NL8204638A - Thioalkanoylcarnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en mucolytische farmaceutische samenstellingen, die deze carnitinen bevatten. - Google Patents
Thioalkanoylcarnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en mucolytische farmaceutische samenstellingen, die deze carnitinen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8204638A NL8204638A NL8204638A NL8204638A NL8204638A NL 8204638 A NL8204638 A NL 8204638A NL 8204638 A NL8204638 A NL 8204638A NL 8204638 A NL8204638 A NL 8204638A NL 8204638 A NL8204638 A NL 8204638A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- thioalkanoyl
- carnitines
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- -1 halo anion Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims 1
- VWIOUOBDBMDNDG-UHFFFAOYSA-N C(C)(=S)CCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical compound C(C)(=S)CCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O VWIOUOBDBMDNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 5
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 5
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C\C(Cl)=O RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HMSQBVHZHCCRCG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]hexanoate Chemical compound BrCCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O HMSQBVHZHCCRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBXDYVDPIRVLO-UHFFFAOYSA-N C(C)(=S)C(CC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O)C Chemical compound C(C)(=S)C(CC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O)C JGBXDYVDPIRVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220474557 Connector enhancer of kinase suppressor of ras 1_C12S_mutation Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- JDKQTIKEGOOXTJ-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC=C JDKQTIKEGOOXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
a ' «a - χ·< N.0. 31.457 - 1 -
Thioalkanoylcamitinen, werkwijze ter bereiding ervan en rauco-lytische farmaceutieche samenstellingen, die deze caraitinen bevatten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe klasse thioalkanoylcamitinen met de algemene formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkyleengroep met 2 tot 6 koolstof-atomen Is, 5 een rechte of vertakte kleine alkylgroep met 1 tot 4 koolstof- atomen is en X' een halogeenanion is.
let is duidelijk dat afhankelijk van het feit of B een rechte of vertakte groep is, de thioalkanoylgroep R^OS- in de 10 verbindingen met formule 1 hetzij eindstandig hetzij niet-eindstan-dig geplaatst is.
De verbindingen met de algemene formule 1 zijn begiftigd met een opmerkelijke mucolytische en anti-hoestactiviteit en lage toxiciteit, zoals hierna zal worden getoond. Derhalve heeft de 15 onderhavige uitvinding eveneens betrekking op farmaceutische samenstellingen, die een mucolytische en anti-hoestactiviteit bezitten, gekenmerkt door de aanwezigheid als werkzaam bestanddeel van ten minste één van de verbindingen met formule 1 tezamen met de gebruikelijke in de farmaceutische technologie toegepaste ver-20 snijdingsmiddelen.
Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze ter bereiding van thioalkanoylcamitinen met formule 1.
Deze werkwijze wordt in zijn meest algemene vorm gekenmerkt door omzetting van thiozuur met de algemene formule 2, waarin de 25 hiervoor vermelde betekenis heeft, (a) wanneer in de verbindingen met formule 1 de thioalkanoylgroep R^COS- in de eindstandige positie is, met een verbinding met de algemene formule 3, waarin n een geheel getal tussen 0 en 4 is volgens het reactieschema 30 met fig. 1, of (b) wanneer in de verbindingen met formule 1 de thioalkanoylgroep R^GOS- niet in de eindstandige positie is, met een verbinding met de algemene formule 4, waarin / ."1 m en m gehele getallen tussen 0 en 3 zijn en 35 R„ een kleine alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is volgens het 8204638 - :f r η - 2 - reactieschema met fig. 2.
De groep R wordt hij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit ethyleen, trimethyleen, tetramethyleen, ethyl-ethyleen, propyleen, 1-methyltrimethyleen en 2-methyltrimethyleen.
5 De groepen R^ en R^ worden bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit methyl, ethyl, propyl, isopropyl en butyl.
De reactie tussen de verbindingen met formules 2 en 3 en tussen 2 en 4 heeft zeer gemakkelijk plaats. Het is voldoende de reagentia met elkaar in aanraking te brengen zelfs bij afwezigheid 10 van oplosmiddelen en suspendeermiddelen en het reactiemengsel enkele uren tot enkele dagen te roeren bij een temperatuur die ligt tussen ongeveer kamertemperatuur en 50°C. Het verdient de voorkeur een overmaat van het thiozuur met formule 2 met betrekking tot de verbinding?met formule 3 en 4 te gebruiken. Be overmaat varieert 15 van ongeveer 3*1 (molair) wanneer de reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van oplosmiddelen tot 30s1 (molair) bij afwezigheid van oplosmiddelen.
De eventuele oplosmiddelen en suspendeermiddelen en de afscheidings- en zuiveringsmethoden zijn die, die gewoonlijk bij 20 de organische syntheses worden gebruikt.
De volgende niet beperkende voorbeelden lichten de werkwijze voor de bereiding van enkele verbindingen van de uitvinding en hun chemisch-fysische eigenschappen toe.
Voorbeeld I
25 5-thioaoetylT>ropionylcamitine (S3? 405) (zie reactievergelijking mét fig. 3) (1) Bereiding van acryloylcamitine.
Aan een oplossing van 4 S broompropionylcarnitine in 40 ml water werden 100 cm IR 45 Amberlite hars geactiveerd in de 0H-30 vorm toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uren geroerd, daarna gefiltreerd en gelyofiliseerd.
De aldus verkregen grondstof werd gezuiverd door chroma-tografie met silicagel gebufferd met 1,5% Ha^HPO^ en elueren met methanol. Het eluaat werd met HC1 behandeld en vervolgens gelyofili-35 seerdj 1,5 g zuiver produkt werd verkregen. Rendement 42 %.
UMR D O ($6,6 - 6,3 (3H, m, CH=CHj; 5,6 (1H, m, -CH- ); CH^ Ó 3,8 (2H, m, ^>ifr-CH2)j 3,3 (9H, s, CH^S- )· 820 4 6 3 8 ch5 - 3 - ' PT—.................
t * ....... * 2,6 (2H, d, -CHgCO).
(2) Bereiding van 3-thioacetylpropionyloarnitine.
Acryloyloaraitine inwendig zout (0,008 mol) verkregen bij de voorafgaande trap (1) werd in 40 ml absolute ethanol ge-3 suspendeerd. Aan de verkregen suspensie werd 0,0238 mol thioazijn- zuur toegevoegd. Be suspensie werd 3 uren geroerd, vervolgens met watervrije diethylether geprecipiteerd en 1 nacht in een koelkast bewaard. Een olie sloeg neer, die door decanteren werd afgescheiden en herhaalde malen werd gezuiverd door de olie in ethanol op te 10 lossen en met diethylether te precipiteren. Be aldus verkregen grondstof werd met water opgenomen, met geconcentreerd HC1 bij 0°C aangezuurd en vervolgens gelyofiliseerd. 1,9 g Frodukt werd verkregen. Rendement 75 %· MR B20 6 5,6 (1H, m, -CH-); 3,8 (21, m, Ί^^Ν-ΟΗ^ ); 15 5,3 (91, *, (0Hj)5-V ); 3.0 - 2,6 (6a, a, -CHgCOOH, -COCJ-Ogj-S-)! # 2.3 (3H, e, -C0CH3).
Voorbeeld II
5-thioacetyloentanoTrl-camitine fST 412) 20 (zie reaotieverlijking met fig. 4) (1) Bereiding van allylacetyl-camitine.
Aan een oplossing van camitinehydrochloride (9 g; 0,045 mol) in 15 om5 trifluorazijnzuur werd 0,13 mol allylacetyl-chloride toegevoegd. Be verkregen oplossing werd 4 uren op 45°C 25 gehouden. Vervolgens werd aceton aan de oplossing toegevoegd, werd niet-omgezette camitine afgescheiden en werd diethylether toegevoegd, waarbij een neerslag werd verkregen. Be aldus verkregen grondstof werd door precipitatie uit isopropanol-diethylether gezuiverd. 9,5 g Frodukt werd verkregen. Rendement 66 %.
30 MR B20 6 5,7 ( 21, m, -Cl- Clg, -Cl- ); 0 5.1 (2H, m, -Cl- CH2-); 3,8 (2H, m, -^N-Clg-); 3.3 (9H, s, (CH5)3-$); 2,8 (21, d,-Cl2C00l); 2,5 (4H, m, -C0CI2-C12-).
8204638 I
( 4 - A - (2) Bereiding van 5-thioacetylpentanoylcarnitine.
22,4 g (0,38 mol) thioazijnzuur werden aan het allyl-acetylcarnitine (4 g; 0,013 mol) van de voorafgaande trap (1) toegevoegd. Be verkregen oplossig werd 1 nacht op 40°C gehouden.
5 Vervolgens werd diethylether aan de oplossing toegevoegd en werd het aldus gevormde neerslag door decanteren afgescheiden. Het neerslag werd in water opgelost en driemaal met diethylether geëxtraheerd. Be waterige fase werd geconcentreerd en met aceton gewassen, waarbij 3»9 g produkt verkregen werd. Rendement 84 %· 10 MR B20 £ 5,6 (1Ξ, m, -CH- ); 3,7 (2H, m, JZ^rN-CHg-); Ó + 3,2 (9H, s, (CH3)3-H-) ; 2.7 (6H, m, -CHgCOOH; OCOCHg- ; CÏÏ2S)j 2.4 (3H, s, -C0CH3); 1,6 im, m, -COCHgCHgCiyjHg S-).
15 Voorbeeld III
3-thioacetylbutyrvlcarnitine (ST 406) (zie reactievergelijking met fig. 5) (1) Bereiding van crotonoylcarnitine.
8 cm^ (O,08 mol) Crotonoylchloride werden toegevoegd aan 20 een oplossing van carnitinehycLrochloride (8 g; 0,04 mol) in tri-fluorazijnzuur. Het reactiemengsel werd 1 nacht bij 50°C geroerd. Vervolgens werd diethylether aan het mengsel toegevoegd en ontstond een neerslag. Het neerslag werd afgefiltreerd en als zodanig bij de volgende reactie gebruikt.
25 MR I>20 (f 7,5 - 6,9 (1Ξ, m, -0C0CH= CH-); 6.5 - 5,5 (2H, m, -0C0CH=CH-; -CH-) ; ό 3.8 (2H, m, -^N-CH2-); 3,3 (9H, s, (CH^-N )j 2.8 (2H, d, -CH C00H); 2,0 (3H, d, sCH-CH,).
2 ' (2) Bereiding van 3-'thioacetylbutyrylcarnitine.
30 15 cm^ (0,20 mol) Thioazijnzuur werden aan 3,5 g (0,01 mol) crotonoylcamitine van de voorafgaande trap (1) toegevoegd.
Het mengsel werd 4 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd diethylether aan het reactiemengsel toegevoegd. Een olie werd 8204638 * lr" + - 5 - . . ; * verkregen die gezuiverd werd door de olie in ethanol op te lossen en deze opnieuw met diethylether neer te slaan. Se preoipitatie werd driemaal herhaald. Vervolgens werd het neerslag in water opgelost en driemaal met diethylether geëxtraheerd. Se waterige oplos-5 sing werd gelyofiliseerd. 2,6 g Produkt werd verkregen. Rendement 70 %.
HMR S90 £ 5,5 (1 H, m, 3,8 (2H, m, ^i-CH9-); 6 + ^ 5,2 (9H, s, (CH3)3-H)j 2,6 - 2,9 (4H, m, -CHg COOH; -OCOCHg-)? 10 2,4 (5H, s, -COCHj); 2,2 (1H, m, -C1-SC0-); 1,4 (3H, d, -CH-CH-).
Se acute toxiciteit, de slijmlosmakende en mucolytische activiteiten en het effekt op de ciliaire beweeglijkheid van de verbindingen met de formule 1 weden onderzocht.
15 Acute toxiciteit
Be LB^q van de verbindingen met de algemene formule 1 met de methode volgens Veil bepaald ("Tables for convenient calculation of median effective dose (LB^q or EB^Q) and instructions in their use", Biometrics, 249-253, 1952) door e.p. toediening 20 bij muizen is in tabel A getoond.
Tabel A
LB^q en betrouwbaarheidsgrenzen, mg/kg e.p. van de verbindingen met de formule 1. Veil-methode iff * 4, K * 4.
Verbinding LB^0 betrouwbaarheidsgrenzen 25 ST-405 378 489 - 292 ST-406 97 115-82 ST-412 1540 1760 - 1320
Sli.imlosmakende activiteit
Be proeven werde'h uitgevoerd bij mannelijke konijnen met 30 een gewicht van 2-3 kg, geanesthetiseerd met ethylurethan volgens de methode van Perry c.s. (J.Pharm.Exp.Ter. 21» (1941), 65).
Be geanesthetiseerde dieren, met de kop ria-a-r beneden vastgemaakt op een operatietafel onder een hoek van 60° hadden een
8204638 I
- 6 - canule opgenomen in hun trachea. Elke canule was verbonden met een toevoer-inrichting, die een gestadige stroomsnelheid van voorverwarmde lucht (36-38°C) met een constante vochtigheid (80 %) leverde. Aan het laagste einde van elke canule was een geijkte cilinder 5 bevestigd, waarin de bronchiale secretieprodukten werden verzameld. Alle dieren ademden spontaan en zij regelden dientengevolge zelf de luchttoename die geschikt was voor een normale ademhaling. Na 1 uur volgend op de canule-opname ontvingen de dieren oraal (door een maagbuis) de verbindingen met de algemene formule 1 opgelost 10 in gedestilleerd water bij doseringen tussen 20 en 40 mg. Elke dosering van geneesmiddel werd aan 5 dieren toegediend. De controle-dieren (8) ontvingen alleen water. De hoeveelheid secretie werd na 1, 2 en 4 uren vanaf de toediening bepaald. De resultaten samengevat in tabel B laten zien, dat de verbindingen met de algemene 15 formule 1 geen slijmlosmakende activiteit uitoefenen.
Mucolytisohe activiteit
De proeven werden in vitro uitgevoerd onder toepassing van de methode beschreven door Morandini c.s. (iotta contro la tuber-colosi 47, (1977), Nr. 4) Een thrombo-elastograaf werd gebruikt 20 om de variaties teweeggebracht door de verbindingen met de algemene formule 1 en acetylcysteine op de rheologische eigenschappen van menselijk sputum te volgen. De resultaten daarvan, samengevat in tabel C, laten zien dat de verbindingen met formule 1 een grotere afname van dichtheid van menselijk sputum teweegbrachten dan die 25 isweeggebracht door acetylcysteine.
Effekt on de ciliaire activiteit
Het vermogen van de verbindingen met formule 1 de ciliaire beweeglijkheid te beïnvloeden werd bestudeerd door met de microscoop de ciliaire beweging van trachee-ringen van de rat 30 gedompeld in oplossingen van de proefverbindingen waar te nemen.
Met deze techniek is het mogelijk, in verband met de concentratie van de verbinding en de contacttijd, de ciliaire kering bewegingsblol^ veroorzaakt door de proefverbindingen te onderzoeken, die verband houdt met de slijmopruiming uit ciliair epithelium.
35 In de vorm van oplossingen toe te passen stoffen moeten de voorafgaande blokkering niet doen plaatshebben in minder dan vijftien minuten vanaf het contact.
2-Procents oplossingen van de verbinding met formule 1 8204638 » . -Λ- .
- 7 - in water lieten de ciliaire bevegingsblokkering plaatsvinden in 18-22 minuten.
tabel B
Effekt van de verbindingen met de algemene formule 1 op de bron-5 chiale secretie.
Percentage variaties - standaardfout van bron-Verbindingen chiale secretie versus basale vaarden bij de volgende tijdintervallen na toediening 1 uur 2 uren 4 uren 10 Controle (H20) +1,3+0,04 +2,2 *0,05 +3,5*0,04 ST-405 +1,1 * 0,03 +1,9 * 0,04 +3,6 * 0,05 ST-406 +1,4 * 0,05 +1,9 * 0,05 +3,4 * 0,04 ST-412 +1,3 * 0,04 +2,1 * 0,05 +3,1 * 0,03 n = 6 dieren per groep 15 label.......g
Mucolytisohe activiteit in vitro van verbindingen met de algemene formule 1 en acetylcysteinet modificaties van de dichtheid van menselijk sputum.
Percentage daling + standaardfout van het be-20 Verbindingen loop versus maximum piek (m) na toevoeging van 1 ml van een 10-procents oplossing van de proefverbindingen bij de aangegeven verdunning 1/30 1/60 ST-405 79 65 25 ST-406 88 70 ST-412 87 64 acetylcysteine 84 55 (*) mucolytisehe activiteitsindex
Zoals experimenteel aangetoond modificeren de verbin-30 dingen van de onderhavige uitvinding de Theologische eigenschappen van sputum aanzienlijk. Bij het nagaan van de verkregen resultaten wordt een afname in sputumdichtheid bij de hogere doseringen (of lagere verdunningen) en bij de kleinere doseringen (of hogere ver- 8204638 4 % * - 8 - dunningen) constant hoger dan die teweeggebracht door acetylcysteine vastgesteld. Anderzijds vergroot geen van de verbindingen de bronchiale secretie en is evenmin in staat de ciliaire beweging van het epithelium van tracheeringpreparaten in tijdsintervallen 5 korter dan die toegelaten, te blokkeren.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn therapeutisch geschikt voor de behandeling van ziekten van het ademha-lingskanaal. De patiënten, die daaraan behoefte hebben, zullen oraal of parenteraal een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een 10 verbinding met de algemene formule 1 toegediend krijgen.
De oraal of parenteraal toegediende dosering van de verbinding met de algemene formule 1 zal in het algemeen gelegen zijn tussen ongeveer 15 en ongeveer 70 mg/kg lichaamsgewicht/dag, hoewel grotere of kleinere doseringen kunnen worden toegediend 15 door de behandelende arts rekening houdende met de leeftijd, het gewicht en de algemene toestand van de patiënt, onder toepassing van een gedegen professionele beoordeling.
In de praktijk worden de verbindingen oraal of parenteraal toegediend in elk van de gebruikelijke farmaceutische vormen, 20 die bereid worden volgens gebruikelijke voor de deskundige op het gebied van de farmaceutische technologie bekende methoden. Tot deze vormen behoren vaste en vloeibare orale eenheidsdoserings-vormen zoals tabletten, capsules, oplossingen, siropen en dergelijke alsmede injecteerbare vormen, zoals steriele oplossingen voor 25 ampullen en flesjes. Hierna worden enkele niet beperkende voorbeelden van samenstellingen geschikt voor orale of parenterale toediening gegeven.
Farmaceutische samenstellingen
Ampullen voor toediening via aerosol of intramusculaire toediening 30 Elke ampul bevat: ST-405 0,40 e natriummetabisulfiet 10 mg pyrogeenvrij gedestilleerd water 3 ml
Siroop 35 ST-405 4,0 g sorbitol, 70 procent 15 g sucrose 50 g 8204638 * - 9 - ethanol 1 ml p-hydroxybenzoaat 0,2 mg smaakstoffen 0,5 ml gedestilleerd water q.s. tot 100 ml 5 saccharine 0,20 g
Suppositoria voor volwassenen ST-405 0,40 g natriummetabisulfiet 0,020 g versnijdingsmiddelen q.s. tot 1 suppositorium 10 gindersuppositoria ST-405 0,20 g natriummetabisulfiet 0,010 g versnijdingsmiddel q.s. tot 1 suppositorium
Suppositoria voor niet-gespeenöb babies 15 ST-405 0,10 g natriummetabisulfiet 0,005 g versnij dingsmiddel q,.s. tot 1 suppositorium
Zak.ie met enkelvoudige dosis (5 g) elke 100 g bevat: 20 ST-405 3,80 g saccharine 0,20 g sinaasappel smaak 0,5 g sinaasappellyofilysaat 10 g sucrose, rest tot 100 g - conclusies - 8204638
Claims (6)
1. Thioalkanoy1carnitinen met de algemene formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen is, R^ een rechte of vertakte lage alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, 5 en X*”een halogeenanion is.
2.
3-Thioacetylpropionylcarnitine. 3. 5-Tkioacetylpentanoylcarnitine.
4· 3-Thioacetylhutyrylcamitine.
5· Werkwijze ter bereiding van de thioalkanoylcaraitinen 10 met formule 1 volgens conclusie 1, m e t het kenme rk, dat men een thiozuur met de algemene formule 2, waarin R^ de hiervoor vermelde betekenis heeft omzet (a) wanneer in de verbindingen met formule 1 de thioalkanoylgroep R^COS- in de eindstandige positie is, met een verbinding met 15 de algemene formule 3 , waarin n een geheel getal tussen 0 en 4 is volgens het reactieschema met figuur 1 of (b) wanneer in de verbindingen met formule 1 de thioalkanoylgroep R^COS- in de niet-eindstandige positie is, met een verbinding met de algemene formule 4» waarin m en m1 gehele getallen van 2 20. tot 3 zijn, R een kleine alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is volgens de reactieverlijking met figuur 2.
6. Farmaceutische samenstelling, in het bijzonder met mucolytische en anti-hoestactiviteiten, gekenmerkt door de aanwezigheid van een therapeutisch werkzame hoeveel-25 heid van ten minste één van de verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1 als werkzame component. 8204638
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT4983581 | 1981-12-03 | ||
| IT49835/81A IT1172127B (it) | 1981-12-03 | 1981-12-03 | Tioacil - carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucclitica |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204638A true NL8204638A (nl) | 1983-07-01 |
Family
ID=11271675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204638A NL8204638A (nl) | 1981-12-03 | 1982-11-30 | Thioalkanoylcarnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en mucolytische farmaceutische samenstellingen, die deze carnitinen bevatten. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4518613A (nl) |
| JP (1) | JPS58113172A (nl) |
| KR (1) | KR890000617B1 (nl) |
| AT (1) | AT386408B (nl) |
| BE (1) | BE894959A (nl) |
| CA (1) | CA1188317A (nl) |
| CH (1) | CH651019A5 (nl) |
| DE (1) | DE3240112A1 (nl) |
| DK (1) | DK535482A (nl) |
| ES (1) | ES8401752A1 (nl) |
| FR (1) | FR2517672B1 (nl) |
| GB (1) | GB2110670B (nl) |
| IE (1) | IE53965B1 (nl) |
| IT (1) | IT1172127B (nl) |
| LU (1) | LU84496A1 (nl) |
| NL (1) | NL8204638A (nl) |
| SE (1) | SE453191B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3726945A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Dietl Hans | L-carnitinderivate der valproinsaeure und diese enthaltende arzneimittel |
| KR101552800B1 (ko) * | 2014-10-24 | 2015-09-11 | 허태준 | 유류탱크의 결로 및 유류유출 방지장치 |
| WO2018226854A2 (en) * | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Wayne State University | Antifouling polymer coatings and reverse coating method |
| KR102499363B1 (ko) * | 2022-01-27 | 2023-02-13 | 주식회사 성문 | 컨테이너 외부 단열 방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6022045B2 (ja) * | 1977-11-17 | 1985-05-30 | 日本冶金工業株式会社 | 冷却材の添加方法 |
| JPS5579821A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-16 | Japan Steel Works Ltd:The | Manufacture of low-carbon high-chromium alloy steel by heat-insulated furnace for molten steel |
| IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
| JPS56130419A (en) * | 1980-03-15 | 1981-10-13 | Nippon Steel Corp | Production of chromium-containing steel |
| US4327111A (en) * | 1980-07-14 | 1982-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-Substituted mercaptoacyl pripionamides |
-
1981
- 1981-12-03 IT IT49835/81A patent/IT1172127B/it active
-
1982
- 1982-10-08 CH CH5917/82A patent/CH651019A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 IE IE2553/82A patent/IE53965B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 US US06/436,190 patent/US4518613A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-28 SE SE8206129A patent/SE453191B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 DE DE19823240112 patent/DE3240112A1/de active Granted
- 1982-11-03 GB GB08231450A patent/GB2110670B/en not_active Expired
- 1982-11-09 CA CA000415170A patent/CA1188317A/en not_active Expired
- 1982-11-09 BE BE0/209435A patent/BE894959A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 KR KR8205236A patent/KR890000617B1/ko active
- 1982-11-24 FR FR8219673A patent/FR2517672B1/fr not_active Expired
- 1982-11-30 NL NL8204638A patent/NL8204638A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-01 JP JP57212073A patent/JPS58113172A/ja active Granted
- 1982-12-01 LU LU84496A patent/LU84496A1/xx unknown
- 1982-12-02 ES ES517888A patent/ES8401752A1/es not_active Expired
- 1982-12-02 DK DK535482A patent/DK535482A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-02 AT AT0438182A patent/AT386408B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK535482A (da) | 1983-06-04 |
| BE894959A (fr) | 1983-03-01 |
| IT8149835A0 (it) | 1981-12-03 |
| GB2110670A (en) | 1983-06-22 |
| KR840002351A (ko) | 1984-06-25 |
| LU84496A1 (fr) | 1983-06-13 |
| DE3240112A1 (de) | 1983-06-09 |
| DE3240112C2 (nl) | 1992-06-25 |
| SE8206129D0 (sv) | 1982-10-28 |
| IE53965B1 (en) | 1989-04-26 |
| US4518613A (en) | 1985-05-21 |
| CH651019A5 (it) | 1985-08-30 |
| IT1172127B (it) | 1987-06-18 |
| JPH0332545B2 (nl) | 1991-05-13 |
| FR2517672A1 (fr) | 1983-06-10 |
| AT386408B (de) | 1988-08-25 |
| ATA438182A (de) | 1988-01-15 |
| ES517888A0 (es) | 1984-01-01 |
| KR890000617B1 (ko) | 1989-03-22 |
| IE822553L (en) | 1983-06-03 |
| SE8206129L (sv) | 1983-06-04 |
| SE453191B (sv) | 1988-01-18 |
| JPS58113172A (ja) | 1983-07-05 |
| FR2517672B1 (fr) | 1987-06-19 |
| ES8401752A1 (es) | 1984-01-01 |
| GB2110670B (en) | 1985-06-12 |
| CA1188317A (en) | 1985-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0025692B1 (en) | Quinone derivatives, their production and use | |
| EP2186792B1 (en) | 2-(a-hydroxypentyl) benzoate and its preparation and use | |
| US4330677A (en) | Polyether compounds, their production and their medicinal use | |
| EP2404894B1 (en) | Mevalonic Acid Derivatives | |
| US20160250339A1 (en) | Pegylated Artesunate Derivative, Pharmaceutical Composition and Use Thereof | |
| JPS59163400A (ja) | ウルソデソキシコ−ル酸硫酸エステルのナトリウム塩 | |
| SE450251B (sv) | Xantatforeningar for terapeutisk anvendning, nya xantatforeningar samt terapeutiska kompositioner innehallande dessa foreningar | |
| CN1127480C (zh) | 秋水仙素衍生物及其治疗用途 | |
| NL8204638A (nl) | Thioalkanoylcarnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en mucolytische farmaceutische samenstellingen, die deze carnitinen bevatten. | |
| CA1167864A (en) | Esters of mercapto acyl-carnitines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US20210009620A1 (en) | Pure heptasulfated disaccharides having improved oral bioavailability | |
| CN111518157B (zh) | 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR860001903B1 (ko) | 메르캅토 아실-카르니틴의 제조방법 | |
| US3732295A (en) | Trimethoxybenzoyl-aminoalkanoic acids | |
| JP2878844B2 (ja) | Ｎ▲ｇ▼−モノメチル−ｌ−アルギニン塩酸塩誘導体および敗血性ショックの治療におけるこれらの使用 | |
| Ainsworth et al. | Cholesterol-solubilizing agents related to the gallstone problem | |
| CA1174978A (en) | Xanthates | |
| US4472424A (en) | Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0218356B1 (en) | Phenylalanine derivatives and uses thereof | |
| US4218447A (en) | Acyl derivatives of hellebrigenin | |
| AU2020375675B2 (en) | Expectorant compound and preparation method and use thereof | |
| AU2008200718B2 (en) | Mevalonic acid derivatives | |
| CN117924325A (zh) | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 | |
| EP0394684A1 (en) | Immunopotentiator and spergualin-related compound therefor | |
| JPH0377898A (ja) | シアロシルコレステロールからなる筋ジストロフィー症治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |