CN109134261A - 一种洛索洛芬衍生物 - Google Patents
一种洛索洛芬衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109134261A CN109134261A CN201710454323.1A CN201710454323A CN109134261A CN 109134261 A CN109134261 A CN 109134261A CN 201710454323 A CN201710454323 A CN 201710454323A CN 109134261 A CN109134261 A CN 109134261A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- loxoprofen
- hydrogen atom
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
Abstract
本发明提供一种如下式(Ⅰ)所示的洛索洛芬衍生物，其中R1为氢原子、取代或未取代的烷基，R2为取代或未取代的烷基，该洛索洛芬衍生物胃肠道副作用低并能够提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种胃肠道副作用低并提高生物利用度的洛索洛芬衍生物。
背景技术
洛索洛芬属于苯丙酸类非甾体抗炎药，具有镇痛、抗炎、解热作用，在临床上广泛用于类风湿性关节炎、骨关节炎，以及手术后、外伤后的镇痛消炎，急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。
目前，针对洛索洛芬的衍生物进行了各种研究，专利特公昭58-4699号公报公布了式(Ⅱ)所示的苯基烷酸类化合物，并公开了这些化合物具有解热、镇痛和抗炎的作用。
专利特开昭54-103852更加广泛地公开了式(Ⅲ)所示的苯基烷酸衍生物。
式(Ⅲ)中m为1-5的整数，A-B-为CH-CH2-，C＝CH-或CH-CO-，R5为H 原子、卤原子、三氟甲基、硝基或者氨基，R6、R7为H原子、低级烷基或直链烯基，X3为2个H原子或O，Y5为氰基、羟酰胺基羰基、氨基甲酰基、5-四唑基、羧基，及其在生理上允许的碱和盐，醇及其酯或氨及酰胺。
专利WO93/02999A1公开了式(Ⅳ)所示的化合物，提供了与上述两篇专利公开的苯基烷酸类非甾体抗炎药相比具有更强的抗炎和镇痛作用并且胃肠道不良反应较小的苯基烷酸衍生物。
式(Ⅳ)化合物中，n为1或2，X1表示卤原子、烷氧基或硝基，R1表示氢原子或烷基，R2表示氢原子或低级烷基。
专利CN102333754A公开了式(Ⅴ)及式(Ⅵ)所示的化合物，可以避免胃肠障碍等副作用，并且具有优异的抗炎、镇痛作用。
式(Ⅴ)及式(Ⅵ)中，R1、R2表示卤原子、取代苯基或非取代苯基。
胃肠道不良反应属于非甾体类抗炎药最为常见的不良反应，本发明在以上现有技术的基础上，对洛索洛芬衍生物进行了进一步的研究，得到了一系列不仅具有优异的解热镇痛抗炎作用，同时胃肠道不良反应更低的洛索洛芬衍生物。出人意料的是，本发明所得到的化合物生物利用度更高。
发明内容
本发明提供一种可以避免胃肠道不良反应，同时生物利用度较高的洛索洛芬衍生物。
一种化合物，由下式(Ⅰ)表示
其中，R1为氢原子、取代或未取代的烷基；R2为取代或未取代的烷基。
上述化合物中，所述的R1为氢原子或者为取代或未取代的C1-C6烷基；R2为取代或未取代的C1-C6烷基。
上述化合物中，所述的R1为氢原子、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3。
上述化合物中，所述的R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、 -CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH3或 -CH2CH(CH3)CH(CH3)2。
上述化合物中，所述的R1为-CH3。
上述化合物中，所述的R1为氢原子。
上述化合物中，所述的R1和R2均为-CH3。
上述化合物中，所述的R1为氢原子，R2为-CH2CH2CH3。
上述化合物的药学上可接受的盐。
一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物和药学上可接受的辅料。
上述化合物在制备解热镇痛抗炎类药物中的应用。
在描述本发明的化合物，组合物和方法时，下列术语具有下列的含义，另有指定除外。术语C1-C6烷基表示一价分支或不分支的饱和烃链，具有1至6个碳原子，该术语例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正己基等。
本发明化合物部分含有一个或多个手性中心。因此发明包括外消旋混合物、非对映体，对映体和富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述和所要求保护的发明范围涵盖化合物的外消旋形式以及个别的对映体及其非外消旋混合物。
术语“有效量”表示在对哺乳动物给药时足以解热、镇痛或者抗炎的剂量。有效量将因受治疗者和给药方式而异，可以由本领域普通技术人员按照惯例加以确定。
尽管本发明陈述了发明的广泛定义，不过某些药物或者组合物可以是优选的，本发明关于原子团，取代基和范围的具体与优选值仅供阐述；不排除关于原子团或者取代基其他所定义的值或者其他在所定义范围内的值。
具体实施方式
本发明化合物的合成工艺，中间体和化合物可以利用已知的合成工艺以市售的原料加以制备。
以下实施例表明本发明化合物的制备方法，所述的实施例是示范性的，并非意在以任何方式限定本发明的化合物。
本发明式(Ⅰ)化合物中R1和R2均为-CH3时，可以根据下述实施例1中的化学反应式所示的线路来进行合成。
实施例1
上式中，阿拉伯数字+英文字母表示化合物的编号，英文字母表示工序编号。
各个工序中所用试剂与反应条件：a)三氯化铝，0℃至室温；b)原甲酸三甲酯，硫酸，聚[(二乙酰氧碘)苯乙烯]，0℃至60℃；c)N-溴琥珀酰亚胺，偶氮二异丁腈，四氯化碳，加热回流；d)2-甲氧羰基环戊酮，碳酸钠粉末，丙酮；e) 浓盐酸，醋酸，加热回流；f)1M氢氧化钠，乙醇，加热回流；g)1-溴乙酸乙酯，三乙胺，甲苯。
首先，在冰浴下将丙酰氯滴加入含有三氯化铝粉末的甲苯中，后恢复至室温搅拌使傅-克酰基化反应完全进行(工序a)，得到对甲基苯丙酮(化合物1a)。
然后，在冰浴下将硫酸滴加入对甲基苯丙酮、聚[(二乙酰氧碘)苯乙烯]和原甲酸三甲酯的混合液中，反应在60℃下进行约2小时(工序b)，进而得到2- (对甲苯基)丙酸甲酯(化合物2a)。
接下来，使用四氯化碳作为溶剂，化合物2甲苯上的甲基在偶氮二异丁腈的引发下，被N-溴琥珀酰亚胺溴化，因此依照工序c得到化合物3a。
在工序d中，使用碳酸钠作为碱将2-甲氧羰基环戊酮烯醇化进而与化合物 3a在丙酮中发生反应，得到含有环戊酮的二酯化合物4a。
接着，利用乙酸/浓盐酸体系进行酸水解(工序e)，并利用氢氧化钠/乙醇体系进行脱羧(工序f)，从而生成洛索洛芬钠(化合物5a)。
最后，把1-溴乙酸乙酯加入洛索洛芬钠的甲苯悬浊液中，并使用三乙胺调至碱性(工序g)，反应生成目标化合物1。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ/ppm:7.94(1H,q,J＝6.8Hz),7.17(2H,dd,J＝7.5,1.5Hz),7.05(2H,dd,J＝7.5,1.5Hz),3,71(1H,q,J＝6.8Hz),3.09(1H,q,J＝4.0Hz), 2.84(1H,q,J＝4.0Hz),2,55(1H,m),2.39-2.20(2H,m),2.07-1.84(4H,m),2.03(3H,s), 1.77(3H,d,J＝6.8Hz),1.51(3H,d,J＝6.8Hz).
实施例2
化合物2
R1为氢原子，R2为-CH2CH2CH3。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ/ppm:7.17(dd,2H,J＝7.5,1.5Hz),7.05(dd,2H, J＝7.5,1.5Hz),6.87(s,2H),3.71(q,1H,J＝6.8Hz),3.09-2.84Hz(m,2H),2.44(m,1H), 2.39-2.29(m,2H),2.09-1.84(m,2H),2.07-1.97(m,2H),2.37(t,2H,J＝7.1Hz),1.79(m, 2H)1.51(d,3H,J＝6.8Hz)0.98(t,3H,J＝8.0Hz)
测试例1镇痛试验
受试动物健康雄性小鼠，体重18-22g，共24只。
实验设计将24只小鼠分为4组，每组6只。A1组为空白对照组，灌胃生理盐水。B1组口服给予洛索洛芬40mg/kg，C1组和D1组分别给予相当于洛索洛芬40mg/kg剂量的化合物1和化合物2。给药30min后，各组小鼠均腹腔注射 0.6％醋酸溶液0.2ml/只，然后观察记录20min内各小鼠有无扭体反应(腹部内凹，后退伸张及臀部高起)。如有扭体反应出现，记录扭体次数。结果如表1所示。
表1小鼠扭体实验结果
| 组别 | A<sub>1</sub>组 | B<sub>1</sub>组 | C<sub>1</sub>组 | D<sub>1</sub>组 |
| 扭体次数 | 44.2 | 23.5 | 20.1 | 21.2 |
| 抑制百分率(％) | - | 46.83 | 54.52 | 52.04 |
根据上述实验结果可以发现，本发明的化合物1和化合物2镇痛效果优于阳性对照药物洛索洛芬。
测试例2抗炎作用试验
受试动物 健康雄性Wistar大鼠，体重200g±10g，共30只。
实验设计将大鼠随机分为5组，每组6只。在实验前断食24h。A2组为空白对照组，灌胃生理盐水。B2组口服给予洛索洛芬20mg/kg，C2组给予相当于洛索洛芬剂量为20mg/kg的对照化合物1(专利CN102333754A中的化合物1)。 D2组和E2组分别给予相当于洛索洛芬20mg/kg剂量的化合物1和化合物2。分组后按毛细管放大测量法一次测量所有动物的右后足足容积作为基础容积，测量完毕后在其右后足跖部位皮下注射1％角叉菜胶0.1ml/只。之后于1h、2h、3h、 4h、5h、6h时间点测量一次大鼠右后足足容积，计算其体积增长率作为肿胀率(％)。结果如下表2所示。
表2角叉菜胶试验结果
根据结果可以看出，本发明的化合物1和化合物2抗炎效果优于阳性对照药洛索洛芬。
测试例3大鼠胃粘膜损伤试验
受试动物 健康雄性Wistar大鼠，体重200g±10g，共40只。将大鼠放入温度24-26℃，湿度60-70％饲育箱中，对其进行饲育。经7天预备饲育后，按照 20mg/kg给予吲哚美辛灌胃，每天2次，共2天，获得胃黏膜损伤模型。
实验设计 取胃黏膜损伤模型大鼠40只禁食不禁水24h后随机分为5组，每组8只。其中A3组为空白对照组，给予生理盐水，B3组口服洛索洛芬50mg/kg， C3组给予相当于50mg/kg洛索洛芬的对照化合物2(专利CN102333754A中的化合物4)，D3组和E3组分别给予相当于50mg/kg洛索洛芬的化合物1和化合物2。
每日给药两次，共给药2天。末次给药后，大鼠禁食不禁水8小时后处死大鼠，剖腹将胃取出，结扎幽门和贲门，从十二指肠与幽门部结合处注入10％甲醛溶液5mL，固定20分钟后，沿胃大弯剪开，洗净胃内容物，展开胃粘膜，用纸吸干，观察胃粘膜损伤情况，测量损伤指数。损伤程度用胃粘膜损伤指数表示，粘膜条索状损伤长度大于1mm者测其长度(mm)，每毫米计1分；若其宽度大于1mm者将其计分加倍；若其长度与宽度均小于1mm者(即小溃疡点)计0.5 分，将计分相加即为该动物的损伤指数。
检查完毕后，将每只动物胃粘膜损伤最严重的部位切下各约7.0mm×4.0mm 组织，光镜下观察胃粘膜的病理组织学变化。
实验结果见下表3所示
表3胃粘膜损伤指数比较
| 组别 | 损伤指数 |
| A<sub>3</sub>组 | 23.22 |
| B<sub>3</sub>组 | 64.32 |
| C<sub>3</sub>组 | 48.67 |
| D<sub>3</sub>组 | 26.45 |
| E<sub>3</sub>组 | 28.77 |
根据上述试验结果可以发现，本发明的化合物1和化合物2对于胃粘膜损伤较小，对于胃肠道的不良影响更低。
测试例4大鼠体内生物利用度试验
受试动物 健康Wistar大鼠24只，雌雄各半，体重180-220g。预备饲养7 天，实验前禁食不禁水12小时。
实验设计 将试验动物随机分为三组，每组8只，雌雄各半。其中A4组为对照组，口服洛索洛芬50mg/kg，B4组和C4组分别给予相当于50mg/kg洛索洛芬的化合物1和化合物2。
按照上表给药后分别于15min、30min、45min、1h、、2h、3h、4h、6h、8h、 12h用乙醚将大鼠麻醉后眼底静脉取血0.3mL，置于含肝素钠的离心管中， 3000rpm离心10min，取上层血浆置冻存管内，-70℃保存，待测。
测定方法 采用高效液相色谱法(HPLC)检测大鼠血浆中洛索洛芬的含量。
取大鼠血浆样品100μL置离心管中，加入甲醇300μL，涡旋30s，10000rpm 离心5min，取上清液40℃水浴下氮气吹干，残留物加入100μL流动相溶解，涡旋90s，10000rpm离心5min，取上清液20μL进行HPLC分析。
实验结果
用梯形法计算三组样品中洛索洛芬的AUC0-t。B4组相对于对照组的相对生物利用度为115.33±4.11，C4组相对于对照组的生物利用度为113.89±3.89。由此可见，本发明的化合物1和化合物2相对于现有技术的化合物，具有较高的生物利用度。
以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种化合物，由下式（Ⅰ）表示
式（Ⅰ）
其中，R1 为氢原子、取代或未取代的烷基；R2为取代或未取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1为氢原子或者为取代或未取代的C1-C6烷基；R2为取代或未取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的R1为氢原子、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH3或-CH2CH(CH3)CH(CH3)2。
5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的R1为-CH3。
6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的R1为氢原子。
7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的R1 和R2均为-CH3。
8.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的R1为氢原子，R2为-CH2CH2CH3。
9.权利要求1-8任一项所述化合物的药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710454323.1A CN109134261A (zh) | 2017-06-15 | 2017-06-15 | 一种洛索洛芬衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710454323.1A CN109134261A (zh) | 2017-06-15 | 2017-06-15 | 一种洛索洛芬衍生物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109134261A true CN109134261A (zh) | 2019-01-04 |
Family
ID=64830271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710454323.1A Pending CN109134261A (zh) | 2017-06-15 | 2017-06-15 | 一种洛索洛芬衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109134261A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110845443A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-02-28 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法 |
| CN114746394A (zh) * | 2020-09-09 | 2022-07-12 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种芳基丙酸衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573322A (en) * | 1975-12-24 | 1980-08-20 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Phenylactic acid ester derivatives |
| WO1993002999A1 (en) * | 1991-08-10 | 1993-02-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Phenylalkanoic acid derivative, production thereof, and separation of optical isomers thereof |
| JPH1143467A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-16 | Ikeda Mohandou:Kk | 脂肪酸グリセライド誘導体及びグリセライド誘導体、並びにそれらの製造方法 |
| CN102333754A (zh) * | 2009-02-26 | 2012-01-25 | 国立大学法人熊本大学 | 洛索洛芬衍生物和含有其的药品 |
-
2017
- 2017-06-15 CN CN201710454323.1A patent/CN109134261A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573322A (en) * | 1975-12-24 | 1980-08-20 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Phenylactic acid ester derivatives |
| WO1993002999A1 (en) * | 1991-08-10 | 1993-02-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Phenylalkanoic acid derivative, production thereof, and separation of optical isomers thereof |
| JPH1143467A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-16 | Ikeda Mohandou:Kk | 脂肪酸グリセライド誘導体及びグリセライド誘導体、並びにそれらの製造方法 |
| CN102333754A (zh) * | 2009-02-26 | 2012-01-25 | 国立大学法人熊本大学 | 洛索洛芬衍生物和含有其的药品 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VALMIK D. DHAKANE, ET AL.,: "Novel ibuprofen prodrugs with improved pharmacokinetics and non-ulcerogenic potential", 《MED.CHEM.RES.》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110845443A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-02-28 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法 |
| CN110845443B (zh) * | 2019-12-11 | 2023-09-05 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法 |
| CN114746394A (zh) * | 2020-09-09 | 2022-07-12 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种芳基丙酸衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN114746394B (zh) * | 2020-09-09 | 2024-02-02 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种芳基丙酸衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92388C (fi) | Menetelmä karbasykliinianalogien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklodekstriiniklatraattien valmistamiseksi | |
| DK155595B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af estere af acyl-carnitiner | |
| BG64939B1 (bg) | Фарнезил протеин трансферазни инхибитори за лечение на артропатии | |
| WO2006066894A1 (en) | Compounds for treating metabolic syndrome | |
| JPS5892611A (ja) | 抗繊維素溶解活性化合物及び抗繊維素溶解剤並びに抗繊維素溶解活性化合物の製造方法 | |
| US20090036516A1 (en) | Compounds for treating metabolic syndrome | |
| AU6124300A (en) | Non-beta-oxidizable fatty analogues, their uses as therapeutic active medicaments, and preparation thereof | |
| CN109134261A (zh) | 一种洛索洛芬衍生物 | |
| WO1991016338A1 (en) | S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative | |
| JP6952911B2 (ja) | ２−（αヒドロキシペンチル）安息香酸の有機アミンエステル誘導体薬物 | |
| JP2019531353A (ja) | 重水素化化合物及びその医薬的用途 | |
| US8030358B2 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for decorporation of radioactive compounds | |
| IE57702B1 (en) | P-oxybenzoic acid derivatives,methods for preparing them and their use for the preparation of medicaments with hypolipemic activity | |
| CN109134262A (zh) | 一种洛索洛芬衍生物 | |
| MXPA04006716A (es) | Derivados de carboxamidina y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares. | |
| PL106527B1 (pl) | Sposob wytwarzania p-izobutylo-hydratropanu gwajakolu | |
| LU84062A1 (fr) | Esters de mercaptoacyl-carnitines,procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques,notamment dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques | |
| US4472424A (en) | Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH0315622B2 (zh) | ||
| CH651019A5 (it) | Tioacil-carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucolitica. | |
| FR2503150A1 (fr) | Mercaptoacyl-carnitines, procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques | |
| CH655095A5 (it) | 2-metossifenil esteri di aminoacidi n-sostituiti, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
| JP3616867B2 (ja) | 新規ビニルベンゼン誘導体 | |
| CA3147789A1 (en) | Heterocyclic thr-.beta. receptor agonist compound and preparation methodand use therefor | |
| JP4395647B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190104 |