DE60115217T2 - Alprazolam inklusion-komplexe und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Alprazolam inklusion-komplexe und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen Download PDF

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    • A61P25/22—Anxiolytics

Description

  • Die Erfindung betrifft einen Einschlusskomplex aus Alprazolam und einem 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen solchen Komplex enthalten, insbesondere zur Zuführung über die Mund-, Nasen- oder Rektalschleimhaut, zur Behandlung von Angst- und Panikattacken.
  • Alprazolam ist auch bekannt als 8-Chloro-1-Methyl-6-Phenyl-4H-s-Triazolo(4,3-a)(1,4)Benzodiazepin. Alprazolam ist für die kurzfristige Behandlung der generalisierten Angststörung angezeigt und weist besonderen Nutzen als Mittel für die Behandlung von Panikstörungen (mit oder ohne Agoraphobie) auf.
  • In einem akuten Zustand wie einer Panikattacke ist ein schnelles Einsetzen der Wirkung wünschenswert. Obwohl Alprazolam nach herkömmlicher oral-gastrischer Verabreichung gut aus einer Tablettenform absorbiert wird, treten die Maxima im Plasma 0,7 bis 1,8 Stunden nach Gabe ein. Das Einsetzen der Anxiolyse trifft mit dem Erreichen der Maxima im Plasma zusammen. Die Absorptionsgeschwindigkeit ist daher oft nicht hoch genug, um sofortiges Abklingen der Symptome in einer Angstkrise bereitzustellen. Die Absorption von Alprazolam aus dem Magen wird außerdem nachteilig beeinflusst durch die Gegenwart von Nahrung und gegen Magensäure wirkenden Mitteln, deren Verwendung häufig mit stressbedingten Symptomen einhergeht. Eine schnelle Absorption von Alprazolam in einer Weise, die diese Komplikationen vermeiden würde und die Notwendigkeit der Verabreichung der Darreichungsform mit einer Flüssigkeit vermeiden würde, hätte deutliche Vorteile.
  • Der Weg des Wirkstofftransports über die Schleimhäute, insbesondere die Wege über die sublinguale oder die Nasenschleimhaut, bieten eine nützliche Alternative zur parenteralen Zuführung, wenn eine schnelle therapeutische Wirkung erzielt werden soll. Eine sublinguale Verwendung der kommerziell verfügbaren Tabletten-Darreichungsformen von Alprazolam bietet keinen wesentlichen Vorteil gegenüber der konventionellen orogastrischen Verabreichung im Hinblick auf die Geschwindigkeit des Einsetzens der Wirkung [siehe J. M. Sacavone u.a., J. Clin. Psychopharmacol., 1987, 7, S. 332–335]. Die Zubereitung von Alprazolam auf eine Weise, die die schnelle Aufnahme aus der sublingualen, Nasen- oder Rektalschleimhaut ermöglicht, hätte deutlichen Nutzen für die Notfallintervention bei Angstsymptomen.
  • Die Mund-, Nasen- und Rektalhöhlen haben mehrere Vorteile als Orte für einen systemischen Wirkstofftransport, insbesondere die Vermeidung eines präsystemischen Metabolismus. Allerdings führt die geringe Durchlässigkeit der Membranen, die die Mund- und Nasenhöhlen auskleiden, zu einer geringen Flussmenge des Wirkstoffes. Daher besteht die Notwendigkeit, die Löslichkeit und die Penetration des Arzneimittels zu erhöhen, um die Bioverfügbarkeit nach Wirkstofftransport über die Mund- oder Nasenschleimhaut zu verbessern.
  • Auf dem Fachgebiet sind mehrere Verfahren des Wirkstofftransports über die Mund-, Nasen- und Rektalschleimhäute bekannt. Diese umfassen u.a. bukkale und sublinguale Tabletten oder Lutschtabletten, Klebepflaster, Gele, Lösungen oder Sprays (pulvrig, flüssig oder aerosol) für die Mundhöhle und Lösungen oder Sprays (pulvrig, flüssig oder aerosol) für die Nasenhöhle sowie Suppositorien zur rektalen Verabreichung.
  • Die Absorption von Wirkstoffen aus Schleimhautmembranen kann gesteigert werden durch (i) Erhöhen der Wirkstofflöslichkeit, (ii) pH-Wert-Modifizierung, um die nichtionisierte Form des Wirkstoffs zu begünstigen, (iii) Zusatz mukoadhäsiver Mittel, um den Kontakt zwischen dem Wirkstoffträger und der Membran zu verbessern, und (iv) Einbau so genannter Penetrationsförderer.
  • Es gibt eine Anzahl von Penetrationsförderern, von denen bekannt ist, dass sie die Permeabilität von Wirkstoffen durch Epithelmembranen beeinflussen (zu einem aktuellen Überblick siehe Walker, R. B. und Smith, E. W., Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 18, S. 295–301).
  • Cyclodextrine und ihre Derivate haben breite Anwendung als Lösungsvermittler und Stabilisatoren gefunden wegen ihrer Fähigkeit, Einschlusskomplexe mit einer großen Zahl von Verbindungen zu bilden (siehe Szejtli J., Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Press) und (Szejtli, J. & Fromming, K.-H., Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer Academic Press). Cyclodextrine werden bereits verwendet, um die intestinale Absorption von Wirkstoffen vorrangig durch Erhöhung der Löslichkeit zu fördern. Vor kurzem wurde gezeigt, dass Cyclodextrine positive und negative Auswirkungen auf die transdermale Penetration von Wirkstoffen haben (siehe Loftsson, T. u.a., International Journal of Pharmaceutics 1995, 115, S. 255–258), (Vollmer, U. u.a., International Journal of Pharmaceutics 1993, 99, S. 51–58), (Legendre, J. Y., European Journal of Pharmaceutics 1995, 3, S. 311–322) und (Vollmer, U. u.a., Journal of Pharmacy and Pharmacology 1994, 46, S. 19–22). Cyclodextrine können die nasale Absorption von Wirkstoffen verbessern (siehe Merkus, F. W. u.a., Pharmaceutical Research 1992, 9, S. 1157–1163) und die Absorption aus der sublingualen Verabreichung von Wirkstoff/Cyclodextrin-Komplexen fördern. Cyclodextrine können auch vor Schädigung der Nasenschleimhaut durch Penetrationsförderer schützen (siehe Jabbal-Gill, I. u.a., European Journal of Pharmaceutical Sciences 1994, 1 (5), S. 229–236).
  • Cyclodextrine sind wasserlösliche, kegelförmige zyklische Oligosaccharide, die 6, 7 oder 8 Glukopyranose-Einheiten enthalten. Die Innenseite bzw. der „Hohlraum" des Kegels ist hydrophob, während die Außenseite hydrophil ist. Die Größe des Hohlraums wächst mit der steigenden Zahl der Glukose-Einheiten. Mehrere Cyclodextrin-Derivate wie beispielsweise Alkyl-, Hydroxyalkyl- und Sulphoakylether sind mit verbesserter Löslichkeit hergestellt worden (siehe Szejtli, J. & Fromming, K.-H., Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer Academic Press) und (Stella, V. J. u.a., Pharmaceutical Research 1995, 12 (9), S. 205). Hydrophobe „Gast"-Moleküle von geeigneter Größe können in den „Wirt"-Hohlraum gelangen und so eine klassische Wirt-Gast-„Einschlussverbindung" bilden bzw. einen „Einschlusskomplex", bei dem entweder das gesamte Gastmolekül oder nur ein Teil davon eingeschlossen wird. Der Antriebsmechanismus für die Bildung von Cyclodextrin-Einschlusskomplexen ist die Affinität des hydrophoben Gastmoleküls zum Hohlraum des Cyclodextrin-Wirt-Moleküls, wobei Wassermoleküle des Hohlraums zugunsten eines thermodynamisch stabileren Zustands verdrängt werden. Der Begriff „Komplexstabilität" oder Stabilität eines gegebenen Einschlusskomplexes bezieht sich auf das Assoziations-/Dissoziations-Gleichgewicht zwischen Wirt und Gast in einer Lösung. Die Komplexstabilität ist abhängig von der Anzahl der intermolekularen Bindungsreaktionen zwischen dem Wirt und dem Gast. Van-der-Waals-Kräfte und hydrophobe Wechselwirkungen sind die Hauptwechselwirkungen, die Einschlusskomplexe stabilisieren (Bergeron, R. J. u.a., Journal of the American Chemical Society 1977, 99, S. 5146). Je nach Beschaffenheit und Position der Wasserstofffunktionalitäten an einem gegebenen Gast können sich Wasserstoffbrücken zwischen dem Gast und Hydroxylgruppen des Cyclodextrins oder anderen Wasserstoffgruppen im Falle von Cyclodextrin-Derivaten bilden. Ionische Wechselwirkungen zwischen dem Wirt und dem Gast sind auch möglich im Falle von ionischen Cyclodextrinen wie Sulfobutylether (Stella, V. J. u.a., Pharmaceutical Research, 1995, 12 (9), S. 205).
  • Cyclodextrin-Einschlusskomplexe können auf der Grundlage von Reaktionen zwischen den Komponenten im flüssigen, festen und halbfesten Zustand hergestellt werden (Szejtli, J., Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Press). Ersteres wird erreicht, indem das Cyclodextrin und der Gast in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einer Mischung aus Lösungsmitteln gelöst werden und danach der Komplex im festen Zustand durch Kristallisieren, Eindampfen, Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen isoliert wird. Bei dem Verfahren im festen Zustand können die beiden Komponenten auf einheitliche Partikelgröße klassiert und gründlich gemischt werden, wonach sie in einer Hochenergiemühle, optional mit Erhitzung, vermahlen, klassiert und homogenisiert werden. Im halbfesten Zustand werden die beiden Komponenten in Gegenwart kleiner Mengen eines geeigneten Lösungsmittels geknetet, und der so gebildete Komplex wird getrocknet, klassiert und homogenisiert.
  • Die Reaktion im flüssigen Zustand bietet im Allgemeinen optimale Bedingungen für die Vollständigkeit der Reaktion. Je nach Lösungsmittelbedingungen existiert der gelöste Einschlusskomplex in einem Gleichgewicht zwischen unkomplexierten Wirt- und Gastmolekülen und komplexierten Wirt/Gastmolekülen.
  • Die Verwendung von Cyclodextrinen zur Erhöhung der Löslichkeit von Alprazolam ist beschrieben worden. In einem Artikel in Acta Pharm. Nord. 3 (4), 1991, S. 215–217 beschreiben Loftsson u.a. die Wirkung des Cyclodextrin-Derivats 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin auf die wässrige Lösung von 13 verschiedenen Wirkstoffen, einschließlich Alprazolam. Es wird über eine 16-fache Erhöhung der Löslichkeit für Alprozolam in einer 20%igen Lösung von 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin berichtet. Ein fester Komplex wird nicht beschrieben.
  • In einem späteren Artikel, der im Int. J. Pharm., 1994, 110, S. 169–177 veröffentlicht wurde, beschreiben Loftsson u.a. die Wirkung von 2-Hydroxypropyl-uf die Wasserlöslichkeit von Alprazolam in Gegenwart und in Abwesenheit von wasserlöslichen Polymeren. Eine erhöhte Löslichkeit von Alprazolam wird erreicht, nachdem eine Lösung aus 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin und einem wasserlöslichen Polymer in einem versiegelten Behälter für 20 min auf 120°C erhitzt wurde. Ein fester Komplex wird nicht beschrieben.
  • JP 07165616 für Hisamitsu Pharmaceutical Company, Japan, beansprucht in ähnlicher Weise die Bildung von Einschlusskomplexen aus Wirkstoffen mit Cyclodextrin in Gegenwart von wasserlöslichen Polymeren zur Verbesserung der Löslichkeit und Stabilität.
  • Loftsson u.a. [siehe Int. J. Pharm., 1998, 162 (2), S. 115–121] berichteten ebenfalls über eine Verbesserung der Löslichkeit und haben eine verbesserte Komplexierfähigkeit von βCyclodextrin in Wirkstofflösungen, die wasserlösliche Polymere enthielten, einschließlich des Arzneistoffs Alprazolam, gezeigt. Ein fester Komplex wird nicht beschrieben.
  • DE 44 28 986 A1 für KRKA, Slowenien, lehrt die Formulierung von schnell löslichen, festen Darreichungsformen zur orogastrischen Verabreichung von Alprazolam, die Alpha-, Beta- oder Gamma-Cyclodextrin enthalten, wenn sie jeweils als wasserlöslicher Träger eingesetzt werden. Alprazolam wird vor dem Einbau in die Tablette durch Spraytrocknen auf den Träger aufgebracht.
  • US-Patentschriften 5,288,497 und 5,785,989 für Stanley, T. H. u.a. (The University of Utah) mit den Titeln „Compositions of Oral Dissolvable Medicaments" bzw. „Compositions and Methods of Manufacturing of Oral Dissolvable Medicaments" tragen in ihren Ansprüchen eine wirkstoffhaltige Darreichungsform (in der das Arzneimittel ein Benzodiazepin ist) vor, die die Absorption durch die Schleimhautgewebe des Mundes erlaubt. Die Darreichungsform wird als ein „Hilfsmittel oder Halter" bezeichnet, der den Wirkstoff enthält, der in einer Kohlenhydrat-, Fett-, Protein-, Wachs- oder einer anderen löslichen Matrix verteilt ist.
  • WO 99/42111 für Cyclops offenbart, dass es erforderlich ist, die Löslichkeit und Komlexierungseffizienz eines Benzodiazepins wie beispielsweise Alprazolam mit Cyclodextrin zu erhöhen. In diesem Verweis greifen die Erfinder auf die einzigartige Fähigkeit der Benzodiazepine zu einer ringoffenen Form in wässrigen Lösungen zurück, indem der pH-Wert der Lösung auf einen Wert unter 5 reduziert wird. Ein erster Nachteil einer solchen Formulierung mit einem pH-Wert unter 5 zur transmukosalen Zuführung eines aktiven Inhaltsstoffes besteht darin, dass der niedrigere pH-Wert zur Schleimhautreizung führen kann, was vermehrte Speichelproduktion hervorruft und damit den sublingualen Wirkstofftransport nachteilig beeinflusst und was die Mitwirkungswilligkeit des Patienten wegen der Schleimhautreizung nach Verwendung der sublingualen Formulierung beeinträchtigt. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass bei der Verwendung die Gegenwart des Alprazolam in ringoffener Form den Transport durch die Schleimhautmembranen vielmehr negativ beeinflussen wird, da es erwiesen ist, dass die Absorption von Wirkstoffen durch Schleimhautmembranen begünstigt wird, wenn der nichtionisierten (oder ringgeschlossenen) Form der Vorzug gegeben wird.
  • Gemäß eines ersten Aspekts der Erfindung wird ein Einschlusskomplex zur Verfügung gestellt aus (a) Alprazolam und (b) einem wasserlöslichen 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad zwischen 3,9 und 5,1 Hydroxylgruppen je Cyclodextrinmolekül.
  • Der Einschlusskomplex hat vorzugsweise eine Stöchiometrie zwischen (a) und (b) von 1:1 Mol/Mol bis 1:10 Mol/Mol inklusive und insbesondere 1:7 Mol/Mol inklusive.
  • Gemäß eines zweiten Aspekts der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur transmukosalen Zuführung zur Verfügung gestellt, umfassend einen Einschlusskomplex aus (a) Alprazolam und (b) einem wasserlöslichen 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad zwischen 3,9 und 5,1 Hydroxylgruppen je Cyclodextrinmolekül sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise zur Verwendung bei der Behandlung einer generalisierten Angststörung bestimmt und besitzt besonderen Nutzen als Wirkstoff bei der Behandlung von Panikstörungen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise auf den Transport über Mund-, Nasen- oder Rektalschleimhaut abgestimmt.
  • Gemäß eines dritten Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Einschlusskomplexes zur Verfügung gestellt, umfassend das Bilden einer wässrigen Lösung aus (a) Alprazolam und (b) einem wasserlöslichen Cyclodextrin in gereinigtem deionisierten Wasser, wobei das Cyclodextrin 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad zwischen 3,9 und 5,1 Hydroxylgruppen je Cyclodextrinmolekül ist.
  • Das Alprazolam und das Cyclodextrin haben typischerweise eine Stöchiometrie von 1:1 Mol/Mol bis 1:10 Mol/Mol inklusive, vorzugsweise von 1:1 Mol/Mol bis 1:7 Mol/Mol.
  • 1 zeigt die Wirkung verschiedener Konzentrationen von Beta-Cyclodextrin (BCD) auf die Wasserlöslichkeit von Alprazolam bei 25°C.
  • 2 zeigt die Wirkung von 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin (Dreiecke) auf die Wasserlöslichkeit von Alprazolam bei 25°C.
  • 3 zeigt die Lösungsgeschwindigkeit von Alprazolam aus einer physikalischen Mischung (ausgefüllte Quadrate) aus Alprazolam und 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin und dem entsprechenden Komplex (leere Rauten), der nach Beispiel 3 hergestellt wurde, in der Versuchsanordnung nach Beispiel 4.
  • Der Kern der Erfindung ist ein Einschlusskomplex aus (a) Alprazolam und (b) einem wasserlöslichen 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad zwischen 3,9 und 5,1 Hydroxylgruppen je Cyclodextrinmolekül, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die den Einschlusskomplex zur transmukosalen Zuführung enthalten.
  • Der Einschlusskomplex der Erfindung kann nach herkömmlichen Verfahren aus wässrigen Lösungen, Aufschlämmungen oder Pasten aus Alprazolam und Cyclodextrin hergestellt werden. Das molare Verhältnis von Alprazolam zu Cyclodextrin kann zwischen 1:1 und 1:10 inklusive, vorzugsweise jedoch zwischen 1:1 und 1:7 inklusive variieren. Lösungen werden hergestellt durch das Lösen des Cyclodextrins in einer ausreichenden Menge gereinigten deionisierten Wassers. Alprazolam wird der Lösung unter Rühren beigegeben, bis es gelöst ist. Die Lösung kann bei der Herstellung von flüssigen Transportsystemen wie Tropfen, Sprays oder Aerosolen benutzt werden werden. Wird ein fester Einschlusskomplex gewünscht, kann die Lösung oder Aufschlämmung durch Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen getrocknet werden.
  • Alternative werden Alprazolam und Cyclodextrin gemischt. Die Pulvermischung wird unter kräftigem Mischen mit Wasser befeuchtet, bis eine Paste gebildet wird. Die Paste wird 0,25 bis 2 Stunden gemischt und in einem Ofen oder im Vakuum bei erhöhter Temperatur getrocknet. Der getrocknete Komplex wird zerkleinert und auf die gewünschte Partikelgröße gesiebt.
  • Die Partikelgröße des Komplexes ist vorzugsweise 95% kleiner als 100 Mikron und am besten 95% kleiner als 50 Mikron, um das Befeuchten einer festen Formulierung zu erleichtern.
  • Der zweite Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, die als aktiven Inhaltsstoff einen Einschlusskomplex wie oben beschrieben umfasst.
  • Die pharmazeutische Zubereitung der Erfindung ist von besonderer Anwendung bei der Behandlung von generalisierter Angststörung und bei der Behandlung von Panikstörungen.
  • Außerdem ist die pharmazeutische Zubereitung der Erfindung vorzugsweise auf die Zuführung über Mund-, Nasen- oder Rektalschleimhaut abgestimmt.
  • Die Verabreichung eines anxiolytischen Wirkstoffs durch das Schleimhautgewebe der Nase, des Mundes oder des Rektums vermeidet die Probleme, die mit der oralen Verabreichung von Alprazolam einhergehen (d.h. langsames Einsetzen der Wirkung, niedrige Bioverfügbarkeit und damit einhergehende geringe Mitwirkungswilligkeit).
  • Die Absorption des Wirkstoffs aus der pharmazeutischen Zubereitung der Erfindung geschieht schnell insofern, als der Wirkstoff die Blutzirkulation fast so schnell erreicht wie durch Injektion und merklich schneller als bei oraler Verabreichung, was höchst vorteilhaft für die schnelle Linderung von Angst ist.
  • Außerdem werden der unangenehme Geschmack und die reizenden Eigenschaften des Wirkstoffs durch die Darreichung über die Schleimhautmembranen der Nase, des Mundes oder des Rektums in der Form eines Cyclodextrin-Einschlusskomplexes reduziert.
  • Die vorliegende Erfindung erzielt diese Vorteile durch die Einkapslung des Wirkstoffs in ein Cyclodextrin, wodurch ein molekularer Einschlusskomplex gebildet wird, der in fester Form zum Herstellen von sublingualen oder bukkalen Tabletten, bukkalen Pflastern, nasalen Inhalationspulvern (Insufflationen), Suppositorien oder Pulveraerosolen zur nasalen oder pulmonalen Verabreichung benutzt werden kann. Der Einschlusskomplex kann in flüssiger Form zum Herstellen dosierter Dosiersprays, Tropfen oder unter Druck stehender Aerosole zur nasalen oder oralen Verabreichung benutzt werden. Der Komplex gemäß der Erfindung kann in eine Shearform-Matrix eingebaut sein, die für die unmittelbare Freigabe vorgesehen ist, wie in den Patenten der Fa. Fuisz Technologies Ltd. (Eur. Patentanmeldung EP 95-650 038 und Int. Patentanmeldung (PCT) WO 95/34293) beschrieben.
  • Die wasserlöslichen Komplexe von Alprazolam gemäß der Erfindung können in Matrizen zur langanhaltenden Freigabe nach oraler Verabreichung einer Matrixtablette eingebaut sein. Die Matrixtablette kann aus jeder geeigneten erodierbaren Matrix wie substituierter Zellulose u.ä. bestehen. Alternativ können die Komplexe mit Beschichtungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, auf Kügelchen aufgebracht sein. Die beschichteten Kügelchen können optional mit Polymeren zur kontrollierten Freisetzung wie Polyacrylaten u.ä. beschichtet sein.
  • Gemäß der Erfindung wurde festgestellt, dass Alprazolam in den Hohlraum von Cyclodextrinen eingeschlossen wird und so molekulare Einschlusskomplexe gebildet werden. Einschlusskomplexe von Alprazolam können daher nach Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie beispielsweise Sprühtrocknen, Gefriertrocknen und Kneten, wie oben beschrieben. Die Komplexe gemäß der Erfindung können auch in Mikrokugeln eingebaut werden mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet anerkannt sind. Die Komplexe gemäß der Erfindung sind stabil und in hohem Maße wasserlöslich.
  • Es können Penetrationsförderer benutzt werden, um den Übergang des Alprazolam durch die Schleimhautmembranen zu fördern. Typische Penetrationsförderer sind u.a. Fettsäuren und ihre Salze wie Natriumcaprat, Natriumcaprylat und Natriumoleat, Natriumlaurat sowie Gallensalze wie Natrium-Glycodeoxycholat, Natriumglycocholat, Natriumcholat und Natriumtaurodeoxycholat. Andere Penetrationsförderer können u.a. Tenside, ionische Tenside wie Natriumlarylsulfat oder nichtionische Tenside wie Polyethylenglycol-660-hydroxystearat oder Polyoxyethylenlaurylether, Fusidate wie Natrium-Taurodihydrofusidat sein. Andere spezifische Förderer umfassen u.a. Azon und Chitosan. Kombinationen von Penetrationsförderern wie Polyoxyethylen-8-laurylether und Natriumglycocholat oder gemischte Mizellen wie Natriumcaprat und Natriumglycocholat können ebenfalls benutzt werden. Die Penetrationsförderer können auch in Kombination mit Sulfoakyl-Derivaten benutzt werden. Typische Konzentrationen der Penetrationsförderer betragen zwischen 0,1% und 5%, insbesondere zwischen 0,25% und 3%, des Gewichts der Zusammensetzung.
  • Flüssige Zusammensetzungen zur nasalen oder oralen Verabreichung können eine geeignete Menge an Stoffen enthalten, die die Viskosität verändern, wie Hypromellose oder Carbopol 934P sowie Konservierungsstoffe wie Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidingluconat oder Thiomersal.
  • Orale Zusammensetzungen können geeignete Geschmacks- und Süßstoffe enthalten wie Kirsche, Minze, grüne Minze, Vanille, Aspartam, Saccharose, Xylitol, Saccharin u.ä.
  • Typische sublinguale oder bukkale Tabletten können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Kalziumstearat und Natriumstearylfumarat enthalten, um die Tablettenpressung zu erleichtern, sowie Streckmittel wie Lactose, mikrokristalline Zellulose, Maisstärke u.ä. und mukoadhäsive Stoffe wie Chitosan, Carbopol 934P und Hydroxypropylzellulose u.ä.
  • Typische Sprengmittel, um die Auflösung sublingualer Tabletten zu fördern, können u.a. Natriumcarboxymethylzellulose, Natriumstärkeglycolat, Polyplasdon XL und getrocknete Stärke sein.
  • Typische Suppositorien können nach Verfahren formuliert werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind und in The Pharmaceutical Codex, BPC, 12th Edition, The Pharmaceutical Press, S. 170–176 oder Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, S. 1609–1614 beschrieben sind.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • Ein Überschuss an Alprazolam wird wässrigen Lösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen von Beta-Cyclodextrin hinzugefügt. Die Mischungen werden 24 Stunden lang geschüttelt und danach gefiltert. Das Filtrat wird mit Ultraviolettspektrophotometrie auf die Alprazolamkonzentration analysiert. Die Konzentration des Alprazolam wird in 1 als eine Funktion der Beta-Cyclodextrin-Konzentration graphisch dargestellt.
  • BEISPIEL 2
  • Ein Überschuss an Alprazolam wird wässrigen Lösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen von 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin hinzugefügt. Die Mischungen werden 24 Stunden lang geschüttelt und danach gefiltert. Das Filtrat wird mit Ultraviolettspektrophotometrie auf die Alprazolamkonzentration analysiert. Die Konzentration des Alprazolam wird in 2 als eine Funktion der Cyclodextrin-Konzentration graphisch dargestellt.
  • BEISPIEL 3
  • Alprazolam (6,53 g) und 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin (200,4 g) werden gemischt. Gereinigtes deionisiertes Wasser (70 ml) wird unter starkem Kneten, optional unter Erhitzen, hinzugefügt, um eine gleichmäßige Paste zu bilden. Das Kneten wird 5 Stunden lang fortgesetzt, und die Paste wird im Vakuum bei 80°C getrocknet. Der getrocknete Komplex wird zerkleinert und durch ein 250-Mikron-Sieb gestrichen.
  • BEISPIEL 4
  • Das Lösungsverhalten der Einschlusskomplexe, die in den Beispielen 3 und 4 hergestellt wurden, und ihrer entsprechenden physikalischen Mischungen wurden in einem Phosphatpuffer mit pH-Wert 6,8 unter Verwendung eines Laborgerätes Typ I nach USP (Korb, 100 rpm, 500 ml, 37°C) bestimmt. Gepresste Scheiben (200 mg) mit einer Menge an Einschlusskomplex oder physikalischen Mischung, die 1 mg Alprazolam entspricht, wurden hergestellt unter Verwendung eines einzigen Stempel-und-Matritze-Werkzeugs. Die Lösungsgeschwindigkeit von Alprazolam aus den Systemen ist in 3 dargestellt.
  • Die Komplexe aus Beispiel 3 führen zu einer wesentlich höheren Lösungsgeschwindigkeit innerhalb der ersten 20 min im Vergleich zu den physikalischen Mischungen.
  • BEISPIEL 5
  • Die Zusammensetzung einer Einheit einer sublingualen Tablette, die das Äquivalent von 1,0 mg Alprazolam enthält, ist wie folgt:
    Alprazolam/2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin-Komplex (aus Beispiel 3) 32,7 mg
    Laktose NF 19 mg
    Natriumstearylfumarat 0,6 mg
  • Der Komplex wird mit Laktose und dem Gleitmittel vermischt. Die Mixtur wird durch Pressung bei 10–30 N zu sublingualen Tabletten geformt.
  • BEISPIEL 6
  • Die pulverisierten Einschlusskomplexe, die nach Beispiel 3 hergestellt wurden, wurden in einem Ofen bei 60°C gelagert. Eine chromatographische Analyse ergab, dass die Komplexe nach einmonatiger Lagerung bei 60°C chemisch stabil waren.

Claims (14)

  1. Einschlusskomplex aus (a) Alprazolam und (b) einem wasserlöslichen 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad zwischen 3,9 und 5,1 Hydroxylgruppen je Cyclodextrinmolekül.
  2. Einschlusskomplex nach Anspruch 1, der eine Stöchiometrie zwischen (a) und (b) von 1:1 Mol/Mol bis 1:10 Mol/Mol inklusive hat.
  3. Einschlusskomplex nach Anspruch 2, der eine Stöchiometrie zwischen (a) und (b) von 1:1 Mol/Mol bis 1:7 Mol/Mol inklusive hat.
  4. Pharmazeutische Zusammmensetzung zur transmukosalen Zuführung, umfassend einen Einschlusskomplex nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der Einschlusskomplex eine Stöchiometrie zwischen (a) und (b) von 1:1 Mol/Mol bis 1:10 Mol/Mol inklusive hat.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei der Einschlusskomplex eine Stöchiometrie zwischen (a) und (b) von 1:1 Mol/Mol bis 1:7 Mol/Mol inklusive hat.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Lösung des Einschlusskomplexes aus Alprazolam und dem Cyclodextrin in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger umfasst.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die zur Verabreichung in Form von Tropfen, eines Sprays oder eines Aerosols formuliert ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei der Einschlusskomplex aus Alprazolam und dem Beta-Cyclodextrin ein Feststoff ist, der mit einem pharmazeutisch akzeptablen festen Träger vermischt oder in diesem eingebaut ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die in Form von sublingualen Tabletten, bukkalen Tabletten, bukkalen Pflastern, nasalen Inhalationspulvern, Suppositorien und Pulveraerosolen formuliert ist.
  11. Verwendung des Einschlusskomplexes nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes für den Gebrauch bei der Behandlung einer generalisierten Angststörung oder zur Behandlung von Panikstörungen.
  12. Verfahren zur Herstellung des Einschlusskomplexes nach Anspruch 1, umfassend das Bilden einer wässrigen Lösung aus (a) Alprazolam und (b) einem wasserlöslichen Cyclodextrin in gereinigtem deionisierten Wasser, wobei das Cyclodextrin ein 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad zwischen 3,9 und 5,1 Hydroxypropylgruppen je Cyclodextrinmolekül ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Alprazolam und das Cyclodextrin eine Stöchiometrie von 1:1 Mol/Mol bis 1:10 Mol/Mol inklusive haben.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Alprazolam und das Cyclodextrin eine Stöchiometrie von 1:1 Mol/Mol bis 1:7 Mol/Mol inklusive haben.
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