DE102006014390A1 - Assoziate von Xanthogenaten mit Cyclodextrinen und ihre Verwendung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Assoziate von Xanthogenaten mit Cyclodextrinen, pharmazeutische Formulierungen daraus und Arzneimittel, die diese Formulierungen enthalten, zur Behandlung von Alzheimer, Virus-, Tumor-, Herzkreislauf- und Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Multiple Sklerose, Alopecia areata, Lupus erythematodes, Schlaganfall, Lungenödem oder zur Verwendung als Radioprotektoren. Die Assoziate enthalten ein Xanthogenat der Formel I, $F1 wobei R<SUB>1</SUB> für einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Alkylrest steht und R<SUB>2</SUB> für ein Metallatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Ammoniumgruppe oder Halogen steht, und ein Cyclodextrin, wobei das Cyclodextrin entweder ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Alpha-, Beta- oder Gamma-Cyclodextrin sein kann. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der Assoziate für chemische Synthesen.
Description
- Die Erfindung betrifft Assoziate von Xanthogenaten und ihre Verwendung. Die Assoziate können zu chemischen Synthesen und zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die Formulierungen eignen sich als Arzneimittel. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Arzneimittel, die diese Formulierungen enthalten, zur Behandlung von Alzheimer, Virus-, Tumor-, Herzkreislauf- und Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Multiple Sklerose, Alopecia areata, Lupus erythematodes, Schlaganfall, Lungenödem oder zur Verwendung als Radioprotektoren.
- Komplexverbindungen von Xanthogenaten mit Metallen, wie Platin, Gold, Kupfer, Nickel, Rhodium, Ruthenium, Wismuth und Palladium eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere Tumorerkrankungen:
- „Antitumoral activity of a sulphur-containing platinum complex with an acidic pH optimum." Amtmann E, Zoller M, Wesch H, Schilling G. Cancer Chemother Pharmacol. 2001 Jun; 47(6): 461-6.
- „Synthesis and structure-activity relationship of novel antitumoral platinum xanthate complexes." Friebolin W., Schilling G., Zoller M., Amtmann E., J. Med. Chem. 2004 Apr 22; 47(9): 2256-63.
- „Antitumoral activity of non-platinum xanthate complexes." Friebolin W, Schilling G, Zoller M, Amtmann E. J Med Chem. 2005 Dec 15; 48(25): 7925-31.
- Xanthogenate, insbesondere Tricyclodecan-9yl-xanthogenat (D609) sind als Substanzen mit antiviraler und antitumoraler Aktivität bekannt, z.B. aus „DNA and RNA virus species are inhibited by xanthates, a class of antiviral compounds with unique properties" Sauer G., Amtmann E., Melber K., Knapp A., Muller K., Hummel K., Scherm A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984 Jun; 81(11): 3263-7; "Selective killing of tumor cells by xanthates" Amtmann E., Sauer G., Cancer Lett. 1987 Jun; 35(3): 237-44 und U.S. Patent No 4, 602, 037.
- Die antiviralen Eigenschaften von Xanthogenaten werden jedoch gemäß „Synergistic antiviral effect of xanthates and ionic detergents" Amtmann E., Muller-Decker K., Hoss A., Schalasta G., Doppler C., Sauer G., Biochem. Pharmacol. 1987 May 1; 36(9): 1545-9 nur im angesäuerten Milieu oder in Anwesenheit von ionischen Detergentien evident.
- Die protektiven Eigenschaften von D609 in Modellen der Alzheimer Krankheit wurden beschrieben in „Protection against amyloid beta-peptide (1-42)-induced loss of phospholipid asymmetry in synaptosomal membranes by tricyclodecan-9-xanthogenate (D609) and ferulic acid ethyl ester: implications for Alzheimer's disease." Mohmmad Abdul H., Butterfield DA., Biochim. Biophys. Acta. 2005 Jun 30; 1741(1-2): 140-8; „In vivo protection of synaptosomes from oxidative stress mediated by Feg+/H2O2 or 2,2-azobis-(2-amidinopropane) dihydrochloride by the glutathione mimetic tricyclodecan-9-yl-xanthogenate." Joshi G, Sultana R, Perluigi M, Allan Butterfield D. Free Radic Biol Med. 2005 Apr 15; 38(8): 1023-31 und „Protective effect of the xanthate, D609, on Alzheimer's amyloid beta-peptide (1-42)-induced oxidative stress in primary neuronal cells." Sultana R, Newman S, Mohmmad-Abdul H, Keller JN, Butterfield DA. Free Radic Res. 2004 May; 38(5): 449-58.
- Eine Schutzwirkung von D609 in einem Modell der Multiplen Sklerose beschreibt: „Prevention of experimental allergic encephalomyelitis by targeting nitric oxide and peroxynitrite: implications for the treatment of multiple sclerosis." Hooper DC., Bagasra O., Marini J. C., Zborek A., Ohnishi S. T., Kean R., Champion J. M., Sarker A. B., Bobroski L., Farber J. L., Akaike T., Maeda H., Koprowski H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997 Mar 18; 94(6): 2528-33.
- D609 zeigte Schutzwirkung in einem Tiermodell des Schlaganfalls gemäß „Pivotal role for acidic sphingomyelinase in cerebral ischemia-induced ceramide and cytokine production, and neuronal apoptosis." Yu Z. F., Nikolova-Karakashian M., Zhou D., Cheng G., Schuchman E. H., Mattson M. P., J. Mol. Neurosci. 2000 Oct; 15(2): 85-97.
- Der Schutz vor Lungenödemen durch D609 wurde gezeigt in „PAF-mediated pulmonary edema: a new role for acid sphingomyelinase and ceramide." Goggel R., Winoto-Morbach S., Vielhaber G., Imai Y., Lindner K., Brade L., Brade H., Ehlers S., Slutsky A. S., Schutze S., Gulbins E., Uhlig S., Nat. Med. 2004 Feb; 10(2): 155-60.
- Da Xanthogenate chemisch sehr labil sind, ist ihre pharmazeutische Verwendung in wässrigen Formulierungen, und insbesondere bei der systemischen Anwendung aus Stabilitätsgründen nicht praktikabel.
- Weiterhin sind Xanthogenate in der chemischen Synthese wegen ihrer geringen Stabilität nur begrenzt einsetzbar.
- Xanthogenate wie D609 zeigen auch ausgeprägte irritierende und hämolytische Eigenschaften. Die systemische Anwendung, insbesondere die intravenöse Applikation, war deshalb stark eingeschränkt.
- Wir haben überraschend gefunden, dass durch Assoziate mit bestimmten Cyclodextrinen die Stabilität von Xanthogenaten in Anwesenheit von Wasser stark verbessert werden kann. Darüber hinaus zeigte sich, dass die hämolytischen Eigenschaften und die Toxizität nach intravenöser Applikation von bestimmten Xanthogenaten überraschenderweise reduziert werden konnten.
- Mit den erfindungsgemäßen Assoziaten ist es demnach überraschenderweise möglich das Problem der Instabilität von Xanthogenaten in Anwesenheit von Wasser zu lösen. Es wird weiterhin die pharmazeutische Verträglichkeit deutlich verbessert und die systemische Anwendung ermöglicht.
- Die vorliegende Erfindung löst somit das oben genannte Problem, indem ein Assoziat bzw. eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt wird, die ein Xanthogenat und ein Cyclodextrin, das gegebenenfalls, jedoch nicht ausschließlich, die Stabilität des Xanthogenats in Anwesenheit von Wasser gewährleistet, enthält. Gegebenenfalls kann in der Formulierung ein die Aktivität des Xanthogenats erhöhendes Adjuvans und/oder ein Emulgator, der die Reizwirkung des Xanthogenats und des die Aktivität erhöhenden Adjuvans reduziert, enthalten sein.
- Die Formulierung enthält ein Assoziat aus Cyclodextrin und einem Xanthogenat der allgemeinen Formel Iwobei R1 für einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Alkylrest.
- Vorzugsweise steht R1 für einen Adamantyl-, Norbornyl-, Tricyclodecyl-, Benzyl-, geraden oder verzweigten C1-C20-Alkyl-, C3-C20-Cycloalkyl-, Furyl-, Pyridyl-, Anthracyl-, Naphtyl-, Phenanthryl-, Perinaphtyl-, oder Chinuclidinyl-Rest steht, und der obengenannte gerade oder verzweigte C1-C20-Alkylrest durch eine Hydroxyl-, eine C1-C4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe und der obengenannte C3-C20-Cycloalkylrest durch eine Hydroxyl-, eine C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe substituiert sein können. Soweit die genannten Verbindungen in mehreren Stereoisomeren, Enantiomeren und/oder Tautomeren vorliegen können, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf sämtliche Stereoisomeren, Enantiomeren und/oder Tautomeren.
- Besonders vorteilhaft für R1 sind Cyclododecyl-, Dodecyl-, Undecyl-, Decyl-, Tricyclo[5,2,1,02,6]-decyl-, nonyl-, octyl-, Bicyclo[2,2,1]-heptyl-, Cyclohexyl-, Hexyl-, Pentyl-, Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl-, Methyl- und Toluoyl- Reste. Ganz besonders vorteilhaft ist ein Tricyclo[5,2,1,02,6]-decylrest, insbesondere das exo/exo-Stereoisomer.
- R2 stellt ein Metallatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Ammoniumgruppe oder Halogen dar. Vorzugsweise steht R2 für ein ein- oder mehrwertiges Metallatom, einen geraden C1-C6-Alkylrest, einen durch Hydroxy substituierten C1-C6-Alkylrest, einen C1-C6-Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C1-C6-Alkaminorest, einen (C1-C6-Alkyl)2-Aminorest, einen (C1-C6-Alkyl)3-ammoniumrest, ein Halogen, 2,3-Dihydroxypropyl oder Hydroxy-(C1-C6-alkoxy)-methyl. Besonders vorteilhaft sind Natrium- und Kalium-Salze sowie Dimethylglycyl- und Methyl-Ester.
- Auch Prodrugs der Xanthogenate, bei denen z.B. R2 eine abspaltbare Gruppe ist, eignen sich. Prodrugs werden nach der Resorption im Körper, üblicherweise durch enzymatische Reaktionen, in den Wirkstoff umgewandelt. Als abspaltbare Gruppen R2 sind insbesondere Reste mit Estergruppen geeignet wie z.B. -C-O-CO-R' wobei R' für einen C1-C10-Alkylrest steht. Besonders bevorzugt sind als Reste R' Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Pentyl, insbesondere Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl.
- Cyclodextrine sind Ringe aus α-1-4-verknüpften Glucosemolekülen, die beim bakteriellen Abbau von Stärke entstehen. Die 6, 7 oder 8-gliedrigen Ringe, als α-, β- und γ-Cyclodextrin bezeichnet, können auf vielfältige Weise substituiert sein.
- Erfindungsgemäß eignen sich sowohl die unsubstituierten wie auch substituierte Cyclodextrine sowohl einzeln als auch in Kombination von zwei oder mehreren.
- Besonders bevorzugt sind: alpha-Cyclodextrin (CAS #: 10016-20-3), alpha-Cyclodextrin phosphate Sodium salt (CAS #: 199684-60-1), alpha-Cyclodextrin, sulfated Sodium salt Hydrate (CAS #: 699020-02-5), Hexakis(2,3,6-tri-O-acetyl)-alpha-cyclodextrin, Hexakis(2,3,6-tri-O-methyl)-alpha-cyclodextrin, Hexakis(2,3,6-tri-O-octyl)-alpha-cyclodextrin (CAS #: 140395-31-9), Hexakis-6-bromo-6-deoxy-alpha-cyclodextrin (CAS #: 53784-82-0), Hexakis-6-iodo-6-deoxy-alpha-cyclodextrin (CAS #: 131105-41-4), Hexakis(6-O-tertbutyl-dimethylsilyl)-alpha-cyclodextrin, Butyl-alpha-cyclodextrin, Succinyl-alpha-cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-alpha-cyclodextrin (CAS #: 128446-33-3), beta-Cyclodextrin (CAS #: 7585-39-9), beta-Cyclodextrin Hydrate (CAS #: 68168-23-0), beta-Cyclodextrin phosphate Sodium salt (CAS #: 199684-61-2), beta-Cyclodextrin sulfate, beta-Cyclodextrin, sulfated Sodium salt (CAS #: 37191-69-8), Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (CAS #: 94035-02-6), 6-Monodeoxy-6-monoamino-beta-cyclodextrin, 6-O-alpha-D-Glucosyl-beta-cyclodextrin (CAS #: 92517-02-7), 6-O-alpha-Maltosyl-beta-cyclodextrin Hydrate (CAS #: 104723-60-6), Heptakis-6-azido-6-deoxy-beta-cyclodextrin, Heptakis(2,3-di-O-acetyl-6-O-sulfo)-beta-cyclodextrin Heptasodium salt (CAS #: 196398-66-0), Heptakis-(2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo)-beta-cyclodextrin Heptasodium salt (CAS #: 201346-23-8), Heptakis(2,6-di-O-methyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 51166-71-3), Heptakis-(2,6-di-O-ethyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 111689-03-3), Heptakis(2,3,6-tri-O-methyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 55216-11-0), Heptakis(2,3,6-tri-O-acetyl)-beta-cyclodextrin, Heptakis-(2,3,6-tri-O-benzoyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 23666-43-5), Heptakis-(2,3,6-tri-O-ethyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 111689-01-1), Heptakis-6-iodo-6-deoxy-beta-cyclodextrin (CAS #: 30754-23-5), Heptakis-6-(dimethyl-tert-butylsilyl)-6-deoxy-beta-cyclodextrin, Heptakis-6-bromo-6-deoxy-beta-cyclodextrin, Monoacetyl-beta-cyclodextrin, Diacetyl-beta-cyclodextrin, Triacetyl-beta-cyclodextrin (CAS #: 23739-88-0), Heptakis(3-O-acetyl-2,6-di-O-methyl)-beta- cyclodextrin (CAS #: 131889-29-7), Heptakis-(6-O-maltosyl)-beta-cyclodextrin, Heptakis(6-O-sulfo)-beta-cyclodextrin Heptasodium salt (CAS #: 197587-31-8), Heptakis(6-O-t-butyldimethylsilyl-2,3-di-O-acetyl)-beta-cyclodextrin, Succinyl-(2-hydroxypropyl)-beta-cyclodextrin, (2,6-Di-O-)ethyl-beta-cyclodextrin, (2-Carboxyethyl)-beta-cyclodextrin, (2-Hydroxyethyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 128446-32-2), (2-Hydroxypropyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 128446-35-5), Butyl-beta-cyclodextrin, Methyl-beta-cyclodextrin (CAS #: 128446-36-6), Silyl((6-O-tert-butyldimethyl)-2,3,-di-O-acetyl)-beta-cyclodextrin, Succinyl-beta-cyclodextrin, gamma-Cyclodextrin (CAS #: 17465-86-0), gamma-Cyclodextrin Hydrate (CAS #: 91464-90-3), gamma-Cyclodextrin phosphate Sodium salt (CAS #: 199684-62-3), Sulfopropyl-beta-cyclodextrin, Carboxymethyl-gamma-cyclodextrin, Octakis(2,3,6-tri-O-acetyl)-gamma-cyclodextrin, Octakis(2,3,6-tri-O-methyl)-gamma-cyclodextrin, Octakis(2,6-di-O-pentyl)-gamma-cyclodextrin, Octakis-6-(dimethyl-tert-butylsilyl)-6-deoxy-gamma-cyclodextrin, Octakis-6-bromo-6-deoxy-gamma-cyclodextrin (CAS #: 53784-84-2), Octakis-6-iodo-6-deoxy-gamma-cyclodextrin (CAS #: 168296-33-1), Octakis(6-O-t-butyldimethylsilyl)-gamma-cyclodextrin, Succinyl-gamma-cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-gamma-cyclodextrin (CAS #: 128446-34-4), Acetyl-gamma-cyclodextrin, Butyl-gamma-cyclodextrin und Gemische von zwei oder mehreren der genannten Cyclodextrine.
- Ganz besonders eignen sich Beta-cyclodextrine und insbesondere Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin und Methyl-Beta-Cyclodextrin.
- Das die Aktivität erhöhende Adjuvans ist vorzugsweise ein ionisches Detergens. Es kann eine Fettsäure mit 6-19 C-Atomen oder deren Salz sein. Insbesondere vorteilhaft sind die Kaliumsalze der Decan-, Undecan- oder Laurinsäure. Das die Aktivität erhöhende Adjuvans kann auch ein Sulfat mit einem aliphatischen Rest von 8-18 C-Atomen sein. Besonders bevorzugt ist Na-Laurinsulfat. Weiter kommt für das Adjuvans Deoxycholinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine Phosphonsäure in Betracht.
- Formulierungen, in denen pro ein Teil Xanthogenat 0,1 bis 10 Teile die Aktivität erhöhendes Adjuvans enthalten sind, haben sich als gut geeignet erwiesen. Besonders vorteilhaft ist ein Verhältnis Xanthogenat zu Aktivität erhöhendes Adjuvans von 1:1.
- Der die Reizwirkung reduzierende Emulgator ist vorzugsweise ein Steroid. Geeignet sind Cholesterin, Cholestanol, Cholanic Acid, Chondrillasterol und α, β, γ Sisterol. Besonders vorteilhaft ist Cholesterin. Als die Reizwirkung reduzierender Emulgator eignen sich auch Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol oder Stearylamin.
- Besonders bevorzugt ist eine Formulierung, bei der der die Reizwirkung reduzierende Emulgator Cholesterin ist, das die Aktivität erhöhende Adjuvans das Na- oder K-Salz der Decansäure ist, das Cyclodextrin Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin oder Methyl- Beta-Cyclodextrin ist und das Xanthogenat Tricyclo[5,2,1,02,6]-9yl-xanthogenat ist. Insbesondere kommen auf einen Teil Xanthogenat ein Teil Kaliumsalz der Decansäure, 4 Teile Cholesterin und 3-20 Teile Cyclodextrin.
- Eine weitere besonders bevorzugte Formulierung enthält Tricyclo[5,2,1,02,6]-9yl-xanthogenat und Methyl-Beta-Cyclodextrin oder Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin, wobei vorzugsweise auf einen Teil Xanthogenat 3-20 Teile Cyclodextrin kommen.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Arzneimittel zur Behandlung von Alzheimer, Virus-, Tumor-, Herzkreislauf- und Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Multiple Sklerose, Alopecia areata, Lupus erythematodes, Schlaganfall, Lungenödem oder zur Verwendung als Radioprotektoren zur Verfügung. Diese Mittel können das pharmazeutisch aktive Xanthogenat auch in Form einer Prodrug enthalten. Weiter enthalten die Mittel übliche Hilfsstoffe. Es können auch andere Wirkstoffe enthalten sein, soweit sie weder die Wirkung noch die Stabilität der Xanthogenate beeinträchtigen.
- Die Mittel können in Form von Trockensubstanzen, Lyophilisaten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Lotionen oder Sprays vorliegen. Bevorzugte Darreichungsformen sind z.B. Tabletten, Tinkturen, Injektionslösungen, Lotionen, Sprays, Säfte, und besonders Salben, wobei als Salbengrundlage eine lipophile Substanz, oder jede andere geeignete wasserfreie oder wasserhaltige Formulierungsgrundlage benutzt werden kann.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen und Mittel eignen sich zur Behandlung von Alzheimer, Virus-, Tumor-, Herzkreislauf- und Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Multiple Sklerose, Alopecia areata, Lupus erythematodes, Schlaganfall, Lungenödem oder zur Verwendung als Radioprotektoren.
- Die erfindungsgemäßen Cyclodextrin-Xanthogenat-Assoziate können weiterhin in chemischen Synthesen eingesetzt werden. So können zum Beispiel zur Herstellung von Xanthogenatverbindingen, insbesondere von Metallkomplexen, das Xanthogenat entweder mit löslichen oder an feste Träger gebundenen Cyclodextrinen assoziiert werden. Die Cyclodextrin-Xanthogenat-Assoziate eigenen sich insbesondere zur Herstellung von Metallkomplexen der allgemeinen Formel X-Z-Y, wobei sowohl X und Y als auch nur X oder nur Y für einen Xanthogenatrest stehen. X und Y können gleich oder unterschiedlich sein. Z steht für ein zur Komplexbildung mit Xanthogenaten fähiges Metall, wie Platin, Kupfer, Gold, Nickel, Rhodium, Ruthenium, Wismuth und Palladium. Die Herstellung asymmetrischer Komplexe (X ungleich Y) kann durch serielle Reaktion von an Trägermaterial gebundenem Cyclodextrin mit einem Xanthogenat, gefolgt von einem Metall, gefolgt von einem weiteren Xanthogenat oder jedem anderen zur Metallkomplexbildung fähigen Molekül, wie z.B. Dithiocarbamat, einem Amin oder Diamin, erfolgen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne sie jedoch zu beschränken. Soweit nicht anders angegeben beziehen sich alle Teile und %-Angaben im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf das Gewicht.
- Beispiel 1:
- Stabilisierung verschiedener Xanthogenate durch Methyl-Beta-Cyclodextrin bei 60°C
- Lösungen von jeweils 10 mg/ml Methylxanthogenat, Propylxanthogenat, Butylxanthogenat, Heptylxanthogenat, Hexylxanthogenat, Decylxanthogenat, Isopropylxanthogenat und Tricyclo[5,2,1,02,6]-decylxanthogenat (D609) in Wasser wurden entweder mit oder ohne 100 mg/ml Methyl-Beta-Cyclodextrin für 24 h bei 60°C inkubiert. Xanthogenate zerfallen in wässrigem Milieu in den korrespondierenden Alkohol, CS2 und, abhängig von der Art des Xanthogenatsalzes, in KOH bzw. NaOH. Der Zerfall von Xanthogenaten kann deshalb anhand von Eichkurven mittels pH-Wert Messung quantitativ erfasst werden. Die Ergebnisse der Messungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Es ergab sich in allen Fällen ein deutlich geringerer Zerfall in Anwesenheit von Cyclodextrin.
- Tabelle 1
- Beispiel 2
- Stabilisierung von exo/exo D609 durch Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin bei Raumtemperatur
- Lösungen von 10 mg/ml exo/exo D609 in Wasser wurden entweder mit oder ohne 100 mg/ml Methyl-Beta-Cyclodextrin bei Raumtemperatur inkubiert. Das Xanthogenat D609 zerfällt in wässrigen Lösungen in den Tricyclodecanol, CS2 und in KOH. Der Zerfall von D609 kann deshalb anhand von Eichkurven mittels pH-Wert Messung quantitativ erfasst werden. Nach 45 Tagen wurde der pH-Wert in den einzelnen Lösungen mittels PANPEHA strips (Schleicher & Schüll) ermittelt. Die Lösung von D609 in reinem Wasser wies einen pH-Wert von 12,5 auf. Dies entspricht einem kompletten Zerfall. In der Lösung mit Cyclodextrin wurde ein pH-Wert von 7,0 gemessen. Dies entspricht einem Zerfall von < 0,1%. Die Zerfallsrate ist demgemäß in Anwesenheit von Cyclodextrin mindestens 1000-fach niedriger.
- Beispiel 3
- Stabilisierungseffekt unterschiedlicher Cyclodextrine auf D609 bei 60°C
- Exo/exo D609 wurde in Lösungen verschiedener Cyclodextrine (100 mg/ml) gelöst (10 mg/ml). Die Proben wurden acht Tage bei 60°C inkubiert. Von jeder Probe wurden 10 μl mit 90 μl Wasser verdünnt und 100 μl Ethylacetat/3 mg/ml p- Bromacetophenon zugegeben. Nach 30 min Schütteln wurden jeweils 5 μl der Ethylacetatphase auf eine RP-18 Dünnschichtplatte aufgetragen und die Platte 15 min in eine DC-Kammer mit Acetonitril als Laufmittel gestellt. Als Eichprobe diente eine frisch hergestellte Lösung von 9 mg/ml D609 plus 1 mg/ml einer 48 h bei 95°C inkubierten D609 Lösung (Zerfallskontrolle). Die D609 spezifischen Flecke wurden unter UV-Licht sichtbar gemacht und photographiert. Wie aus
1 ersichtlich ist, zeigen die verschiedenen Cyclodextrine unterschiedliche Schutzwirkung vor Degradation. Mit Abstand am besten wirkt Methyl-Beta-Cyclodextrin. Unter den Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrinen war das HP-beta-Cyclodextrin mit einer Substitutionsrate von MS 0,8 am effektivsten. - Beispiel 4
- Reduktion der Toxizität von D609 bei intravenöser Applikation durch Cylodextrin.
- Das exo/exo-Isomer von D609 oder Hexylxanthogenat wurden in 0,9% NaCl oder 0,9% NaCl/30% Hydroxy-Beta-Cyclodextrin in einer Konzentration von 30 mg/ml gelöst. Anschließend wurden mit 0,9%-iger NaCl-Lösung Verdünnungen hergestellt, so daß Konzentrationen von 30, 20, 10 und 5 mg/ml D609 bzw. Hexylxanthogenat erzielt wurden. Jeweils drei weiblichen Balb C Mäusen wurden von jeder Lösungen jeweils 0,2 ml/20 g Körpergewicht in die laterale Schwanzvene injiziert. Die Tiere wurden nach der Injektion 48 h beobachtet und das Überleben protokolliert. Die Ergebnisse gibt Tabelle 2 wieder.
- Tabelle 2
- Die Zahl der überlebenden Tier ist bei höheren D609 Dosen durch Cyclodextrin eindeutig gesteigert. Für D609 allein wurde eine LD50 von 75 mg/kg, in Anwesenheit von Cyclodextrin eine LD50 von 250 mg/kg gefunden. Die LD50 von Hexylxanthogenat lag sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit von Cyclodextrin bei 130 mg/kg.
- Beispiel 5
- Hemmung der hämolytischen Wirkung von Xanthogenaten
- Weiblichen Balb C Mäusen wurde venöses Blut durch retroorbitale Punktion entnommen und mit Heparin versetzt. Das Blut wurde mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung 1:75 verdünnt. Methyl-, Butyl- und Hexylxanthogenat sowie exo/exo D609 wurden in phosphatgepufferter Kochsalzlösung gelöst (Stammlösung 10 mg/ml). In 96 Loch Mikrotiterplatten wurden jeweils 100 μl verdünntes Blut und 100 μl verdünnte Xanthogenatlösung gegeben, so dass Endkonzentrationen von 2, 1, 0,5, 0,25, 0,125, 0,063, und 0,031 mg/ml Xanthogenat erreicht wurden. Salzlösung diente als Kontrolle. Nach Inkubation bei Raumtemperatur für 30 min wurde 5 min bei 5000 g zentrifugiert und die Überstände abgenommen. Die Absorption der Überstände bei 450 nm (OD450) wurde in einem ELISA-Reader vermessen. Aus Dosiswirkungskurven (
2 und3 ) wurden die Konzentrationen entnommen, bei denen 50% der maximalen Absorption erreicht waren und demzufolge 50% der Erythrocythen lysiert waren (IC50). Die Dosis-Wirkungskurven mit und ohne Cyclodextin zeigen für Methyl- und Butylxanthogenat keine signifikanten Unterschiede. Im Gegensatz dazu war die hämolytische Wirkung von Heylxanthogenat und D609 in Anwesenheit von Cyclodextrin stark reduziert. Komplette Hämolyse wurde sowohl mit als auch ohne Cyclodextrin bei 1 mg/ml Methyl- und Butylxanthogenat erreicht. Hexylxanthogenat und D609 allein waren bei jeweils 0,5 mg/ml Konzentrationen komplett hämolytisch. In Anwesenheit von Cyclodextrin trat dieser Effekt erst bei 1,0 bzw. 2,0 mg/ml ein. Eine 50%ige Hämolyse (IC50) ohne Cyclodextrin wurde bei 0,6 mg/ml Methyl-, 0,8 mg/ml Butyl-, 0,3 mg/ml Hexylxanthogenat und 0,125 mg/ml D609 gefunden. In Anwesenheit von Cyclodextrin wurden Werte von 0,65, 0,65, 0,75 und 0,8 mg/ml gefunden. Damit wurde die hämolytische Wirkung von Methyl- und Butylxanthogenat nicht beeinflusst. Bei Hexylxanthogenat und D609 dagegen wurde ein deutliche Erhöhung der IC50 um den Faktor 2,5, bzw. 6,4 gefunden. - Beispiel 6:
- Antivirale Wirksamkeit von Assoziaten aus Beta-Hydroxycyclodextrin und D609
- Menschliche Lungenkarzinomzellen (Calu-6) in D-MEM-Medium (komplettiert mit 10% fötalem Kälberserum) wurden in 24 Lochplatten (Greiner) ausgesät (je 3 × 106 Zellen/Platte). Nach 24 h Inkubation bei 37°C in einer 5%-igen CO2-Atmosphäre wurde das Medium abgegossen und 0,1 ml Virussuspension (HSV-1, Stamm Angelotti, 200 Plaquebildende Einheiten/ml) zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde wurde frisches Medium (DMEM, 10% Serum, 0,85 g NaHCO3/I) mit D609 (exo/exo-Isomer), bzw. eine Mischung aus D609 und Beta-Hyroxypropyl-Cyclodextrin (b-HP) (Sigma, München, N° 33,260-7) zugegeben.
- Folgende Konzentrationen wurden eingestellt:
- D609: 0, 10, 20, 30 μg/ml.
- D609/b-HP, 1:1: 0, 10/10, 20/20, 30/30 μg/ml
- D609/b-HP, 1:2: 0, 10/20, 20/40, 30/60 μg/ml
- Nach 72 h wurden die Platten nach Abgießen des Medium mit 3% Formalin fixiert und mit 0,5% Kristallviolett gefärbt. Nach Trocknen der Platten wurde die Zahl der Plaques pro Loch bestimmt und die Mittelwerte ± Standardabweichung berechnet. Die Ergebnisse (Dosis-Wirkungskurven) sind in
4 aufgetragen. Die Dosis-Wirkungskurven von D609/b-HP, 1:1 und D609/b-HP, 1:2 unterscheiden sich nicht signifikant von der Dosis-Wirkungskurve von D609 alleine. Die Zugabe von Beta-Hydroxypropylcyclodextrin hat somit keinen Einfluß auf die antivirale Aktivität von D609. - Beispiel 7:
- Herstellung einer Creme
- 5 g exo/exo D609, 50 g Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin, 3,5 g 1,2 Propandiol, 4,5 g Paraffinöl, 1,5 g Cetyl Dimethicon Copolyol, 0,5 g Trihydroxystearat und gereinigtes Wasser ad 100 g werden gemischt und auf einem Walzenstuhl oder einem ähnlichen Gerät homogenisiert. Die Creme eigent sich zur topischen Anwendung.
- Beispiel 8:
- Herstellung einer Injektionslösung
- 100 mg exo/exo D609, 1 g Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin und 90 mg NaCl werden vermischt und mit gereinigtem Wasser zu einem Endvolumen von 10 ml versetzt. Die Injektionslösung ist gebrauchsfertig und kann problemlos längere Zeit gelagert werden.
- Beispiel 7:
- Herstellung einer Kapsel
- 50 mg exo/exo D609 und 500 mg Methyl-beta-Cyclodextrin werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel, die magensaftresistent lackiert ist, gefüllt. Die Kapseln eignen sich zur oralen Applikation.
- Beispiel 8:
- Herstellung einer Tablette
- 36 mg exo/exo D609, 364 mg Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin, 200 mg mikrokristalline Cellulose, 20 mg Carboxymethylstärke Na Typ A und 30 mg Talkum werden gemischt und zu Tabletten gepreßt. Anschließend wird die Tablette mit einem magensaftresistenten Filmbildner überzogen. Die Tabletten eignen sich zur oralen Applikation.
Claims (23)
- Assoziate enthaltend ein Xanthogenat der Formel Iwobei R1 für einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Alkylrest steht und R2 für ein Metallatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Ammoniumgruppe oder Halogen steht, und ein Cyclodextrin.
- Assoziate gemäß Anspruch 1, wobei das Cyclodextrin ausgewählt ist unter: alpha-Cyclodextrin (CAS #: 10016-20-3), alpha-Cyclodextrin phosphate Sodium salt (CAS #: 199684-60-1), alpha-Cyclodextrin, sulfated Sodium salt Hydrate (CAS #: 699020-02-5), Hexakis(2,3,6-tri-O-acetyl)-alpha-cyclodextrin, Hexakis(2,3,6-tri-O-methyl)-alpha-cyclodextrin, Hexakis(2,3,6-tri-O-octyl)-alpha-cyclodextrin (CAS #: 140395-31-9), Hexakis-6-bromo-6-deoxy-alpha-cyclodextrin (CAS #: 53784-82-0), Hexakis-6-iodo-6-deoxy-alpha-cyclodextrin (CAS #: 131105-41-4), Hexakis(6-O-tertbutyl-dimethylsilyl)-alpha-cyclodextrin, Butyl-alpha-cyclodextrin, Succinyl-alpha-cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-alpha-cyclodextrin (CAS #: 128446-33-3), beta-Cyclodextrin (CAS #: 7585-39-9), beta-Cyclodextrin Hydrate (CAS #: 68168-23-0), beta-Cyclodextrin phosphate Sodium salt (CAS #: 199684-61-2), beta-Cyclodextrin sulfate, beta-Cyclodextrin, sulfated Sodium salt (CAS #: 37191-69-8), Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (CAS #: 94035-02-6), 6-Monodeoxy-6-monoamino-beta-cyclodextrin, 6-O-alpha-D-Glucosyl-beta-cyclodextrin (CAS #: 92517-02-7), 6-O-alpha-Maltosyl-beta-cyclodextrin Hydrate (CAS #: 104723-60-6), Heptakis-6- azido-6-deoxy-beta-cyclodextrin, Heptakis(2,3-di-O-acetyl-6-O-sulfo)-beta-cyclodextrin Heptasodium salt (CAS #: 196398-66-0), Heptakis-(2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo)-beta-cyclodextrin Heptasodium salt (CAS #: 201346-23-8), Heptakis(2,6-di-O-methyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 51166-71-3), Heptakis(2,6-di-O-ethyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 111689-03-3), Heptakis(2,3,6-tri-O-methyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 55216-11-0), Heptakis(2,3,6-tri-O-acetyl)-beta-cyclodextrin, Heptakis-(2,3,6-tri-O-benzoyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 23666-43-5), Heptakis-(2,3,6-tri-O-ethyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 111689-01-1), Heptakis-6-iodo-6-deoxy-beta-cyclodextrin (CAS #: 30754-23-5), Heptakis-6-(dimethyl-tert-butylsilyl)-6-deoxy-beta-cyclodextrin, Heptakis-6-bromo-6-deoxy-beta-cyclodextrin, Monoacetyl-beta-cyclodextrin, Diacetyl-beta-cyclodextrin, Triacetyl-beta-cyclodextrin (CAS #: 23739-88-0), Heptakis(3-O-acetyl-2,6-di-O-methyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 131889-29-7), Heptakis-(6-O-maltosyl)-beta-cyclodextrin, Heptakis(6-O-sulfo)-beta-cyclodextrin Heptasodium salt (CAS #: 197587-31-8), Heptakis(6-O-t-butyldimethylsilyl-2,3-di-O-acetyl)-beta-cyclodextrin, Succinyl-(2-hydroxypropyl)-beta-cyclodextrin, (2,6-Di-O-)ethyl-beta-cyclodextrin, (2-Carboxyethyl)-beta-cyclodextrin, (2-Hydroxyethyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 128446-32-2), (2-Hydroxypropyl)-beta-cyclodextrin (CAS #: 128446-35-5), Butyl-beta-cyclodextrin, Methyl-beta-cyclodextrin (CAS #: 128446-36-6), Silyl((6-O-tert-butyldimethyl)-2,3,-di-O-acetyl)-beta-cyclodextrin, Succinyl-beta-cyclodextrin, gamma-Cyclodextrin (CAS #: 17465-86-0), gamma-Cyclodextrin Hydrate (CAS #: 91464-90-3), gamma-Cyclodextrin phosphate Sodium salt (CAS #: 199684-62-3), Sulfopropyl-beta-cyclodextrin, Carboxymethyl-gamma-cyclodextrin, Octakis(2,3,6-tri-O-acetyl)-gamma-cyclodextrin, Octakis(2,3,6-tri-O-methyl)-gamma-cyclodextrin, Octakis(2,6-di-O-pentyl)-gamma-cyclodextrin, Octakis-6-(dimethyl-tert-butylsilyl)-6-deoxy-gamma-cyclodextrin, Octakis-6-bromo-6-deoxy-gamma-cyclodextrin (CAS #: 53784-84-2), Octakis-6-iodo-6-deoxy-gamma-cyclodextrin (CAS #: 168296-33-1), Octakis(6-O-t-butyldimethylsilyl)-gamma-cyclodextrin, Succinyl-gamma-cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-gamma- cyclodextrin (CAS #: 128446-34-4), Acetyl-gamma-cyclodextrin, Butyl-gamma-cyclodextrin und Gemischen davon.
- Pharmazeutische Formulierung enthaltend Assoziate gemäß Anspruch 1 oder 2.
- Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 3, enthaltend ein die Aktivität des Xanthogenats erhöhendes Adjuvans und/oder einen Emulgator.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Cyclododecyl-, Dodecyl-, Undecyl-, Decyl-, Tricyclo[5,2,1,02,6]-decyl-, nonyl-, octyl-, Bicyclo[2,2,1]-heptyl-, Cyclohexyl-, Hexyl- oder Toluoylrest ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine abspaltbare Gruppe ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Natrium- oder Kaliumatom oder eine Dimethylglycylester- oder Methylestergruppe ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator ein Steroid oder ein Phospholipid ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator Cholesterin oder Phosphatidylcholin ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass je ein Teil Xanthogenat 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Teile Emulgator enthalten sind.
- Pharmazeutische Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Adjuvans ein ionisches Detergens, vorzugsweise eine Fettsäure mit 6 bis 19 C-Atomen oder ein Alkylsulfat mit 8 bis 18 C-Atomen enthalten ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Adjuvans ausgewählt ist unter Phosphonsäure, Deoxycholinsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
- Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 3 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass zwei oder mehrere Cyclodextrine enthalten sind
- Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 3 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (CAS #: 94035-02-6) und/oder Methyl-beta-cyclodextrin (CAS #: 128446-36-6) enthalten ist.
- Arzneimittel zur Behandlung von Alzheimer, Virus-, Tumor-, Herzkreislauf- und Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Multiple Sklerose, Alopecia areata, Lupus erythematodes, Schlaganfall, Lungenödem oder zur Verwendung als Rodioprotektor dadurch gekennzeichnet, dass es eine pharmazeutische Formulierung gemäß mindestens einem der Ansprüche 3 bis 15 enthält.
- Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Salbe ist, die die pharmazeutische Formulierung in einer lipophilen Substanz, vorzugsweise Vaseline, enthält.
- Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Salbe ist, die die pharmazeutische Formulierung in einer wasserhaltigen Salbengrundlage enthält
- Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es die pharmazeutische Formulierung in der Form trockener, gemischter oder einzelner Substanzen zur Auflösung enthält.
- Verwendung von Assoziaten gemäß Anspruch 1 oder 2 zu chemischen Synthesen.
- Verwendung gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin an einen Träger gebunden ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Synthese von Xanthogenat-Metallkomplexen ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Synthese von Xanthogenat-Metallkomplexen mit unterschiedlichen Liganden ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Metall Platin, Gold, Kupfer, Nickel, Rhodium, Ruthenium, Wismuth oder Palladium ist.
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