mol)，4-苄氧基苯乙醇191.5g(0.84mol)及氯化镁50.1g(0.513mol)直接加入到2L三氯甲烷中搅拌，60℃反应24h后脱溶，得灰白色固体2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷22.2g(0.04mol)，收率6％。
红景天苷是从高原植物红景天中提取的，红景天植物资源有限，更重要的是其有效成分的提取复杂，提纯成本高。本发明综合了所有国内外文献，提出了以全乙酰基葡萄糖为原料经催化剂作用与4-苄氧基苯乙醇缩合得到2-(4-苄氧基苯基)乙基-四-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷然后脱保护得到目标产物，经重结晶得到合格产品含量99％以上，单杂小于0.1％的纯度，符合药物要求。本工艺的突出特点是收率高，工艺简单，成本低，适合于工业化大生产。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (8)

1.红景天苷的催化合成方法，其特征在于，步骤包括：
(1)全乙酰基葡萄糖与4-苄氧基苯乙醇在催化剂作用下进行缩合得到2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷；
(2)在有机碱条件下脱除2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷的乙酰保护基，得到2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
(3)2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷在钯碳催化下通入氢气进行还原反应脱除苄基保护基，得到2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
所述催化剂为：摩尔比3:2的氯化锌和氯化镁；摩尔比0.97:0.513的三氯化铝和氯化镁；摩尔比1:1的氯化锡和氟化镁；或，摩尔比1:1的氟化硼和溴化镁；
步骤(1)在反应溶剂中进行，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷；全乙酰基葡萄糖、4-苄氧基苯乙醇和催化剂的摩尔比为1：1～2.5：0.2～2。
2.根据权利要求1所述的红景天苷的催化合成方法，其特征在于，步骤(1)反应温度为40～100℃，反应时间5～12h。
3.根据权利要求1所述的红景天苷的催化合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
4.根据权利要求3所述的红景天苷的催化合成方法，其特征在于，步骤(2)的反应在所述有机碱的相应有机溶剂中进行；当有机碱为甲醇钠时，有机溶剂为甲醇；当有机碱为乙醇钠时，有机溶剂为乙醇；当有机碱为正丙醇钠时，有机溶剂为正丙醇；当有机碱为异丙醇钠时，有机溶剂为异丙醇；当有机碱为叔丁醇钠时，有机溶剂为叔丁醇；当有机碱为叔丁醇钾时，有机溶剂为叔丁醇。
5.根据权利要求1所述的红景天苷的催化合成方法，其特征在于，步骤(2)中2-(4-苄氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷与有机碱的摩尔比为1:1～10。
6.根据权利要求1所述的红景天苷的催化合成方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为20～80℃，反应时间为0.5～3h。
7.根据权利要求1所述的红景天苷的催化合成方法，其特征在于，步骤(3)的反应溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
8.根据权利要求1所述的红景天苷的催化合成方法，其特征在于，步骤(3)中2-(4-苄氧基苯基)乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷与氢气的摩尔比为1:2～10，反应温度为20～40℃，反应时间为5～10小时。
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