DE60320088T2 - Neue komplexe methylierter cyclodextrine - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von methylierten Cyclodextrinen (CDs), um die Wasserlöslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit ausgewählter Cannabinoide, insbesondere klassischer Cannabinoide, wie Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), zu verbessern. Zusätzlich stellen methylierte CDs ein Mittel zur Herstellung flüssiger und fester Formulierungen von Cannabinoiden bereit, die in verschiedenen Darreichungsformen, wie zur oralen Verabreichung, einschließlich der sublingualen und bukkalen Verabreichung, jedoch auch zur nasalen und pulmonalen Verabreichung, parenteralen und topischen Verabreichung, verwendet werden können.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Cannabinoide sind eine Gruppe von Verbindungen, die Liganden für Cannabinoid-Rezeptoren (CB1, CB2) sind, die im menschlichen Körper vorkommen (Pertwee, 1997). Cannabinoide wurden ursprünglich aus Cannabis Sativa L, eine Quelle für Marihuana und Haschisch, gefunden. In den letzten Jahre wurde in der wissenschaftlichen Fachliteratur berichtet, dass Marihuana oder seine Komponenten gegen die Symptome aus einem breiten Bereich von Zuständen wirken, einschließlich multiple Sklerose und andere Formen von Muskelkrampf, einschließlich von Gebärmutter- und Darmkrämpfen, Bewegungsstörungen, Schmerz, einschließlich von Migräne-Kopfschmerz; Glaukom, Asthma, Entzündung, Schlaflosigkeit und Bluthochdruck. Eine Einsatzmöglichkeit für Cannabinoide kann auch als ein oxytoxisches, anxiolytisches, anti-konvulsives, anti-depressives und anti-psychotisches Mittel (Williamson und Evans, 2000), ein Anti-Krebsmittel sowie als ein Appetitstimulanz sein.
  • Heutzutage wurden bereits über 60 chemisch verwandte Verbindungen aus Cannabis sativa L. isoliert, die kollektiv als Cannabinoide klassifiziert werden, einschließlich von Tetrahydrocannabinol (THC), Cannabidiol (CBD), und Cannabinol (CBN). Zusätzlich wurden bereits verschiedene synthetische Liganden für Cannabinoidrezeptoren während der letzten Jahre entwickelt. Die Cannabinoide werden in der Regel in die Gruppen von klassischen Cannabinoiden, nicht klassischen Cannabinoiden, Aminoalkylindol-Derivaten und Eicosanoiden unterteilt (Pertwee, 1997). Die klassischen Cannabinoide werden aus Cannabis Sativa L isoliert, oder sie können synthetische Analoga dieser Verbindungen umfassen. Die nicht klassischen Cannabinoide sind bi- oder tricyclische Analoga von Tetrahydrocannabinol (THC) (ohne den Pyranring); Aminoalkylindole bilden eine Gruppe, die sich von klassischen und nicht klassischen Cannabinoiden strukturell wesentlich unterscheidet.
  • Die pharmakologischen und toxikologischen Studien von Cannabinoiden haben sich hauptsächlich auf THC (im Handel unter dem Namen Dronabinol erhältlich) konzentriert, welches im Jahre 1985 von der FDA zur Behandlung der mit Übelkeit und Erbrechen einhergehenden Chemotherapie und später für die mit AIDS zusammenhängende Auszehrung und Anorexie zugelassen wurde. Dronabinol ist ein synthetisches Analogon von THC, welches in den USA als Marinol auf dem Markt ist. In Marinol ist THC im Sesamöl gelöst, und es wird oral als eine Kapsel verabreicht, die 5 oder 10 mg THC enthält. Das Hauptproblem von THC bei der oralen Verabreichung besteht in der geringen Bioverfügbarkeit auf Grund seiner schlechten Auflösungseigenschaften und auf Grund des hohen First-Pass-Metabolismus. Die Bioverfügbarkeit von oral aufgenommenem THC reicht von nur 6% bis ungefähr 20%, in Abhängigkeit von dem eingesetzten Arzneistoffvehikel.
  • Cyclodextrine (CDS) sind cyclische Oligosaccharide, bestehend aus (α-1,4)-verknüpften α-D-Glucopyranose-Einheiten, mit einer lipophilen zentralen Kavität und mit einer hydrophilen Außenfläche (Frömming und Szeijtli, 1994). CDs sind in der Lage, mit vielen Arzneistoffen Einschlusskomplexe durch Aufnahme des gesamten Arzneistoffs oder häufiger der lipophilen Einheit des Moleküls in die Kavität zu bilden. Die am reichlichsten vorhandenen natürlichen CDs sind α-Cyclodextrin (α-CD), β-Cyclodextrin (β-CD) und γ-Cyclodextrin (γ-CD), die 6, 7 bzw. 8 Glucopyranose-Einheiten enthalten. Von diesen 3 CDs scheint β-CD der am stärksten geeignete pharmazeutische Komplexbildner auf Grund seiner Kavitätsgröße, Verfügbarkeit, geringen Kosten und anderer Eigenschaften zu sein. Da β-CD eine begrenzte Wasserlöslichkeit aufweist, wurden bereits zahlreiche wasserlösliche β-CD-Derivate synthetisiert, einschließlich von Hydroxypropyl-β-cyclocextrin (HP-β-CD), Sulfobutylether-β-cyclocextrin (SBE-β-CD), Maltosyl-β-cyclocextrin (ML-β-CD) und methylierten CDs, einschließlich Dimethyl-β-cyclocextrin (DM-β-CD), Trimethyl-β-cyclodextrin (TM-β-CD) und regellos methyliertem β-cyclodextrin (RM-β-CD).
  • In Arzneistoffformulierungen werden CDs hauptsächlich zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit, Stabilität und Bioverfügbarkeit verschiedener Arzneistoffe, Nahrungsmittel-Zusatzstoffe und Kosmetik-Bestandteile verwendet (Frömming und Szejtli, 1994). Zusätzlich können CDs auch zur Umwandlung von flüssigen Verbindungen in mikrokristalline Pulver, zur Verhinderung von Arzneistoff-Arzneistoff- oder Arzneistoff-Additiv-Wechselwirkungen, Herabsetzung von Magen-Darm-Reizung oder Augenreizung und zur Herabsetzung oder Beseitigung von unangenehmem Geschmack und Geruch verwendet werden.
  • In den folgenden Veröffentlichungen wird auf Studien Bezug genommen, die sich mit der Verwendung von CDs mit Cannabinoiden (klassische, nicht klassische und Aminoalkylindol-Derivate) befassen. Shoyama et al. (1983) haben berichtet, dass THC einen Einschlusskomplex mit natürlichem β-CD mit zunehmender chemischer Stabilität von THC bildet. Shoyama et al. (1983) stellten den festen THC/β-CD-Einschlusskomplex durch Mischen von THC und β-CD in Methanol/Wasser-Lösung her und stellten die Hypothese auf, dass CDs auch zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit und Membranpermeabilität von THC verwendet werden können. Jarho et al. (1989) haben berichtet, dass HP-β-CD die Wasserlöslichkeit von THC erhöht und die Co-Verabreichung von kleinen Mengen an wasserlöslichem Polymer (HPMC) die Komplexierung zwischen HP-β-CD und THC verstärkt. Zudem haben unlängst Song et al. (2000) und Porcella et al. (2001) HP-β-CD zur Solubilisierung des Aminoalkylindol-Derivats WIN-55212 in topischen ophthalmischen Formulierungen verwendet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Komplex zwischen einer speziellen Gruppe von Cyclodextrinen und Cannabinoiden. Speziell betrifft die Erfindung einen Komplex von RM-β- Cyclodextrin und einem Cannabinoid, das aus der klassischen Cannabinoidgruppe bestehend aus Cannabinol, Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol ausgewählt ist.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Komplexes sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen solchen Komplex enthalten. Die Komplexe oder die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die denselben enthalten, sind besonders zur Verabreichung durch eine Schleimhaut gedacht, wie zur sublingualen oder bukkalen Verabreichung in der Form einer Tablette, Kapsel, einer Lösung oder eines Spray, obwohl auch andere Verabreichungsweisen in Frage kommen können, wie andere orale Verabreichungsformen, z. B. in der Form von zu schluckenden Tabletten und Kapseln oder in der Form von z. B. Lösungen oder festen Pulvern zur pulmonalen und nasalen Verabreichung. Auch die parenterale und topische Verabreichung wird betrachtet, wobei letztere Verabreichungsform die Verwendung des Komplexes zur ophthalmischen Verabreichung einschließt.
  • Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Individuums, wie eines Menschen, für einen Zustand, der auf die Behandlung mit einem Cannabinoid anspricht, wobei das Verfahren die Verabreichung einer ausreichenden Menge eines Komplexes von RM-β-Cyclodextrin und einem Cannabinoid, ausgewählt aus der klassischen Cannabinoidgruppe bestehend aus Cannabinol, Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol, an das Individuum umfasst.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von methylierten CDs zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Absorptionsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit von klassischen Cannabinoiden.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf dem Befund, dass methylierte β-CDs die Wasserlöslichkeit von Cannabinoiden im Vergleich zu anderen CDs wesentlich stärker erhöhen. Somit können hohe Konzentrationen an Cannabinoiden in wässriger Lösung durch die methylierten CDs erzielt werden. Durch Gefriertrocknen einer Lösung, die das methylierte β-CD und Cannabinoid enthält, können die Cannabinoide in ein homogenes Pulver mit guten Auflösungseigenschaften übergeführt werden. In diesem Pulver sind die Cannabinoide durch die CD-Moleküle komplexiert (d. h. die Cannabinoid-Moleküle befinden sich im Inneren der CD-Kavität und bilden Einschlusskomplexe), wobei die Auflösungsgeschwindigkeit der Cannabinoide auf Grund der ausgezeichneten Löslichkeits/Auflösungseigenschaften des CD zunimmt.
  • Dieser neue Befund kann in einem neuen Typ von Cannabinoidformulierungen verwendet werden. Cannabinoide sind hoch lipophile Verbindungen mit schlechten Auflösungseigenschaften. Bei der oralen Arzneistoffabgabe besteht das Hauptproblem der Cannabinoide in einem hohen First-Pass-Metabolismus und schlechten Auflösungseigenschaften. Somit sind die sublingualen und bukkalen Darreichungsformen potentielle Alternativen für die Cannabinoidtherapie auf Grund des Umgehens des First-Pass-Metabolismus auf diese Weise der Verabreichung. Das Hauptproblem bei sublingualen und bukkalen Darreichungsformen besteht in der geringen Wasserauflösungsgeschwindigkeit von Cannabinoiden. Bei der vorliegenden Neuheit wurden die schlechten Auflösungseigenschaften mittels Komplexbildung mit methylierten β-CDs behoben, die die Auflösungsgeschwindigkeit von Cannabinoiden wesentlich erhöht und die Verwendung von sublingualen und bukkalen Darreichungsformen von Cannabinoiden gestattet.
  • Die Cannabinoid/methylierten β-CD-Komplexe können auch in anderen oralen Formulierungen verwendet werden, wie in Tabletten oder Kapseln, um die Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit von Cannabinoiden zu verbessern. Zusätzlich können die verbesserten Auflösungseigenschaften von Cannabinoiden in CD-enthaltenden Formulierungen auch in anderen Arzneistoff-Verabreichungswegen für Cannabinoide verwendet werden, wie pulmonale und nasale Verabreichung.
  • Im Vergleich zu früheren Befunden verbessert methyliertes β-CD die Wasserlöslichkeit von Cannabinoiden wirksamer, und verleiht den Cannabinoiden viel versprechende Auflösungseigenschaften. Jarho et al. (1998) zeigten, dass die Wasserlöslichkeit von THC mit HP-β-CD verbessert werden kann. Allerdings ist die Komplexierung von Cannabinoiden mit methyliertem β-CD im Vergleich zu HP-β-CD wirksamer. Dies verbessert die pharmazeutische Brauchbarkeit der CDs wesentlich.
  • Wie vorstehend erläutert, beträgt die Bioverfügbarkeit von THC 6–20% nach oraler Verabreichung. THC ist im Handel als eine Kapsel erhältlich, die 5–10 mg THC (Marinol) enthält. Jarho et al. zeigten, dass mit einer 40%igen Lösung von HP-β-CD eine 1 mg/ml-Lösung von THC erhalten werden kann. Somit kann errechnet werden, dass 2 g HP-β-CD zur Entwicklung einer Darreichungsform benötigt wird, die 5 mg komplexiertes THC enthält. Dies ist eine Menge, die für Tablettenformulierungen zu viel ist. Erfindungsgemäß wurde nun gezeigt, dass die gleiche Menge an THC mit 200 mg RM-β-CD komplexiert werden kann.
  • In sublingualen und bukkalen Formulierungen kann eine kleinere Dosis von Cannabinoiden auf Grund des Umgehens des First-Pass-Metabolismus verabreicht werden. Allerdings bieten auch bei diesen Anwendungen methylierte β-CDs überlegene Merkmale im Vergleich zu beispielsweise HP-β-CD. Wie vorstehend angegeben, würden beispielsweise 400 mg HP-β-CD zur Komplexierung von 1 mg THC benötigt werden. Die gleiche Formulierung kann mit 24,7 mg RM-β-CD hergestellt werden, welches die Eignung der CD-Technologie auch in sublingualen und bukkalen Arzneistoffformulierungen erhöht.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Einschlusskomplexe können auf herkömmliche Weise, die einem Fachmann bekannt ist, hergestellt werden. Solche Komplexe werden typischerweise durch Auflösung eines ausgewählten Cannabinoids in einem ausgewählten CD hergestellt. Das Produkt ist in der Regel ein Gemisch von Cannabinoid/CD-Komplex, unkomplexiertem Cannabinoid und unkomplexiertem CD. Die Mengen an Cannabinoiden und CD werden so gewählt, um die gewünschte Komplexbildungswirksamkeit zu ergeben, die auch von der Komplexbildungskonstante zwischen Cannabinoid und CD abhängt. Die Komplexbildungskonstante (K1:1, K1:2) zwischen Cannabinoiden und CDs liegt in der Regel in einem Bereich von 1 M–1 bis 100.000 M–1. Typischerweise werden Cannabinoid und CD in einem Gewichtsverhältnis (Trockengewicht zu Trockengewicht) im Bereich zwischen 1:4 und 1:1.000, wie 1:4 bis 1:250, verwendet. Wenn die methylierten CDs als eine Lösung verwendet werden, kann eine solche Lösung 0,1 bis 50 Gew.-% CD enthalten.
  • Die Bildung eines Einschlusskomplexes kann durch die Verwendung von Lösungsmitteln erleichtert werden, wie organische Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol. Die Temperatur kann in einem gewissen Ausmaß variieren, jedoch ist sie der Zweckmäßigkeit halber typischerweise die Umgebungstemperatur. Kleine Mengen an wasserlöslichen Polymeren, wie Hydroxypropylmethylcellulose, bei erhöhten Temperaturen können ebenfalls zur Verbesserung der Komplexbildung von Cannabinoid mit CDs verwendet werden.
  • Nach dem Mischen, typischerweise für 1 bis 3 Tage, wird die erhaltene Lösung in ein Gleichgewicht kommen gelassen und kann anschließend, sofern gewünscht, gefriergetrocknet oder sprühgetrocknet werden, um ein Pulver zu bilden, das in eine pharmazeutische Zubereitung einzuschließen ist.
  • Die Cannabinoid-CD-Einschlusskomplexe können auch unter heterogenen Bedingungen (Suspension) und in fester Phase hergestellt werden. Diese Verfahren umfassen Verfahren, wie Kneten, Mahlen und das sogenannte Slurry-Verfahren. In Lösung können Verfahren, wie Copräzipitation und Neutralisation, zur Herstellung der festen Einschlusskomplexe verwendet werden.
  • Die pharmazeutische Zubereitung kann jede beliebige geeignete pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung sein, einschließlich von sublingualer und bukkalen Verabreichung oder beispielsweise zur nasalen und/oder pulmonalen Verabreichung, kann jedoch auch eine pharmazeutische Zubereitung z. B. für den parenteralen, topischen oder rektalen Gebrauch sein.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung enthält den Komplex in pharmazeutisch verträglichen Mengen zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, Adjuvantien oder Vehikeln, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Die Herstellung von solchen pharmazeutischen Formulierungen ist auf dem Fachgebiet wohl bekannt.
  • Somit kann das Arzneimittel in einer Darreichungsform vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, wie als Tabletten, Kapseln, flüssige Darreichungsformen, wie Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, etc. oder z. B. ein Pulver zur pulmonalen Anwendung. Alle derartigen Formulierungen werden unter Verwendung von an sich bekannten Formulierungstechniken und Trägern, Adjuvantien und/oder Additiven hergestellt. Geeignete Vehikel zur Herstellung oraler Verabreichungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, sind beispielsweise Stärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearate, etc. Der erfindungsgemäße Komplex kann auch parenteral verabreicht werden, beispielsweise unter Verwendung wässriger oder öliger Suspensionen, Emulsionen oder Dispersionen, die den Wirkstoff in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthalten. Formulierungen zur rektalen Anwendung sind z. B. Suppositorien, die den Komplex in Kombination mit Trägersubstanzen enthalten, die zur rektalen Anwendung geeignet sind.
  • Ebenfalls im Rahmen der Erfindung betrachtet wird die topische Verabreichung des Komplexes, für welche Verabreichungsform Cremes, Salben, Gele, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen geeignet sind, die eine pharmakologisch wirksame Menge des Komplexes zusammen mit einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Träger oder Vehikel enthalten.
  • Die therapeutische Dosis, die einem Patienten, der der Behandlung bedarf, zu verabreichen ist, hängt i. a. ab von dem Körpergewicht und dem Alter des Patienten, dem bestimmten Zustand der behandelt wird, sowie von der Verabreichungsweise und wird durch einen Fachmann unschwer bestimmt. Im Allgemeinen würde eine Konzentration von 0,01 bis 5% Wirkstoff, Cannabinoid, in einem geeigneten Träger zur topischen Verwendung ausreichend sein, wohingegen zum Beispiel eine Darreichungsform zur oralen Verwendung von 0,1 mg bis 5 g, typischerweise von 0,1 mg bis 500 mg Cannabinoid, die ein- bis viermal am Tag zu verabreichen ist, für die meisten Zwecke ausreicht.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne dieselbe in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • BEISPIEL 1
  • In diesem Beispiel werden die Studien zur wässrigen Löslichkeit von THC und CBD mit RM-β-CD und HP-β-CD gezeigt (1 zeigt die Auswirkung von RM-β-CD () und HP-β-CD (
    Figure 00080001
    )-Konzentration auf wässrige Löslichkeit von THC; 2 zeigt die Auswirkung von RM-β-CD () und HP-β-CD (
    Figure 00080002
    )-Konzentration auf die wässrige Löslichkeit von CBD. Die Löslichkeitsstudien zeigen, dass RM-β-CD die wässrige Löslichkeit von beiden Cannabinoiden im Vergleich zu HP-β-CD wesentlich mehr erhöht. Sämtliche Phasen-Löslichkeitsdiagramme (Cannabinoidkonzentration als eine Funktion der CD-Konzentration) sind vom Ap-Typ (Higuchi und Connors 1965) und die berechneten Komplexbildungskonstanten für 1:1- und 1:2-Einschlusskomplexe sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1. Die berechnete Komplexbildungskonstante für 1:1(K1:1) und 1:2(K1:2)-Einschlusskomplexe für THC und CBD mit RM-β-CD bzw. HP-β-CD
    Cannabinoid CD K1:1 (M–1) K1:2 (M–1)
    THC RM-β-CD 19.563 38
    HP-β-CD 4.222 58
    CBD RM-β-CD 484.145 8
    HP-β-CD 13.844 62
  • BEISPIEL 2
  • In diesem Beispiel ist die Auswirkung von RM-β-CD auf die Auflösungsmerkmale von THC mit 4 verschiedenen THC-Formulierungen gezeigt.
  • Das Pulver, das THC/RM-β-CD-Einschlusskomplex enthält, wurde durch Auflösen von THC in wässriger RM-β-CD-Lösung hergestellt, welche nach Equilibrierung (2 Tage) gefriergetrocknet wurde. Die HPLC-Analyse des vorstehenden Pulvers zeigte, dass 25,7 mg des Pulvers 1,0 mg THC enthielten. Sämtliche Experimente erfolgten in 2% RM-β-CD-Auflösungsmedien (pH 6,6), um die freie Auflösung von THC zu gewährleisten.
  • 3 zeigt das Auflösungsprofil (gelöstes THC als Funktion der Zeit) von THC aus der Gelatinekapsel, die 1,0 mg reines THC und 99 mg Lactose (Mittelwert ± SD, n = 4) enthält. 4 zeigt die gleichen Messwerte mit einer Kapsel, die 25,7 mg RM-β-CD/THC-Komplex (entsprechend 1 mg THC) und 74,3 mg Lactose (Mittelwert ± SD, n = 4) enthält.
  • Die 3 und 4 zeigen, dass die Komplexbildung von THC mit RM-β-CD die Auflösungsgeschwindigkeit von THC wesentlich erhöht (zu beachten ist die unterschiedliche Zeitskala in den Figuren). Mit einer RM-β-CD/THC-Formulierung wird THC in 5 min vollkommen gelöst, und die Auflösung von THC wird durch die Auflösungsgeschwindigkeit der Kapsel (4) kontrolliert. Ohne RM-β-CD ist die Auflösungsgeschwindigkeit viel langsamer, und THC ist nach 1 h vollständig gelöst.
  • Um die Auswirkung der Einschlusskomplexbildung auf die Auflösung von THC zu untersuchen, wurden auch die Auflösungsstudien mit der Gelatinekapsel durchgeführt, die ein physikalisches Gemisch von THC (1,0 mg), RM-β-CD (24,7 mg) und Lactose (74,3 mg) enthielten. Die Ergebnisse (5, Mittelwert ± SD, n = 3) zeigen, dass die physikalische Gemisch-Formulierung keine Auswirkung auf die Auflösungsgeschwindigkeit von THC besaß. Somit ist die Einschlusskomplexbildung zwischen THC und RM-β-CD für eine schnelle Auflösung von THC essentiell.
  • Die Auflösungsstudien wurden auch mit der Tablette durchgeführt, die aus gefriergetrocknetem RM-β-CD/THC-Komplex hergestellt wurde. Die Tabletten enthielten 25,7 mg RM-β-CD/THC-Komplex (entsprechend 1,0 mg THC) und 74,3 mg Lactose. Die Ergebnisse (6, Mittelwert ± SD, n = 6) zeigen, dass THC in 15 min vollständig gelöst ist, was im Vergleich zu der Gelatinekapsel, die reines THC enthält (3), signifikant schneller ist.
  • Schlussfolgend zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass die Komplexbildung von THC mit RM-β-CD die Auflösungsgeschwindigkeit von THC wesentlich erhöht.
  • BEISPIEL 3
  • In diesem Beispiel wurde auch die Auswirkung von RM-β-CD auf die Auflösungsmerkmale von CBD mit 4 verschiedenen CBD-Formulierungen gezeigt.
  • Das Pulver, das CBD/RM-β-CD-Einschlusskomplex enthielt, wurde durch Auflösen von CBD in wässriger RM-β-CD-Lösung hergestellt, welche nach Äquilibrierung (2 Tage) gefriergetrocknet wurde. Die HPLC-Analyse des Pulvers vorstehend zeigte, dass 13,4 mg des Pulvers 1,0 mg CBD enthielt. Alle Experimente wurden in 2% RM-β-CD-Auflösungsmedien (pH 6,6) durchgeführt, um die freie Auflösung von CBD zu gewährleisten.
  • 7 zeigt das Auflösungsprofil (gelöstes CBD als Funktion der Zeit) von CBD aus der Gelatinekapsel, die 1,0 mg reines CBD und 99 mg Lactose (Mittelwert ± SD, n = 6) enthält. 8 zeigt die gleichen Messwerte mit einer Kapsel, die 13,4 mg RM-β-CD/CBD-Komplex (entsprechend 1 mg CBD) und 86,6 mg (Mittelwert ± SD, n = 6) enthält.
  • Die 7 und 8 zeigen, dass die Komplexierung von CBD mit RM-β-CD die Auflösungsgeschwindigkeit von CBD wesentlich erhöht (festzustellen ist die unterschiedliche Zeitskala in den Figuren). Mit der RM-β-CD/CBD-Formulierung ist CBD in 5 min vollständig gelöst, und die Auflösung von CBD wird durch die Auflösungsgeschwindigkeit der Kapsel (8) kontrolliert. Ohne RM-β-CD ist die Auflösungsgeschwindigkeit viel geringer und CBD ist nach 3 h vollständig gelöst.
  • Um die Auswirkung der Einschlusskomplexbildung auf die schnelle Auflösung von CBD zu untersuchen, wurden die Auflösungsstudien auch mit der Gelatinekapsel durchgeführt, die ein physikalisches Gemisch von CBD (1,0 mg), RM-β-CD (12,4 mg) und Lactose (86,6 mg) enthielt. Die Ergebnisse (9; Mittelwert ± SD, n = 6) zeigen, dass die physikalische Gemisch-Formulierung keine Auswirkung auf die Auflösungsgeschwindigkeit von CBD besaß. Somit ist die Einschlusskomplexbildung zwischen CBD und RM-β-CD für die schnelle Auflösung von CBD essentiell.
  • Die Auflösungsstudien wurden auch mit der Tablette durchgeführt, die aus gefriergetrocknetem RM-β-CD/CBD-Komplex hergestellt wurde. Die Tabletten enthielten 13,4 mg RM-β-CD/CBD-Komplex (entsprechend 1,0 mg reines CBD)-Pulver und 86,6 mg Lactose. Die Ergebnisse (10; Mittelwert ± SD, n = 6) zeigen, dass CBD in 15 min vollständig gelöst ist, was im Vergleich zu der Gelatinekapsel, die reines CBD enthält (7), signifikant schneller ist.
  • Schlussfolgernd zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass die Komplexierung von CBD mit RM-β-CD die Auflösungsgeschwindigkeit von CBD wesentlich erhöht.
  • DRUCKSCHRIFTEN
    • Frömming K-H, Szejtli J: Cyclodextrins in pharmacy. Kluwer Academic Publishers, Dorfrecht, 1994.
    • Higuchi T, Connors K A: Phase-solubility techniques. Adv. Anal. Chem. Instr. 4: 117– 212, 1965.
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Claims (14)

  1. Komplex aus RM-β-Cyclodextrin und einem Cannabinoid, ausgewählt aus der klassischen Cannabinoid-Gruppe bestehend aus Cannabinol, Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol.
  2. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei das Cannabinoid Tetrahydrocannabinol ist.
  3. Komplex gemäß Anspruch 1, wobei das Cannabinoid Δ9-Tetrahydrocannabinol ist.
  4. Komplex gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis (Trockengewicht zu Trockengewicht) zwischen Cannabinoid und Cyclodextrin 1:4 bis 1:1000 beträgt.
  5. Arzneimttel, umfassend mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfs- oder Zusatzmittel und eine therapeutisch wirksame Menge eines Komplexes aus RM-β-Cyclodextrin und einem Cannabinoid, ausgewählt aus der klassischen Cannabinoid-Gruppe bestehend aus Cannabinol, Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol.
  6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5 zur oralen, vorzugsweise sublingualen oder bukkalen Anwendung.
  7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, welches eine Tablette, eine Kapsel, eine Lösung, ein Spray oder ein Kaugummi ist.
  8. Arzneimittel gemäß Anspruch 5 zur pulmonaren oder nasalen Anwendung.
  9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, welches eine Lösung, ein Spray oder ein Pulver ist.
  10. Verwendung eines Komplexes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur sublingualen oder bukkalen Verabreichung.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus Übelkeit; Muskelkrampf einschließlich multipler Sklerose, Gebärmutter- und Darmkrämpfen; Bewegungsstörungen; Schmerz, einschließlich Migräne-Kopfschmerz; Glaukom, Asthma, Entzündung, Schlaflosigkeit, Bluthochdruck, und zur Behandlung eines Zustandes, welcher auf ein Appetit stimulierendes Mittel, Mittel gegen Krebs, Oxytoxic, Angst lösendes Mittel, Antikonvulsiva, Antidepressiva und Psychopharmaka anspricht.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus RM-β-Cyclodextrin und einem Cannabinoid, ausgewählt aus der klassischen Cannabinoid-Gruppe bestehend aus Cannabinol, Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol, wobei das Verfahren die Kombination von Cyclodextrin mit dem ausgewählten Cannabinoid in Lösung, in einem heterogenen Zustand oder in festem Zustand umfasst, einschließlich der Verwendung von Verfahren wie Gefriertrocknung, Sprühtrocknung, Kneten, Mahlen, Aufschlämmung, Mitfällung und Neutralisierung, und gegebenenfalls Abtrennung des so gebildeten Komplexes.
  13. Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit, Auflösung und biologischen Verfügbarkeit eines Cannabinoids, ausgewählt aus der klassischen Cannabinoid-Gruppe bestehend aus Cannabinol, Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol, wobei das Verfahren den Schritt des Komplexbildens des Cannabinoids mit RM-β-Cyclodextrin umfasst.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 13 zur Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit eines Cannabinoids, ausgewählt aus der klassischen Cannabinoid-Gruppe bestehend aus Cannabinol, Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol aus einem sublingual oder bukkal verabreichten Arzneimittel, wobei das Verfahren die Schritte des Komplexbildens des Cannabinoids mit RM-β-Cyclodextrin und Bilden des erhaltenen Komplexes zu einer sublingualen oder bukkalen Verabreichungsform umfasst.
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