SE450251B - Xantatforeningar for terapeutisk anvendning, nya xantatforeningar samt terapeutiska kompositioner innehallande dessa foreningar - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 450 251 z Om R2 är en metallatom är den företrädesvis en envärd me- tall, dvs natrium eller kalium.

Enligt en ytterligare sida av uppfinningen âstadkommes ti- digare ej kända föreningar med formeln: i 3 H 4 R -0-C-S-R vari RS är norbornyl, tricyklodecyl eller cyklododecyl och R4 är en mono- eller polyvalent metallatom. R3 är företrädesvis norbornyl, adamantyl, tricyklo[5.Z.1.02'6]decyl eller cyklododecyl, varjämte R4 företrädesvis utgöres av en alkalimetall. Speciellt föredragna typer av sådana föreningar är alka1imetall-cyklodode- cylxantat, adamantylxantat, 2-endp-bicyklo[2.2.l1'4]hepty1xantat eller 8(9)-tricyklo[5.2.l.02'6]decylxantat, exempelvis natrium- cyklododecylxantat, kaliumadamantylxantat, kalium-2~end9-bicyklo- [Z.2.ll'4]netylxantat eller kalium-8(9)-tricyklo[5.2.l.02'6]de- cylxantat.

Dessa tidigare ej kända föreningar har terapeutisk använd- ning, exempelvis antiviral eller antitumöranvändning.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas enligt allmänt kända förfaranden genom omsättning av ett alkoholat med formeln Rl-0-Me, vari Rl representerar ovannämnda definitioner och Me är en alkalimetallatom, med koldisulfid, eller genom omsätt- ning av en alkohol med formeln R1-OH, vari R representerar ovan- nämnda definitioner, med koldísulfid i närvaro av starkt alkali.

Detta resulterar i föreningar med formeln I, vari R2 är en alkali- metallatom. För framställning av föreningar med formeln I, vari R2 representerar en av övriga ovannämnda definitioner, omsättes ett alkalixantat med formeln I i ett inert lösningsmedel med ett al- kyleringsmedel som motsvarar R2-gruppen.

Läkemedlen enligt uppfinningen innehåller minst en av ovan- nämnda föreningar i en sedvanlig använd, fysiologiskt acceptabel, fast eller flytande bärare. Föreningarna enligt uppfin- ningen kan även kombineras med kända aktiva ämnen. Förening- arna enligt uppfinningen karaktäriseras av antimikrobial, spe- ciellt antiviral verkan. Det antivirala verkningsområdet inne fattar exempelvis herpes-, influensa- och tumörvirus. Dess- utom har det visat sig, att föreningarna enligt uppfinningen påverkar tillväxten av tumörceller. 450 251 In vitro-undersökningar medelst plackreduktionstester på olika virusstammar uppvisade inhibering av tillväxt vid sub- stanskoncentrationer varierande från 1 till 100 /ug/ml. Tox- iqiteten för substanserna enligt uppfinningen är relativt låg.

S Substanserna kan framför allt användas som effektiva preventiva medel för influensa och herpes-påverkan på huden och slemhin- 'r IIOTIIIÛ. » Den dagliga dos som skall administreras på vuxna under loppet av sjukdomen är ca 5 till 100 mg aktiv beståndsdel per Om föreningarna enligt uppfinningen administreras genom parenteral, subkutan, intravenös, intramuskulär och intraperi- toneal administration är bäraren en steril vätska, såsom vat- ten eller olja, varvid oljorna är av vegetabiliskt, animaliskt Glukoslösningar användes vanligen I allmänhet innehåller de flytande bärarna i de injicerbara lösningarna 0,5 till 25 viktprocent Föreningarna enligt uppfinningen kan även ad- ministreras oralt och är likaså lämpade för behandling av lung- inflammation genom applicering av desamma i ång- eller spray- Bäst lämpade för oral administra- tion är tabletter, kapslar, pulver, lösningar, suspensioner Med dessa administrationsformer är innehållet aktiv beståndsdel minst 2 viktprocent relaterat till komposi- Uppfinningen kommer att ytterligare illustreras genom föl- jande exempel: (Smältpunkterna anges i grader C). 1: Natriumcyklododekylxantat 100 g (0,S4 mol) cyklododekanol upphettas till 100°C, och 2,5 g (0,ll mol) natrium tillsättes, varvid blandningens tem- peratur håiies vid 2zo°c i 1 timme.

Produkten hälles i en por- slinsskäl, pulveriseras efter kylning, varvid pulvret suspende~ ras i eter (400 ml), 9 g (0,l2 mol) koldisulfid tillsättes Efter tillsats av 200 ml vatten avskiljes vattenfa- Fällningen filtreras och åter- dygn. 10 eller syntetiskt ursprung. 15 för injicerbara lösningar. aktiv substans. 20 form i det oronasala området. eller elixir. tionens totala vikt. 25 EXEMPEL 30 droppvis. sen och 20 g NaCl tillsättes. 35 kristalliseras två gånger över alkohol (120 ml).

Utbyte: 17 g (56% av teoretiskt värde) Smp. 218 ~ 2190 sönderdelning. 10 15 20 25 30 35 450 251 4 Elementaranalys Beräknad Erhâllen C 55,32 54,42 fi 8,16 8,08 S 22,69 21,90 s På samma sätt framställes motsvarande kaliumsalt genom använd- ning av kalium i stället för natrium. .WMI .

EXEMPEL 2: Natriumbensylxantat 4,6 g (0,2 mol) natrium sättes till 108 g (l mol) bensyl- Blandningen upphettas till l60°C i 2 tim- mar, hälles i en porslinsskål och tíllåtes svalna. Den halv- fasta produkten suspenderas i eter (400 ml), 15,2 g (0,2 mol] alkohol under kväve. koldisulfid tillsättes droppvís och blandningen upphettas un- der återflöde i l timme. Reaktionsblandningen tillåtes svalna, fällningen filtreras och tvättas med eter.

Utbyte: 16 g (39% teoretiskt värde) Smp.: 7l80° sönderdelning Elementaranalvs Beräknadi Erhållen C 42,86 43,05 H 4,02 4,31 [C8H7Na O§2 X H20) s 28,57 26,78 På samma sätt framställdes motsvarande kaliumsalt genom användning av kalium i stället för natrium.

EXEMPEL 3: Natriumcyklohexylxantat 3,6 g (0,l6 mol) natrium sättes till 100 ml (1 mol) cyklo- hexanol under kväve och upphettas under återflöde till dess att fullständig reaktion av natrium ägt rum. Reaktionslösningen hälles i en porslinsskål och pulveríseras efter kylning. Pul- vret suspenderas i eter (400 ml) och upphettas i återflöde i Efter kylning tillsättes 12,8 g (0,l7 mol) kol- disulfid droppvis. l5 minuter.

Efter tillsatšen av 200 ml vatten avskil- jes vattenfasen och 40 g NaCl tillsättes. ras, tvättas med eter och torkas.

Utbyte: 25 g (75% av det teoretiska värdet) Smp.: >200° sönderdelning.

Fällningen filtre- 450 251 5 Elementaranalzs Beräknad Erhållen C 42,42 . 42,21 H 5,55 5,52 S 32,32 31,87 På samma sätt framställdes motsvarande kaliumsalt genom användning av kalium i stället för natrium. På samma sätt ut- gående från Njhexanol framställdes motsvarande natrium- ochnfl kalium-N-hexylxantater och befinnes vara aktiva virustatika.

EXEMPEL 4: Cyklohexylmetylxantat 3 g (0,0l5 mol)natriumcyklohexylxantat upplöstes i 50 ml torkad metanol och upphettades till återflöde med 10,7 g (0,075 mol) metyljodid i 1 timme. Efter kylning indunstades reaktionslösningen genom användning av en rotationsindunstare, upplöstes i eter/vatten (50/50), eterfasen avskiljdes och tor- kades med natriumsulfat, renades med aktivt kol/blekjord och indunstades med tillhjälp av en rotatíonsindunstare.

Utbyte: 2 g (70% av det teoretiska värdet) Elementaranalxs “ Beräknad Erhållen C 50,52 50,47 H 7,36 7,28 EXEMPEL S: Kaliumadamantylxantat 15,2 g (0,1 mol) adamantanol upplöstes i torkat tetrahyd- rofuran, kväve tillfördes lösningen och 2 g kalium (0,05 mol) tillsättes. Lösningen upphettas under återflöde i 10 timmar.

Efter kylning suspenderas produkten i 200 ml eter och upphettas till återflöde i 15 minuter. 3,8 g (0,0S mol) koldisulfid till- sättes och lösningen upphettas åter i 45 minuter under åter- flöde. Efter kylning tillsättes 200 ml vatten. Vattenfasen avskiljes, 25 g NaCl tillsättes och fällningen filtreras.

Utbyte: 2 g (8% av det teoretiska värdet) Smp.: 73000 sönderdelning Elementaranalxs Beräknad Erhållen C 49,60 _ 49,82 5,63 5,56 s 24,05 23,50 10 lS 20 25 30 35 450 251 6 På samma sätt framställdes motsvarande natriumsalt genom användning av natrium i stället för kalium.

EXEMPEL 6: Kalium-2-endo-bicyklo [ë.2,ll'iZ-heptylxantat 340 g (ca 3 mol) endo-norborneol smältes (l60°C) under kväveatmosfär och omsättes i portioner med totalt 19,55 g (0,5 mol) beläggningsfrítt kalium. Temperaturen hålles vid 1600 till dess att fullständig upplösning av metallen ägt rum.

Därefter avdestilleras överskott norborneol, den färglösa åter- stoden torkas under högvakuum under kort tid ocb upplöses i 500 ml absolut tetrahydrofuran. Under kylning sättes till detta alkoholat droppvis 31 ml (0,5 mol) koldisulfid - upplöst i 150 ml absolut eter. Reaktionsblandníngen omröres i l timme vid 40°C. Xantatet utskiljes redan under loppet av reaktionen som en blekgul fällning och bringas att utfällas i stor ut- sträckning genom tillsats av l liter torr eter. Fällningen sugfíltreras och sköljes noggrant med eter på sugfilterappa- raten. Xantatet kristalliserar från koncentrerad alkoholisk lösning under bildning av fina, blekgula nålar.

Utbyte: 95 g (83% av det teoretiska värdet) Smp.: 256 - 2580 sönderdelning.

Elementaranalzs Beräknad Erhållen C 42,44 42,40 H 4,90 4,92 S 28,32 27,90 På samma sätt framställdes motsvarande natriumsalt genom användning av natrium i stället för kalium.

EXEMPEL 7: Kalium-8(9)-tricyklo [5.2.l.02'É7dekylxantat 457 g (ca s moi) cricykiolš.2.1.o2-É7ae1 alkohol A, isomerblandning saluförd av Hoechst AG) omsättes under skyddande gasatmosfär (kväve) i portioner med totalt 19,55 g (0,5 mol) beläggningsfritt kalium under omröring vid 150-l60°C. Blandningens temperatur hålles vid denna nivå till dess att fullständig reaktion av metallen ägt rum. Därefter avdestilleras överskott alkohol under vakuum, alkoholatet tor- kades under högvakuum och upplöstes i 500 ml absolut tetrahyd- rofuran. Under kylning sättes successivt till reaktíonslös- ningen 31 ml (0,5 mol) koldisulfid i 150 ml absolut eter.

Blandningen omrördes i l timme vid 4006, xantatet utfälldes ge- fi! .U 10 15 20 25 30 35 450 251 7 nom tillsats av 1 liter torr eter, sugfiltrerades och sköljdes noggrant med eter på sugfilterapparaten. Efter âterkrístalli- sation ur etanol erhålles fina, ljusgula kristaller.

Utbyte: 104 g (78% av det teoretiska värdet) Smp.: 260° sönderdelning.

Elementaranalzs Beräknad Erhållen c 49,58 49,60 H 5,67 5,62 S 24,07 24;l9 På samma sätt framställdes motsvarande natriumsalt genom användning av natrium i stället för kalium.

Föreningarna enligt uppfinningen karaktäriseras av värde- fulla farmakodynamiska egenskaper och kan därför framgångsrikt a användas inom human- och veterinärmedicinen.

De virustatiska egenskaperna har visats genom in-vitro- försök med virusinhiberíng i en inhibitionsareola Lplanu§1nhi_ beringstest) och genom plafiušreduktionsmetoden. Följande virus- stammar användes: I Influensa A2 Vaccinvirus Herpesvirus _ Humorvirus av SV 40 typen.

Vid denna plagueinhíbitionstest infekteras vävnadskulturer av influensa- och vaccinvirus (kycklingfibroblaster), parain- fluensa- (epitelieceller från apnjure) och herpesvirus (human- amnionceller) på sådant sätt, att tätpackade men individuella plack bildas. Testsubstansen appliceras sedan som en 1% lös- ning och díametern av inhibitionsareolan bestämmes. Resultaten anges i följande tabell.

TABELL I Virustatiska egenskaper av föreningarna enligt uppfinning- en visat vid plaqueinhiberingstegt.

Substanskoncentra- tion: 200 Y/0,02 ml o = ingen inhibitions- S areola Rl _ 0 _ Cøáá + = moderat (IA 10-20 mm) \ 2 ++ = goa (IA 20-30 mm) 'SR +++ = mycket god (IA>30 mm) ._ .__ .--,._,,.ø-H,-.........____.w.-___._ 450 251 8 R1 R2 Virustatiska egenskaper Influensa Vaccin Herpes Cyklododekyl Na +++ +++ +++ n-Dogekyl Na +++ +++ +++ 5 Cyklyhexyl Na ++ +++ +++ Bensyl Na ~ + + + 1-Norbornyl Na ++ +++ +++ l-Adamantyl K + + + Standard l-amino- 10 adamantanhydroklo- rid +++ 0 0 IA = inhíbitionsareola Inverkan av testsubstanserna på olika virusstammar har även bestämts genom plmnßreduktionstesterín Vítr0- Efter 15 applicering av testsubstansen åtföljt av infektion med resp. virus och inkubation bestämmes antalet av virus bildade plaoue.

Ju mindre antal plack är i jämförelse med kontrollen desto effektivare är den testade substansen. Testresultaten är sam- manställda i följande tabell: 20 TABELL 2 Virustatisk verkan av föreningarna enligt uppfinningen visat i filaduereduktionstestzr Substans Koncentratíon Plaquereduktion ' i % 25 Natriumcyklododekylxantat 20 Y/ml 100 Natriumdodekylxantat 20 Y/ml 100 Natriumcyklohexylxantat 20 Y/ml 100 Standard aminoadamantan- hydroklorid 20 Y/ml 10 30 Tabellerna 1 och 2 visar den överlägsna virustatiska verkan av föreningarna enligt uppfinningen.

Behandlingsmetod, dvs. kontroll av virus Den antivirala behandlingen av en patient behäftad med sådan åkomma_innefattar steget att på patienten eller stället 35 som är behäftat med sådan viral kontamination eller infektion administrera' det utvalda xantatet med ovanstående formel I u 'vr 10 15 20 30 , 450 251 i en antivíral mängd effektiv för sådant ändamål genom oral, lokal eller parenteral administration, varvid den administre- rade mängden företrädesvis är 10 till 100 mg per dosenhet oralt eller 0,05 till 5 mg per dosenhet parenteralt. Detta utgör be- handlingsförfarandet enligt föreliggande uppfinning i dess vidaste bemärkelse. Representativa dosformer anges nedan.

Doserna av xantater i allmänhet motsvarar ungefär doserna för det antivirala standardämnet aminoadamantanhydroklorid och är i många fall på grund av den förbättrade antivirala aktivi- teten för xantatföreningarna väsentligt mindre.

Dosformer Enhetsdosformer för antiviral eller annan användning en- dligt föreliggande uppfinning kan vara vilken som helst lämplig och/eller konventionell typ, För oral adminstration består en- hetsdosformen i allmänhet av ca 10 till 100 mg av den utvalda aktiva beståndsdelen, vare sig den utgör xantatester eller salt, företrädesvis ca 50 mg därav. För parenteral administration i steril lösning innehåller enhetsdosen vanligen 0,05 till S mg av den utvalda aktiva beståndsdelen, företrädesvis ca 2,5 mg därav. Såsom redan angivits administreras den utvalda före- ningen företrädesvis tillsammans eller i förening med en farma- ceutiskt acceptabel bärare och företrädesvis i form av en tablett .

Enligt sedvanlig praxis är den aktiva xantatföreningen därför i allmänhet förenad med en ogiftíg farmaceutisk diluent eller bärare, som kan vara endera ett fast material eller en vätska. Blandbärare är föredragna för vissa tillämpningar.

Kompositionen kan föreligga i form av tabletter, pulver, kaps- lar, flytande lösningar, emulsioner eller suspensioner, eller andra dosformer, vilka är speciellt användbara för oral admini- stration. Flytande eller halvflytande utspädningsmedel kan an- vändas för oral användníng. Ett sådant medium kan vara eller innehålla ett lösningsmedel, såsom vatten. De enda grundläg- gande inskränkningarna i det använda flytande utspädningsmedlet är kompatibilitet och smaklighet. Kompositionerna kan ta form av det utvalda xantatet blandat med fasta utspädningsmedel och/ eller tabletteringstillsatser, såsom risstärkelse, majsstärkelse, potatisstärkelse, laktos, sackaros, gelatin, talk, stearinsyra, magnesiumstearat, karboximetylcellulosa, gummin, såsom acacia- gummi eller tragant, tuggummi, agar agar eller liknande. I 10 450 251 10 vätskeform kan kompositíonen vara en steril eller icke steril lösning, suspension, dispersion, elixir eller liknande, vilket allt är välkänt inom tekniken. För lokal applikation kan kom- positionen exempelvis vara i form av lösning, lotion, salva, pasta, tinktur eller liknande. Det bör observeras, att upp- finningen ej är begränsad till de exakta detaljerna beträffan- de åtgårder eller exakta föreningar, kompositioner, metoder eller procedurer som visats och beskrivits, eftersom närliggan- de modifikationer och ekvivalenter är uppenbara för fackmannen på området. ' .II

Claims (18)

11 45o 251 PATENTKRAV

1. l. Förening för terapeutisk användning, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den har formeln: S || nl-o-Ö-s-Rz vari RI är bensyl, furyl, pyridyl, kinuklidinyl, C3_20-alkyl, eventuellt substituerad med hydroxi, C1_4-alkoxí eller halogen, eller C3_20-cykloalkyl, eventuellt substítuerad med hydroxi, C1_4-alkoxí, Cl_4-alkyl eller halogen; och R är en mono- eller polyvalent metallatom, 2,3-díhydroxi- propyl, w -hydroxi-(C1_4-alkoxí)mety1 eller Chó-alkyl, even- tuellt substituerad med hydroxi, Cl_4-alkoxí, amino, C1_4- alkylamino, di(C1_4-alkyl)amino, tri(C1_4-alkyl)ammoníum ellerhalogen.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav att R2 är en alkalimetall.

3. Förening enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k - n a d därav att Rl är furyl, pyridyl, kinuklídinyl, C1l_ZO-alkyl, eventuellt substituerad med hydroxí, Cl_4-alkoxi eller halogen eller C7_20~cyk1oalky1, eventuellt substítuerad med hydroxi, C ~alkyl, Cl_¿alkoxi eller halogen.

4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav att Rl år norbornyl, tricyklodecyl eller cyklododecyl.

5. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d därav att R1 är norbornyl, adamantyl, tricyklo[5.2.l.0z'61decyl eller cyklododecyl.

6. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är ett alkalímetall-bensylxantat eller -cykle- 1-4 hexylxantat.

7. Förening enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är natríum-bensylxantat eller -cyklohexylxantat.

8. , Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är lägre alkylcyklohexylxantat.

9. Förening enligt krav 8, k ä n n-e t e c k n a d därav, att den är metylcyklohekylxantat.

10. Förening med formeln: ' S 4so 251 U vari RS är norbornyl, tricyklodecyl eller cyklododecyl och R4 är en mono- eller polyvalent metallatom.

11. ll. Förening enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a d därav, att R4 är en alkalímetall.

12. Förening enligt krav 10 eller ll, k ä n n e t e c k - n a d därav, att RS är norbornyl, adamantyl, tricyklo[5.2.l.02'6]- decyl eller cyklododecyl.

13. Förening enligt krav 10 till 12, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den är alkalimetall-cyklododecylxantat, -ada- mantylxantat, -2-engg-bicyklo[2.2.ll'4]hepty1xantat eller -8(9)- tricyklo[5.2.1.02'6]decylxantat.

14. Förening enligt krav l3,, k ä n n e t e c k n a d därav, att den år natriumcyklododecylxantat, kalíumadamantylxan- tat, kalium-2-engg-bicyklo[2.2.l1'4¶}epUlxantat eller kalium- 8(9)-tricykloI5.2.l.02'61decylxantat.

15. Förening enligt något av krav 10 till 14 för tera- peutisk användning. '

16. Förening enligt något av krav 1 till 14 för antiviral användning. I

17. Förening enligt något av krav 1 till 14 för antitumör- användning.

18. Terapeutisk komnositíon, k ä n n e t e c k na d av en förening enligt något av föregående kravní kómfiination med en fysiologiskt acceptabel excipíent. 'P1-