CH651546A5 - Xanthogenatverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Xantho-genatverbindungen, auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen sowie auch bekannter Xanthogenatverbindungen sowie auf Arzneimittel, welche die neuen und bekannten Xanthogenatverbindungen enthalten.
Einige Alkylxanthogenate sind bereits bekannt, sie wurden bisher vornehmlich als Flotationshilfsmittel, Schädlingsbekämpfungsmittel, Herbizide und Vulkanisationsbeschleuniger verwendet (vgl. Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie, 3. Auflage, Band XVIII, Seiten 718 bis 728).
Demgegenüber liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, Xanthogenate mit brauchbaren pharmakologischen Eigenschaften bereitzustellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass bestimmte Xanthogenate vorteilhafte antimikrobielle, antivirale und das Zellwachstum beeinflussende Wirkungen aufweisen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
R3-0-C-S-R4
R - 0 - C
//
\
S - R
worin
R1 für einen Norbornyl-, Tricyclodecyl-, vorzugsweise Adamantyl-, Benzyl-, geraden oder verzweigten C3-C20-Alkyl-, C3-C20-Cycloalkyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Chinuclidinylrest steht, und der obengenannte gerade oder verzweigte C3-C20-Alkylrest gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine C r-C4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und der obengenannte C3-C20-Cycloalkylrest gegebenenfalls durch worin
R1 weiter oben definiert ist und 20 R2' für ein einwertiges Metallatom oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Metallatoms steht, werden hergestellt, indem man ein Alkoholat der Formel
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Ri-O-Me worin
R1 die genannten Bedeutungen besitzt, und Me für ein Alkalimetallatom steht, direkt mit Schwefelkohlenstoff umsetzt oder einen Alkohol der Formel
R^OH
in Anwesenheit einer starken Alkalibase mit Schwefelkohlenstoff umsetzt und erhaltene Alkalisalze gegebenenfalls in 35 andere Salze mit einem einwertigen Metallatom oder dem Äquivalent eines mehrwertigen Metallatoms überführt.
Ein weiteres Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von Xanthogenaten der Formel
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(Ia)
R1 - 0
i
\ 2"
S - R
(I c)
worin 45
R3 Norbornyl, Tricyclodecyl oder Cyclododecyl ist, und R4 ein einwertiges Metallatom oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Metallatoms bedeutet.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens so eine Verbindung der folgenden Formel enthalten
(I)
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worin
R1 weiter oben definiert ist und
R2" für einen geraden oder verzweigten Cj-Cg-Alkyl-rest, der gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-C4-Alkoxy-, eine Amino-, eine C1-C4-Alkylamino-, eine (C1-C4-Alkyl)2-aminogruppe, eine (C1-C4-Alkyl)3-ammo-niumgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, oder für einen 2,3-Dihydroxypropylrest oder co-Hydroxy-(C1-C4-alkoxy)-methylrest steht.
Diese Verbindungen werden erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, Verbindungen der Formel Ib herstellt und diese zwecks Einführung des Restes R2" mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel behandelt.
Wenn R1 einen geraden oder verzweigten C3- bis C20-Alkylrest darstellt, handelt es sich dabei beispielsweise um einen Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl- oder Pen-tadecylrest jeweils in geradkettiger oder einfach- oder mehrfachverzweigter Form. Vorzugsweise handelt es sich um einen n-Hexyl-, n-Decyl-, n-Dodecyl- und n-Tetradecylrest. Als Cycloalkylrest wird vorzugsweise der Cyclopentyl-, Cy-clohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclode-cyl-, Cycloundecyl-, Cyclododecyl-, Cyclotridecyl-, Cyclote-
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tradecyl- und Cyclopentadecylrest verwendet. Besonders bevorzugt sind der Cyclohexyl- und Cyclododecylrest; bi- und tricyclische Reste sind eingeschlossen.
Mit den oben genannten Halogenatomen sind das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom gemeint, vorzugsweise wird als Halogensubstituent Chlor oder Brom verwendet.
Wenn Rz für ein Metallatom steht, ist es vorzugsweise ein einwertiges Metall, insbesondere Natrium oder Kalium.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel enthalten mindestens eine der oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gewöhnlich in einem üblichen festen oder flüssigen Arzneimittelträger. Die aktiven Verbindungen können auch mit bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch antimikro-bielle, insbesondere antivirale Wirkungen aus. Das antivirale Wirkungsspektrum umfasst z. B. Herpes-, Influenza- und auch Tumorviren. Ausserdem wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I das Zellwachstum von Tumorzellen beeinflussen.
Durch in vitro Untersuchungen in Plaque-Reduktions-tests unter Verwendung verschiedener Viren wurden eine Wachstumshemmung bei Substanzkonzentrationen von 1 bis 100 (ig/ml festgestellt. Die Toxizität der Substanzen der Formel I ist verhältnismässig gering. Sie können vor allem als wirksame Prophylaktika gegen Grippe und Herpes-Erkrankungen der Haut und Schleimhäute verwendet werden. Die Tagesdosis für Erwachsene während der Zeit der Erkrankung liegt in der Grössenordnung von etwa 5 bis 100 mg Wirkstoff täglich.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I kann parenteral, subkutan, intravenös, intramuskulär und intraperitoneal erfolgen. In diesem Fall stellt die Trägersubstanz gewöhnlich eine sterile Flüssigkeit dar, wie Wasser oder Öl, wobei pflanzliche, tierische oder synthetische Öle eingesetzt werden. Als Injektionslösungen dienen gewöhnlich Glukoselösungen. Die flüssigen Träger der injizierbaren Lösungen enthalten im allgemeinen 0,5 bis 25 Gew.-% an Wirksubstanz. Mit gleichem Erfolg können die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden. Ebenso eignen sich die Verbindungen für die Behandlung von Pneumonien in Form von Dampf oder Spray im Mund- und Nasenraum. Für die orale Verabreichung kommen in erster Linie Zusammensetzungen in Tabletten-, Kapsel- oder Pulverform, Lösungen, Suspensionen oder Elixiere in Betracht. Der aktive Bestandteil beträgt in diesen Verabreichungen im allgemeinen wenigstens 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zù-sammensetzung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
1. Beispiel: Natrium-cyclododecylxanthogenat
100 g (0,54 Mol) Cyclododecanol werden auf 100° erwärmt, 2,5 g (0,11 Mol) Natrium zugegeben und eine Stunde auf 220° gehalten. Das Produkt wird in eine Porzellanschale gegossen, nach dem Erkalten gemahlen, das Pulver in Äther (400 ml) suspendiert und 9 g (0,12 Mol) Schwefelkohlenstoff zugetropft. Nach der Zugabe von 200 ml Wasser wird die wässrige Phase abgetrennt, mit 20 g NaCl ausgesalzen und filtriert. Der Niederschlag wird 2 x aus Alkohol (120 ml) umkristallisiert.
Ausbeute: 17 g (56% d. Th.)
Fp.: 218-219°z
Elementaranalyse
ber.
gef.
c
55,32
54,42
H
8,16
8,08
S
22,69
21,90
2. Beispiel: Natriumbenzylxanthogenat Unter Stickstoff gibt man zu 108 g (1 Mol) Benzylalko-hol 4,6 g (0,2 Mol) Natrium, erwärmt 2 Stunden auf 160°, giesst in eine Porzellanschale und lässt abkühlen. Das halbfeste Produkt wird in Äther (400 ml) suspendiert, 15,2 g (0,2 Mol) Schwefelkohlenstoff zugetropft und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird erkalten lassen, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 16 g (39% d. Th.)
Fp.: > 180°z
Elementaranalyse ber. gef.
C 42,86 43,05
H 4,02 4,31
S 28,57 26,78 (C8H7Na0S2xH20)
3. Beispiel: Natriumcyclohexylxanthogenat 3,6 g (0,16 Mol) Natrium werden unter Stickstoff in 100 ml (1 Mol) Cyclohexanol gegeben und zum Rückfluss erhitzt, bis alles Natrium reagiert hat. Die Reaktionslösung wird in eine Porzellanschale gegossen, nach dem Erkalten gemahlen, das Pulver in Äther (400 ml) suspendiert und lA Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten werden 12,8 g (0,17 Mol) Schwefelkohlenstoff zugetropft. Nach der Zugabe von 200 ml Wasser wird die wässrige Phase abgetrennt, mit 40 g NaCl ausgesalzen und filtriert. Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 25 g (75% d. Th.)
Fp.: > 200°z
Elementaranalyse ber. gef.
C 42,42 42,21 H 5,55 5,52
S 32,32 31,87
4. Beispiel: Cyclohexylxanthogensäuremethylester 3 g (0,015 Mol) Natriumcyclohexylxanthogenat werden in 50 ml getrocknetem Methanol gelöst und mit 10,7 g (0,075 Mol) Methyljodid 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Äther/Wasser (50/50) aufgenommen, die Ätherphase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle/Tonsil gereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Ausbeute: 2 g (70% d. Th.)
Elementaranalyse ber. gef.
C 50,52 50,47
H 7,36 7,28
5. Beispiel: Kaliumadamantylxanthogenat 15,2 g (0,1 Mol) Adamantanol werden in trockenem THF gelöst, Stickstoff durch die Lösung geleitet und 2 g Kalium (0,05 Mol) zugegeben. Dann wird 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Produkt in 200 ml Äther suspendiert und 15 Minuten zum Rückfluss er-
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hitzt. Dann werden 3,8 g (0,05 Mol) Schwefelkohlenstoff zugegeben und erneut 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 200 ml Wasser zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt, mit 25 g NaCl ausgesalzen und filtriert.
Ausbeute: 2 g (8% d. Th.)
Fp.: > 300°z
Elementaranalyse ber. gef.
C 49,60 49,82 H 5,63 5,56 S 24,05 23,50
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle phar-makodynamische Eigenschaften und können deshalb in der Human- und Tiermedizin vorteilhaft angewandt werden.
Die virostatischen Eigenschaften gehen aus in vitro Untersuchungen nach dem Hemmhoftest und nach der Plaques-reduktionsmethode hervor. Folgende Virusstämme wurden eingesetzt:
Influenza A2 Vacciniavirus Herpes Virus SV 40 Tumor-Viren Bei dem Hemmhoftest werden Gewebekulturen mit den Virusstämmen Influenza und Vaccinia (Kükenvibroplasten), Parainfluenza (Affennierenzellen) und Herpes (menschliche Amnionzellen) in der Form infiziert, dass dichtstehende, jedoch einzelne getrennte Plaques entstehen. Daraufhin wird die zu prüfende Substanz als 1 %ige Lösung aufgebracht und nach dem Bebrüten der Hemmhofdurchmesser bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 1
Virostatische Eigenschaften anhand des Hemmhoftests der Verbindung der Formel I
Substanzkonzentration: O = kein Hemmhof 200y/0,02 ml += mässig (HH 10-20 mm)
5 + + = gut (HH 20—30 mm) T // + + + = sehr gut (HH > 30 mm)
[. - 0 •• c
R1 R2 Virostatische Eigenschaften
Influenza
Vaccinia
Herpes
Cyclododecyl
Na
_+ + +
+ + +
+ + +
n-Dodecyl
Na
+ + +
+ + +
+ + +
Cyclohexyl
Na
+ +
+ + +
+ + +
Benzyl
Na
+
+
+
1-Norbornyl
Na
+ +
+ + +
+ + +
1 -Adamantyl
K
+
+
+
Standard 1-Aminoada-
mantan-Hydrochlorid
+ + +
o o
Bei der Plaque-Reduktionsmethode wird ebenfalls in vitro die Wirkung der zu prüfenden Substanz auf verschiedene Viren untersucht. Nach Aufbringen der zu prüfenden Substanz, Infektion mit den entsprechenden Viren und Bebrütung wird die Anzahl der Plaques bestimmt, die von den Vi651 546
ren verursacht werden. Je kleiner die Plaque-Anzahl gegenüber der Kontrollgruppe ist, desto wirksamer ist die getestete Substanz. Entsprechende Versuchsergebnisse gibt die folgende Tabelle wieder.
Tabelle 2
Virostatische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I nach der Plaque-Reduktionsmethode:
Substanz Konz. Plaque-Reduk-
tion in %
Natriumcyclododecylxanthogenat 20y/ml 100
Natriumdodecylxanthogenat 20y/ml 100
Natriumcyclohexylxanthogenat 20y/ml 100 Standard Aminoadamantan-
Hydrochlorid 20y/ml 10
Die Tabellen 1 und 2 zeigen die überlegene virostatische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I.
Beispiel 6
Kalium-2-endo-bicyclo-[2,2,1 M]-heptyl-xanthogenat 340 g (etwa 3 Mol) endo-Norborneol wurden bei einer Temperatur von 160 'C unter einer Stickstoffatmosphäre geschmolzen und portionenweise mit einer Gesamtmenge von 19,55 g (0,5 Mol) krustenfreiem Kalium zur Reaktion gebracht. Die Temperatur wurde bei 160 C aufrecht erhalten, bis die Auflösung des Metalles stattgefunden hatte. Anschliessend wurde überschüssiges Norborneol abdestilliert, der farblose Rückstand wurde unter Hochvakuum während einer kurzen Zeitspanne getrocknet und in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Kühlen wurden 31 ml (0,5 Mol) Kohlenstoffdisulfid - gelöst in 150 ml absolutem Ether - zu diesem Alkoholat tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während einer Stunde bei einer Temperatur von 40 °C gerührt. Das Xanthogenat, welches sich schon im Verlaufe der Reaktion als ein schwachgelber Niederschlag abtrennte, wurde in einem grossen Aus-mass mittels der Hinzugabe von einem Liter trockenem Ether gefallt. Der Niederschlag wurde abgenutscht und gut mit Ether auf der Nutschapparatur gewaschen. Das Xanthogenat kristallisierte aus einer konzentrierten alkoholischen Lösung indem es feine schwachgelbe Nadeln bildete. Ausbeute: 95 g (83% des theoretischen Wertes) Schmelzpunkt: 256-258 C (Zersetzung)
Elementar-Analyse berechnet gefunden
C 42,44 42,40
H 4,90 4,92
S 28,32 27,90
Beispiel 7
8(9)-Kalium-tricyclo-[5,2,l,02-6]-decyl-xanthogenat 457 g (etwa 3 Mol) Tricyclo-[5,2,l,02-6]-decanol-8(9) (TCD Alkohol A, Isomerengemisch, vertrieben von Hoechst AG) wurden unter einer Schutzgasatmosphäre (Stickstoff) portionenweise mit einer Gesamtmenge von 19,55 g (0,5 Mol) krustenfreiem Kalium unter Rühren bei einer Temperatur von 150 bis 160 rC zur Reaktion gebracht. Die Temperatur des Gemisches wurde auf diesem Niveau gehal-
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ten bis eine vollständige Reaktion des Metalles stattgefunden hatte. Anschliessend wurde überschüssiger Alkohol unter Vakuum abdestilliert, das Alkoholat wurde unter Hochvakuum getrocknet und in 500 ml absolutem Tetrahydrofu-ran aufgelöst. Unter Kühlen wurden 31 ml (0,5 Mol) Koh-lenstoffdisulfid in 150 ml absolutem Ether nach und nach zur Reaktionslösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde während einer Stunde bei einer Temperatur von 40 °C gerührt, das Xanthogenat wurde durch die Hinzugabe von einem Liter trockenem Ether ausgefallt, abgenutscht und gut mit Ether auf der Nutschapparatur gespült. Nach der Um-kristallisation aus Ethanol wurden feine schwachgelbe Kri-s stalle erhalten.
Ausbeute: 104 g (78% des theoretischen Wertes) Schmelzpunkt: 260 C (Zersetzung)
10
Elementar-Analyse berechnet gefunden
C 49,58 49,60
H 5,67 5,62
S 24,07 24,19
In dem hier beschriebenen Verfahren geht man von Verbindungen aus, die ein Isomerengemisch darstellen. Die Zahlen 8 und 9 beziehen sich auf die Stellungen des Tricyclode-cylringes, an welchen sich die Hydroxygruppe befindet. Es ist unmöglich, die reine 8-Hydroxy-Verbindung sowie auch die reine 9-Hydroxy-Verbindung zu isolieren, so dass man
20 immer eine Mischung dieser beiden Verbindungen erhält. Die Bezeichnung «8(9)» weist daraufhin, dass es sich um eine Mischung von Isomeren handelt, welche die Hydroxygruppe in 8- und 9-Stellung des Ausgangsproduktes, und also auch in den Verfahrensprodukten, aufweisen.
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Claims (2)
- ,1 . 0 - cN S - R2'(Ib)worinR1 für einen Norbornyl-, Tricyclodecyl-, Benzyl-, geraden oder verzweigten C3-C20-Alkyl-, C3-C2o-Cycloalkyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Chinuclidinylrest steht, und der obengenannte gerade oder verzweigte C3-C20-Alkylrest gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine C!-C4-Alkoxy grappe oder ein Halogenatom und der obengenannte C3-C20-Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Ci-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist,undR2' für ein einwertiges Metallatom oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Metallatoms steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkoholat der FormelR1-0-Me worin R1 die genannten Bedeutungen besitzt, undMe für ein Alkalimetallatom steht, direkt mit Schwefelkohlenstoff umsetzt oder einen Alkohol der FormelR1-OH,worin R1 die oben genannten Bedeutungen besitzt, in Anwesenheit einer starken Alkalibase mit Schwefelkohlenstoff umsetzt und erhaltene Alkalisalze gegebenenfalls in andere Salze mit einem einwertigen Metallatom oder dem Äquivalent eines mehrwertigen Metallatoms überführt.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Xanthogenate der Formel worinR1 für einen Norbornyl-, Tricyclodecyl-, Benzyl-, geraden oder verzweigten C3-C20-Alkyl-, C3-C20-Cycloalkyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Chinuclidinylrest steht, und der oben-30 genannte gerade oder verzweigte C3-C20-Alkylrest gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Cj-C4-Alkoxygrappe oder ein Halogenatom und der obengenannte C3-C2Q-Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine C1-C4-Alkoxy- oder eine Q-Q-Alkylgruppe oder ein Ha-35 logenatom substituiert ist,undR2" für einen geraden oder verzweigten Cj-C6-Alkyl-rest, der gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Q-C,,.-Alkoxy-, eine Amino-, eine Cj-Q-Alkylamino-, eine 40 (C1-C4-Alkyl)2-aminogruppe, eine (Cx-C4-Alkyl)3-ammo-niumgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, oder für einen 2,3-Dihydroxypropylrest oder to-Hydroxy-(C1-C4-alkoxy)-methylrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 eine Verbindung 45 der Formel Ib herstellt und das erhaltene Xanthogenat zwecks Einführung des Restes R2" mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel behandelt.11. Arzneimittel mit antimikrobieller, antiviraler und das Zellwachstum beeinflussender Wirkung, gekennzeichnet, so durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung der Formel I:5560R- - 0 - C\ S -■ R'(i)R - O-■s - Me worinR1 für einen Norbornyl-, Tricyclodecyl-, Benzyl-, geraden oder verzweigten C3-C20-Alkyl-, C3-C20-Cycloalkyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Chinuclidinylrest steht, und der oben-65 genannte gerade oder verzweigte C3-C20-Alkylrest gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Q-C^Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und der obengenannte C3-C20-Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Q-Q-3651 546Alkoxy- oder Q-Q-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist,undR2 für ein einwertiges Metallatom oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Metallatoms, einen geraden oder verzweigten Cj-Cg-Alkylrest, der gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Q-Q-Alkylamino-oder (C j -C4-Alkyl)2-aminogruppe oder (Cx-C4-Alkyl)3-ammoniumgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, oder für einen 2,3-Dihydroxypropylrest oder co-Hydroxy-(C1-C4-alkoxy)-methylrest steht.12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.eine Hydroxy-, Cj-C4-Alkoxy- oder Q-Q-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, undR2 für ein einwertiges Metallatom oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Metallatoms, einen geraden oder ver-5 zweigten C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Q-Q-Alkoxy-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-oder (Q-Q-Alkyl^-aminogruppe oder (C1-C4-Alkyl)3-ammoniumgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, oder für einen 2,3-Dihydroxypropylrest oder co-Hydroxy-lo (C1-C4-alkoxy)-methylrest steht.Verbindungen der FormelR - 0 - C//
- \ 2 'S - R(I b)
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