CH651019A5 - Tioacil-carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucolitica. - Google Patents

Tioacil-carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucolitica. Download PDF

Info

Publication number
CH651019A5
CH651019A5 CH5917/82A CH591782A CH651019A5 CH 651019 A5 CH651019 A5 CH 651019A5 CH 5917/82 A CH5917/82 A CH 5917/82A CH 591782 A CH591782 A CH 591782A CH 651019 A5 CH651019 A5 CH 651019A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
carnitine
general formula
carbon atoms
preparation
radical
Prior art date
Application number
CH5917/82A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Cavazza
Maria Ornella Tinti
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of CH651019A5 publication Critical patent/CH651019A5/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

La presente invenzione riguarda una classe di tioacil-carnitine di formula generale (I)
( CH. ) J-CH -CH-CH -C00H 3 3 2 j 2
X" 0C0-R-SC0-R1
«s in cui
R è un radicale alchilenico lineare avente da 2 a 6 atomi di carbonio, o radicale alchilenico ramificato avente da 3 a 6 atomi di carbonio;
3
651019
Rj è un radicale alchilico inferiore lineare o ramificato avente da 1 a 4 atomi di carbonio; e X- è un anione alogenuro.
I composti di formula generale (I) sono dotati di spiccata attività mucolitica ed antitussigena e di bassa tossicità, come verrà posto in evidenza più avanti. Pertanto, l'invenzione riguarda anche composizioni farmaceutiche ad attività mucolitica ed antitussigena contenenti come principio attivo almeno uno dei composti (I) formulati con i veicoli ed eccipienti normalmente impiegati nella tecnica farmaceutica.
Infine, l'invenzione riguarda un procedimento per la preparazione delle tioacil-carnitine (I). Tale procedimento, nel caso in cui R sia detto radicale alchilenico lineare è caratterizzato dal fatto che:
si fa reagire un tioacido di formula generale (II)
RjCOSH
in cui Rj ha il significato precedentemente indicato con un composto di formula generale (III)
> (CH ) Ä-CH -CH-CH -C00H
3 3 2 | 2
X* 0C0(CH2)n-CH=CH2
i5 ove n è un numero intero compreso fra 0 e 4, secondo lo schema di reazione:
R C0SH+(CH ) S-CH -CH-CH -C00H—^(I ), R=alchilerie lineare 1 3 3 2 j 2
X" :0C0(CHo) -CH=CH 2 n 2
Tale procedimento, nel caso in cui R sia detto radicale alchilenico ramificato, è caratterizzato dal fatto che: 25 si fa reagire un tioacido di formula generale (II) RjCOH in cui Rt ha il significato precedentemente indicato con un composto di formula generale (IV)
30
(CH3 )3S-CH2"CH-CH2-C00H X"
0C0-( CH ) CH=CH-( CH ) -| -R0 2 m 2 m 2
ove m e m1 sono numeri interi compresi fra 0 e 3, e tali che 35 la somma degli atomi di carbonio in (CH2)m + (CH2)ml soddisfi alla condizione O < (CH2)m + (CH^1 < 3; e R2 è un radicale alifatico inferiore avente da 1 a 4 atomi di carbonio, secondo lo schema di reazione:
C0SH+( CHg )2N-CH2~ÇH-CH2-COOH-*-( I ), R=alchilene ramificato X" 0C0(CH2)m-CH=CH-(CH2-Rg atomi di carbonio, secondo lo schema di reazione:
R^C0SH+(CH3)2^-CH2-CH-CH2-C00H-^(I,tioacile non terminale)
X- 0C0(CH2 )m-CH=CH-(CH2)m1 -R2
Il radicale R è preferibilmente scelto nella classe costituita da etilene, trimetilene, tetrametilene, etil-etilene, propilene, 1-metil terimetilene e 2-metil trimetilene.
I radicali Rx e R2 sono preferibilmente scelti nella clas-55 se costituita da metile, etile, propile, isopropile e butile.
La reazione fra (II) e (III) oppure fra (II) e (IV) decorre in modo estremamente semplice. È sufficiente porre a contatto i reagenti, anche in assenza di solventi o sospendenti e mantenere sotto agitazione la miscela di reazione da alcu-60 ne ore ad alcuni giorni, ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente e 50°C circa. È preferibile impiegare un eccesso di tioacido (II) rispetto a (III) o (IV). Tale eccesso varia da circa 3:1 (molare) nel caso in cui si opera in presenza di solventi, a circa 30:1 (molare) in assenza di 65 solventi.
Gli eventuali solventi o sospendenti, così come le procedure di isolamento e purificazione, sono quelli tradizional- mente impiegati nelle sintesi organiche.
651019
I seguenti esempi non limitativi illustrano il procedimento di preparazione e le caratteristiche chimico-fisiche di alcuni dei composti secondo l'invenzione.
Esempio 1 3-tio-acetil propionil carnitina (ST 405)
( CH3 )3t-CH2-.CH-CH2-C00H
( CH3)3-ft-CH2-CH-CH2-C00H
CI" 0C0(-CH2)2-Br r
ci- oco-ch=ch2
(CH3 )3-ft-CH2-CH-CH2-C00H
f
(1) Preparazione della acrìloil carnitina.
Ad una soluzione di 4 g di bromopropionil carnitina in 40 mi di H20 vennero aggiunti 100 ce di resina amberlite IR 45 attivata in forma OH. La miscela venne mantenuta sotto agitazione per 2 ore, quindi filtrata e liofilizzata.
Il grezzo così ottenuto venne pure purificato per cromatografia con gel di silice tamponata con NajHP04 1,5% eluendo con metanolo. Il prodotto eluito dalla colonna venne trattato con HCl e successivamente liofilizzato; si ottenne 1,5 g di prodotto puro. Resa 42%.
NMR DaO 8 6,6-6,3 (3H, m, CH=CH2); 5,6 (IH, m, -CH-);
CI- 0C0-(CH2)2-SC0-CH3
(2) Preparazione della 3-tioacetil propionil carnitina.
Acriloil carnitina sale interno (0,008 moli) ottenuta nello stadio (1) venne sospesa in 40 mi di alcool etilico assoluto. Alla risultante sospensione venne aggiunto acido tio-25 acetico (0,0238 moli). La sospensione venne tenuta sotto agitazione per 3 ore e precipitata con etere etilico anidro e mantenuta una notte in frigorifero. Precipitò un olio che venne separato per decantazione e purificato ripetutamente sciogliendolo in etanolo e precipitandolo con etere etilico', so II grezzo così ottenuto venne ripreso con acqua, acidificato con HCl concentrato a 0°C e successivamente liofilizzato.
Si ottennero 1,9 g di prodotto. Resa 75%.
O NMR D20 S 5,6 (IH, m, -CH-); 3,8 (2H, m, ^N-CH2-); + CH3 + « |
3,8 (2H, m, 5=N-CH2); 3,3 (9H, s, CH3^N-); O
2,6 (2H, d, -CH2CO). 3^0-2,6 (6H, m,^Ç&jcOOH, -COCH,CH„-S-);
2,3 (3H, s, -COCH3).
( CH3 )3-ììr-CH2-CH-CH2-C00H CI- OH
Esempio 2 5-tioacetil pentanoil carnitina ST 412
(CH3)3-Ä-CH2-CH-CH2-C00H
Cl- 0C0-(CH2)2-CH=CH2
-t V
(ch3 )3-n-ch2-ch-ch2-cooh ci- 0C0-(ch2)4-scoch3
(1) Preparazione della allil acetil carnitina.
Ad una soluzione di carnitina cloruro (9 g, 0,045 moli) in 15 cc di acido trifluoro acetico vennero aggiunte 0,13 moli di allil acetil cloruro. La risultante soluzione venne «o mantenuta a 45°C per 4 ore. Successivamente, alla soluzione si aggiunse acetone, si separò la carnitina non reagita e si precipitò con etere etilico. Il grezzo così ottenuto venne purificato per precipitazione da isopropanolò-etere etilico. Si ottennero 9,5 g di prodotto. Resa 66%.
65
NMR D20 5 5,7 (2H, m, -CH= CH2, -CH-);
5
651019
5.1 (2H, m, -CH= ÇH^; 3,8 (2H, m, ^N--CH2);
3.3 (9H, s, (CH3)3-N); 2,8 (2H, d.-CHXOOH):
2.5 (4H, m, -COCH2-CH2-).
(2) Preparazione della 5-tioacetil pentanoil carnitina.
Alla allil acetil carnitina (4 g; 0,013 moli) dello stadio (1) si aggiunsero 22,4 g (0,38 moli) di acido tioacetico. La risultante soluzione fu tenuta a 40°C per una notte. Successivamente alla soluzione venne aggiunto etere etilico e il precipitato formatosi venne isolato per decantazione. Il precipitato venne sciolto in acqua ed estratto per 3 volte con etere etilico. La fase acquosa venne concentrata e lavata con acetone, con ottenimento di 3,9 g di prodotto. Resa 84%.
NMR D20 8 5,6 (IH, m, -CH-); 3,7 (2H, m, ^N-CH2-);
O
3.2 (9H, s, (CH3)3-N-);
2,7 (6H, m, -CH2COOH; OCOCH2-; CH2S);
2.4 (3H, s, -COCH3);
1.6 (4H, m, -COCH,CH,CH,CH, S-).
Esempio 3 3-tioacetìl butirril carnitina (ST 406)
(CH3)3-N-CH2-CH-CH2-C00H + CH3CH=CHC0C1
CI- OH
(CH,)0-N-CH2-CH-CH2-COOH
CI" 0C0CH= CH-CH3
.1
(CH3 )3-N-CH2-CH-CH2-C00H
CI- 0C0CH2-p-CH3 SC0CH3
(1) Preparazione della crotonoil carnitina.
Ad una soluzione di carnitina cloruro (8 g; 0,04 moli) in acido trifluoroacetico vennero aggiunti 8 cc (0,08 moli) di crotonoil cloruro. La miscela venne mantenuta una notte sotto agitazione a 50°C. Successivamente, alla miscela venne aggiunto etere etilico con formazione di un precipitato. Il precipitato venne separato per filtrazione e utilizzato tal quale per la reazione successiva.
NMR D20 5 7,5-6,9 (IH, m, -OCOCH= CH-);
6,3-5,5 (2H, m, -OCOCH=CH-: -CH-)
O
3,8 (2H, m, ^N-CH2-); 3,3 (9H, s, (CH3)3-N); 2,8 (2H, d, -CH2 COOH); 2,0 (3H, d, =CH-CH3).
(2) Preparazione della 3-tioacetil butirril carnitina.
Alla crotonoil carnitina (3,5 g; 0,01 moli) dello stadio
(1) vennero aggiunti 15 cc (0,20 moli) di acido tioacetico. La miscela di reazione venne mantenuta sotto agitazione 4 giorni a temperatura ambiente. Alla miscela di reazione si aggiunse etere etilico. Si ottenne un olio che venne purificato sciogliendolo in etanolo e riprecipitando con etere etilico. La precipitazione venne ripetuta più votte. Successivamente, il precipitato venne sciolto in acqua ed estratto 3 volte con etere etilico. La soluzione acquosa venne liofilizzata. Si ottennero 2,6 g di prodotto. Resa 70%.
NMR D20 8 5,5 (IH, m, -CH-); 3,8 (2H, m, ^=N-CH2-);
I
- O
3,2 (9H, s, (CH3)3-N);
2,6-2,9 (4H, m, -CH2 COOH; -OCOCH2-);
2,4 (3H, s, -COCH3); 2,2 (IH, m, -CH-SCO-);
1,4 (3H, d, -CH-CH3).
Sono state misurate la tossicità acuta, l'attività espettorale, l'attività mucolitica e l'effetto sull'attività ciliare dei composti di formula (I).
Tossicità acuta La DL50 dei composti di formula generale (I) valutata col metodo di Weil («Tables for convenient calculation of median effective dose (LD50 or ED50) and instructions in their use», Biométries, 249-253, 1952), per somministrazione endoperitoneale nel topo è riportata nella tabella 1.
TABELLA 1
DL50 e limiti fiduciali mg/kg ep dei composti di formula (I). Metodo di Weil N = 4 — K = 4
Composto
DL50
limiti fiduciali
ST-405
378
489- 292
ST-406
97
115- 82
ST-412
1540
1760-1320
Attività espettorante La sperimentazione venne eseguita su conigli del peso di 2-3 kg, di sesso maschile, narcotizzati con uretano etilico, seguendo il metodo descritto da Perry e coll. (J. Pharm. Exp. Ther. 73, 65, 1941).
Gli animali narcotizzati, legati su lettucci di contenzione a testa in basso con un'inclinazione di 60°, furono incan-nulati mediante una cannula tracheale collegata ad un dispositivo di alimentazione a portata uniforme di aria preriscaldata (36r38°C) ad umidità costante (80%). All'estremità inferiore dalla cannula tracheale era assicurato un cilindro, in cui si raccoglieva il secreto bronchiale. Tutti gli animali respiravano spontaneamente, per cui essi stessi stabilivano la quantità di aria necessaria per la respirazione. Dopo un'ora dall'incannulazione si procedeva alla somministrazione per via orale (mediante sondaggio gastrico) dei composti di formula generale (I) alle dosi comprese tra 20 e 40 mg solu-bilizzanti in acqua distillata.
Ciascuna dose di farmaco venne somministrato a 5 animali. Gli animali di controllo (8) ricevevano solo acqua. La determinazione della quantità di secreto venne effettuata dopo 1, 2 e 4 ore dalla somministrazione. I risultati conseguiti, riassunti in tabella 2, documentano che i composti di formula generale (I) non presentano attività espettorante.
Attività mucolitica La sperimentazione fu condotta in vitro utilizzando il metodo descritto da Morandini e coli. (Lotta contro la tu-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651019
6
bercolosi 47, n. 4, 1977). Utilizzando un tromboelastogra-fo si seguirono le variazioni indotte dai composti di formula (I) e dalla acetilcisteina sulle proprietà Teologiche dell'escreato umano.
I risultati conseguiti, riassunti in tabella 3, documentano che i composti di formula (I) inducono una riduzione della densità dell'escreato umano di intensità superiore a quella delPacetilcisteina.
Effetto sull'attività ciliare
La capacità dei composti di formula (I) di influenzare la motilità ciliare è stata studiata osservando al microscopio il movimento ciliare in anelli tracheali di ratto immersi in soluzioni dei composti in esame. Tale tecnica permette di evidenziare, in funzione della concentrazione e del tempo, il blocco del movimento ciliare operato dalle sostanze in esame che è espressione dell'allontanamento del muco dall'epitelio ciliato.
Per sostanze da usarsi in soluzioni, il suddetto blocco non deve avvenire in tempi inferiori a 15 minuti di contatto.
Le sostanze di formula (I) in soluzione acquosa al 2% hanno determinato il blocco dell'attività ciliare in tempi compresi tra 18 e 22 minuti.
TABELLA 2
Effetti di composti di formula (I) sulla secrezione bronchiale
Composti
Variazioni percentuali ± e.s. del secreto bronchiale rispetto ai valori basali ai seguenti tempi dalla somministrazione Ih 2 h 4 h maggiori sempre superiore a quella delPacetilcisteina. Nessun composto aumenta d'altro lato la secrezione bronchiale né d'altro canto è capace di bloccare il movimento ciliare dell'epitelio di anelli tracheali in tempi inferiori a quelli 5 consentiti.
Rientra nell'ambito della presente invenzione l'uso terapeutico dei composti di formula (I) per la cura delle affezioni delle vie bronchiali, comprendente la somministrazione per via orale o parenterale a pazienti che ne necessitano di io una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula generale (I).
Tale metodo comprenderà generalmente la somministrazione per via orale o parenterale di circa 15-70 mg/kg di peso corporeo/giorno di composto di formula generale (I), i5 sebbene dosi minori o maggior di quelle indicate potranno venir somministrate in base al discernimento del medico curante in base all'età, peso, condizioni generali e quadro patologico del paziente trattato.
In pratica, i composti vengono somministrati oralmen-20 te o parenteralmente, in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, so-25 luzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale. Di seguito vengono forniti alcuni esempi non limitativi di composizioni atte alla somministrazione orale e parenterale.
30
Formulazioni farmaceutiche
Controllo (HaO)
ST-405
ST-406
ST-412
+ 1,3 ± 0,04 +2,2 ± 0,05 +3,5 ± 0,04
+ 1,1 ± 0,03 +1,9 ± 0,04 +3,6 ± 0,05
+1,4 ± 0,05 +1,9 ± 0,05 +3,4 ± 0,04
+ 1,3 ±0,04 +2,1 ±0,05 +3,1 ±0,03
n = 6 animali per gruppo.
TABELLA 3
Attività mucolitica in vitro dei composti di formula generale (I) e dell'acetilcisteina: modificazioni della densità dell'escreato umano.
Caduta percentuale ± e.s. del tracciato rispetto all'ampiezza massima (X) dopo aggiunta di 1 mi di una soluzione al 10% dei composti alle diluizioni indicate.
Composti 1/30 1/60
Fiale per aerosol o per via intramuscolare Ogni fiala contiene:
— ST-405
35 — sodio metabisolfito
— acqua distillata apirogena Sciroppo
— ST-405
— sorbitolo 70%
40 — saccarosio
— etanolo
— p-idrossibenzoato
— essenze aromatizzanti
— acqua distillata
— saccarina
45
g
0,40
mg
10
ml
3
g
4,0
g
15
g
50
ml
1
mg
0,2
ml
0,5
q.b.a.
100
g
0,20
ST-405
79
65
ST-456
88
70
ST-412
87
64
Acetilcisteina
84
55
(X) Indice di attività mucolitica
Come dimostrato sperimentalmente, i composti della presente invenzione modificano positivamente le proprietà Teologiche dell'escreato. Esaminando i risultati ottenuti si rileva una diminuzione della densità dell'escreato alle dosi maggiori o diluizioni minori ed alle dosi minori o diluizioni
Supposte adulti
— ST-405
— sodio metabisolfito so— eccipienti q.b. a 1 supposta Supposte pediatriche
— ST-405
— sodio metabisolfito
— eccipienti q.b. a 1 supposta
55
Supposte lattanti
— ST-405
— sodio metabisolfito
— eccipienti q.b. a 1 supposta
60
Bustine monodosi g 5 Compoosizione per 100 g:
— ST-405
— saccarina
65 — aroma arancia
— liofilizzato d'arancia
— saccarosio q.b. a g 100
g 0,40 g 0,020
g 0,20 g 0,010
g 0,10 g 0,005
g g g
3,80 0,20 0,5
g 10
v

Claims (6)

  1. 651019
    2
    RIVENDICAZIONI
    1. Tioacil-carnitine di formula generale (I)
    ( CH. ) Î\Î-CH -CH-CH -C00H 3 3 2 | 2
    X" 0C0-R-SC0-R.
    1
    in cui
    R è un radicale alchilenico lineare avente da 2 a 6 atomi di carbonio oppure un radicale alchilenico ramificato avente da 3 a 6 atomi di carbonio;
    Ri è un radicale alchilico inferiore lineare o ramificato avente da 1 a 4 atomi di carbonio; e X- è un anione alogeno.
  2. 2. Quale tio-acil carnitina della rivendicazione 1 la 3-tioacetil-propionil-carnitina.
  3. 3. Quale tio-acil carnitina della rivendicazione 1 la 5-tioacetil-pentanoil-carnitina.
  4. 4. Quale tio-acil carnitina della rivendicazione 1 la 3-tioacetil-butirril-carnitina.
  5. 5. Procedimento per la preparazione delle tioacil-carnitine (I) della rivendicazione 1, in cui R è detto radicale al-
    s chilenico lineare caratterizzato dal fatto che:
    si fa reagire un tioacido di formula generale (II)
    RjCOSH (II)
    io in cui Rj ha il significato precedentemente indicato con un composto di formula generale (III)
    (CH_ ) É-CH -CH-CH -C00H 3 3 2 j 2
    X" 0C0(CH2)n-CH=CH2
    ove n è un numero intero compreso fra 0 e 4, secondo lo schema di reazione:
    R1 C0SH+( CH3 )3ft-CH2-CH-CH2-C00H-*- ( I ), R=alchilene lineare
    X~ 0C0(CH ) -CH=CH 2 n 2
  6. 6. Procedimento per la preparazione delle tioacil-carnitine (I) della rivendicazione 1, in cui R è detto radicale alchilenico ramificato, caratterizzato dal fatto che:
    si fa reagire un tioacido di formula generale (II) RjCOSH so in cui Ri ha il significato precedentemente indicato con un composto di formula generale (IV)
    (ch3 )3S-ch2-ch-ch2-cooh
    35 x" 0c0-( ch ) ch=ch-(ch,j i-r
    2 m 2 m 2
    ove m e m1 sono numeri interi compresi fra 0 e 3 tali che la somma degli atomi di carbonio in (CH2)m + (CTQj,,1 40 soddisfi alla condizione
    O < (CH2)m + (CH^1 < 3; e R2 è un radicale alifatico inferiore avente da 1 a 4 atomi di carbonio, secondo lo schema di reazione:
    R.J C0SH+( CH3 J^-CH -CH-CH — COOH—ì-( I ), R=alchilene ramificato
    X~ 0C0(CH ) -CH=CH-(CH_) i -R„ 2 m 2 m1 2
    so 7. Composizioni farmaceutiche ad attività mucolitica ed antitussigena, caratterizzate dal fatto che in qualità di principio attivo contengono una quantità terapeuticamente efficace di almeno uno dei composti (I) della rivendicazione 1.
    55
CH5917/82A 1981-12-03 1982-10-08 Tioacil-carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucolitica. CH651019A5 (it)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT49835/81A IT1172127B (it) 1981-12-03 1981-12-03 Tioacil - carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucclitica

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH651019A5 true CH651019A5 (it) 1985-08-30

Family

ID=11271675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH5917/82A CH651019A5 (it) 1981-12-03 1982-10-08 Tioacil-carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucolitica.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4518613A (it)
JP (1) JPS58113172A (it)
KR (1) KR890000617B1 (it)
AT (1) AT386408B (it)
BE (1) BE894959A (it)
CA (1) CA1188317A (it)
CH (1) CH651019A5 (it)
DE (1) DE3240112A1 (it)
DK (1) DK535482A (it)
ES (1) ES8401752A1 (it)
FR (1) FR2517672B1 (it)
GB (1) GB2110670B (it)
IE (1) IE53965B1 (it)
IT (1) IT1172127B (it)
LU (1) LU84496A1 (it)
NL (1) NL8204638A (it)
SE (1) SE453191B (it)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726945A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Dietl Hans L-carnitinderivate der valproinsaeure und diese enthaltende arzneimittel
KR101552800B1 (ko) * 2014-10-24 2015-09-11 허태준 유류탱크의 결로 및 유류유출 방지장치
WO2018226854A2 (en) * 2017-06-06 2018-12-13 Wayne State University Antifouling polymer coatings and reverse coating method
KR102499363B1 (ko) * 2022-01-27 2023-02-13 주식회사 성문 컨테이너 외부 단열 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6022045B2 (ja) * 1977-11-17 1985-05-30 日本冶金工業株式会社 冷却材の添加方法
JPS5579821A (en) * 1978-12-11 1980-06-16 Japan Steel Works Ltd:The Manufacture of low-carbon high-chromium alloy steel by heat-insulated furnace for molten steel
IT1116037B (it) * 1979-04-23 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico
JPS56130419A (en) * 1980-03-15 1981-10-13 Nippon Steel Corp Production of chromium-containing steel
US4327111A (en) * 1980-07-14 1982-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-Substituted mercaptoacyl pripionamides

Also Published As

Publication number Publication date
DK535482A (da) 1983-06-04
FR2517672B1 (fr) 1987-06-19
KR840002351A (ko) 1984-06-25
DE3240112A1 (de) 1983-06-09
AT386408B (de) 1988-08-25
IE822553L (en) 1983-06-03
GB2110670A (en) 1983-06-22
IE53965B1 (en) 1989-04-26
GB2110670B (en) 1985-06-12
JPS58113172A (ja) 1983-07-05
FR2517672A1 (fr) 1983-06-10
ES517888A0 (es) 1984-01-01
JPH0332545B2 (it) 1991-05-13
NL8204638A (nl) 1983-07-01
DE3240112C2 (it) 1992-06-25
KR890000617B1 (ko) 1989-03-22
ES8401752A1 (es) 1984-01-01
SE453191B (sv) 1988-01-18
SE8206129L (sv) 1983-06-04
SE8206129D0 (sv) 1982-10-28
IT1172127B (it) 1987-06-18
ATA438182A (de) 1988-01-15
LU84496A1 (fr) 1983-06-13
IT8149835A0 (it) 1981-12-03
BE894959A (fr) 1983-03-01
CA1188317A (en) 1985-06-04
US4518613A (en) 1985-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2919030B2 (ja) キノン誘導体
CH642619A5 (it) Esteri di acil carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
JP2000509016A (ja) ニトロ化およびニトロシル化化合物、および組成物、並びに呼吸器障害の治療のためのそれらの使用
GB2118184A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives
TW202246206A (zh) 一種曲前列環素衍生物及其用途
US5047428A (en) Expectorant comprising hydroxyalkylcysteine derivative
WO2022146914A1 (en) Cromolyn derivatives and uses thereof
CH651019A5 (it) Tioacil-carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucolitica.
CN109134261A (zh) 一种洛索洛芬衍生物
EP0673938B1 (en) Purine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
CA1167864A (en) Esters of mercapto acyl-carnitines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US4472424A (en) Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
JPH06329675A (ja) ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体
CH651016A5 (it) Mercaptoacil-carnitina e sue composizioni farmaceutiche.
US4218447A (en) Acyl derivatives of hellebrigenin
KR20220041136A (ko) 항문 및 직장 질환 치료용 조성물 및 방법
CA1174978A (en) Xanthates
KR100256078B1 (ko) 2-아미노에탄술폰산 아연 착체(錯體)
PL125527B1 (en) Process for preparing n-/1-methyl-2-pyrrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamylbenzamide
CN109134262A (zh) 一种洛索洛芬衍生物
JPH045664B2 (it)
JPH06329674A (ja) ４―置換シクロヘキシルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
JPH05286992A (ja) 新規シアリルステロイド
JPS59148778A (ja) １，３−ジチエタン誘導体およびその用途
JPH03145446A (ja) 置換アミノアルキルベンゼン誘導体，及びそれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased