DD249186A1 - Herstellungsverfahren einer neuen glibenclamid-arzneiform mit hoher bioverfuegbarkeit - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Glibenclamid-Arzneiform mit hoher Bioverfuegbarkeit, in der der Wirkstoff in stabiler roentgenamorpher Form in einen hydrophilen Traeger, der aus Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol oder b-Cyclodextrin besteht, eingebettet ist; sie fuehrt zu einem schnellen Wirkungseintritt sowie gleicher Blutzuckersenkung wie bisherige Praeparate bei wesentlich herabgesetzter Dosis/Arzneiform auf Grund verbesserter Resorption und hoher Bioverfuegbarkeit und verbessert die Therapie des Diabetes mellitus.
Description
Hierzu 2 Seiten Tabellen
Die Erfindung betrifft ein industriell anwendbares Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Glibenclamid-Arzneiform mit schnellem Wirkungseintritt und hoher Bioverfügbarkeit bei wesentlich herabgesetzter Dosierung zur Behandlung des Diabetes mellitus.
Das Sulfonylharnstoffderivat Glibenclamid ist als hochwirksamer Vertreter der oralen Antidiabetika in einer Dosierung von 1 bis 5mg pro Tablette weltweit im Arzneimittelverkehr und wird zur Behandlung des Diabetes mellitus vorteilhaft eingesetzt. Glibenclamid ist eine schwache Säure mit einem pKa Wert von 6,7 und einer geringen Löslichkeit in Magensaft bzw. Wasser von 0,4 bzw. 1 mg/100 ml. Da die geringe Auflösungsgeschwindigkeit und Sättigungslöslichkeit im gastralen Milieu nicht für eine vollständige Resorption und einen schnellen Wirkungseintritt ausreichen, kann entsprechend dem Stand derTechnik die Lösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs z. B. durch Feinstmahlung (Borchert, H. H. und Mitarb. Pharmazie 31,307 [1976], Rupp, W.O. und Mitarb. Arzneimittel-Forsch. 22,471 [1972], Schmidt, H.A.E. Arzneimittel-Forsch. 19,1422 [1969]) oder neuerdings durch Mikrofällung in tensidhaltigen Medien (DE-OS 2348334) erhöht werden, woduch Darreichungsformen mit verbesserter Auflösungscharakteristik und Bioverfügbarkeit resultieren.
Die Durchführung einer Mikrofällung oder Feinstmahlung (Staubschutz!) sind aufwendige zusätzliche Arbeitsgänge, um den Wirkstoff in optimaler Teilchengröße zur Verfügung zu stellen, washalb des weiteren die Verarbeitung mit geschmolzenen Polyglykolen und oberflächenaktiven Substanzen zur Kapselherstellung beschrieben wurde, wobei allerdingsder Wirkstoff einer zusätzlichen kritischen Temperaturbelastung ausgesetzt ist (DE-OS 2355743, GB-Pat. 2118040). Darüber hinaus werden feste Glibenclamid-Arzneiformen beschrieben, bei denen der Wirkstoff in nichtkristalliner Form auf einem festen unlöslichen Träger vorliegt (DE-OS 3326167), wobei keine Lösungsverbesserung sondern nur eine Resorptionsverbesserung eintreten soll. Da keine Angaben zur Lagerstabilität enthalten sind, ist zu erwarten, daß eine Rekristallisation des Wirkstoffes zu einer Senkung der Auflösungs- und Resorptionsgeschwindigkeit führt.
Ziel der Erfindung ist die industriell einfache Herstellung einer stabilen, peroral applizierbaren Glibenclamid-Arzneiform, die eine schnelle und vollständige Wirkstoffresorption ermöglicht, wobei geeingnete, industriell verfügbare, pharmazeutisch technologisch gut zu verarbeitende wasserlösliche und nicht toxische Hilfsstoffe angewendet werden sollen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Glibenclamid-Arzneiform herzustellen, die den Wirkstoff in stabiler röntgenamorpher Einbettung in wasserlöslichen Trägern enthält und nach dem Zerfall eine sofortige, vollständige Wirkstoffauflösung in den Gastro-Intestinalflüssigkeiten und eine hohe Resorptionsrate sichert.
Es wurde überraschend gefunden, daß man den Wirkstoff unter Vermeidung von Arbeitsgängen zur Verminderung seiner Teilchengröße auf einfache Weise mittels Sprühtrocknung unter Verwendung gemeinsamer Arzneistoff-Hilfsstoff-Lösungen in stabiler röntgenamorpher Form in entsprechende hydrophile Trägermaterialien (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol) /3-Cyclodextrin) einbetten und vorwiegend unter Zusatz von weiteren Hilfsstoffen mit Sprengwirkung zu festen Preßlingen verformen kann, die nach Applikation eine sofortige vollständige Wirkstoffauflösung, zusätzlich eine Löslichkeitserhöhung durch Bildung stark übersättigter Lösungen und damit einen schnellen Wirkungseintritt sowie eine gleiche Wirkungsstärke wie international eingeführte Präparate bei nur ca. 20% der Dosis der kristallinen Wirksubstanz ergeben (vgl. , Abb. 1 und 2).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert und das Auflösungsverhalten in vitro und die Blutzuckersenkung in vivo am Versuchtstier Ratte in den Abb. 1 bzw. 2 dokumentiert.
Zur Herstellung von 100 g einer 50%igen Wirkstoffeinbettung in Polyvinylpyrrolidon K30 löst man 50 g des Wirk-und Hilfsstoffes z.B. in ca. 21 des Lösungsmittelgemisches Chloroform/ Methanol (7:3, V:V), versprüht diese Lösung im NIRO-Zerstäubungstrockner und trocknet das pulverförmige Produkt 24h bie 2O0C. Die resultierende röntgenamorphe Wirkstoffe! η bettung wird unter Zusatz von Tablettierhilfsstoffen an einer Rund läuferpresse bei einer Preßkraft von 8 bis 12kNzu Tabletten mit einem Durchmesser von 8mm verpreßt.
RezepturfüM Tablette (mg):
50%ige Glibenclamid-Polyvinylpyrrolidon-Einbettung (10),
Heweten 12N (75), Ultraamylopektin (10),Talcum (5).
Die Tablettierhilfsstoffe (500g Lactose, 250g Kartoffelstärke, lOOgHeweten 12 N) für insgesamt ί000 Tabletten werden trocken z.B. im WSG vermischt und durch Einsprühen einer Lösung von 50g Glibenclamid und 50g Polyvinylpyrrolidon K30 im Lösungsmittelgemisch Chloroform/Methanol (7:3, V:V) granuliert.
Das so erhaltene trockene Granulat kann direkt als Applikationsform verwendet oder unter Zusatz von 50g Talcum zu Tabletten von je 100 mg Masse mit einem Durchmesser von 8 mm verpreßt werden.
Legende Abb. 1
In vitro-Glibenclamid-Freisetzung in der Paddle-Apparatur nach USPXX (400,00ml Phosphatpuffer pH 7,0; 37°C ± 1 K) aus international eingeführten Präparaten (o, ·, ^) und Glibenclamid-Tabletten nach Beispiel 1 (o) für je eine bzw. ^D zwei oder □ 4 Tabeletten/Dissolution Test und Darstellung der dabei erreichten Wirkstoffkonzentrationen im Prüfmedium in /xg/ml (Mittelwertskurven, η = 10)
Legende Abb. 2
Blutglucosespiegel an der gefütterten Ratte (o Kontrolle) nach Applikation von Modelltabletten (Ratte) entsprechend
• Tablette (1): Dosis 1 Tablette (a 1mg kristallines
Glibenclamid-Handelsprodukt) Tablette (2): Dosis 1 Tablette (a 0,5 mg Glibenclamid £ 1 mg der
50%igen Wirkstoffeinbettung in
Polyvinylpyrrolidon K30 Tablette (3): Dosis 1 Tablette (a 0,2 mg Glibenclamid ^ 0,4 mg der
50%igen Wirkstoffeinbettung in
Polyvinylpyrrolidon K30
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung einer Glibenclamid-Arzneiform mit schnellem Wirkungseintritt und hoher Bioverfügbarkeit, gekennzeichnet dadurch, daß der Wirkstoff in einem hydrophilen indifferenten wasserlöslichen Träger,wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol,/3-Cyclodextrin durch Sprühtrocknung von gemeinsamen Arzneistoff-Hilfsstoff-Lösungen in röntgenamorpher Form stabil eingebettet und anschließend durch Direkttablettierung mit Tabletten-Sprengmitteln und Füllmitteln zu festen Preßlingen verarbeitet wird.
2. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß die gemeinsame Wirkstoff-Hilfsstoff-Lösung auf die weiteren Tablettierhilfsstoffe z. B. im WSG aufgesprüht wird, anschließend erfolgt eine Direkttablettierung des Granulats.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Träger Polyvinylpyrrolidone mit mittleren Mol massen von 17000 bis 90000, bevorzugt 40000, verwendet werden, wobei der Arzneistoffanteil bei 1 bis 80% liegt.
4. Verfahrennach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Träger Polyvinylalkohole, bevorzugt in teilhydrolisierter Form verwendet werden, wobei der Arzneistoffanteil bei 1 bis 50% liegt.
5. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Träger Polyethylenglykole mit mittleren Molmassen von 5 000 bis 20 000 verwendet werden, wobei der Wirkstoffanteil bei 1 bis 3% liegt.
6. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Träger Cyclodextrine, bevorzugt /3-Cyclödextrin, verwendet werden, wobei der Wirkstoffanteil bei 1 bis 9% liegt.
7. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Ethanol, Methanol, Dimethylformamid, Chloroform oder Lösungsmittelgemische wie Ethanol-Wasser-Mischungen, Methanol-Wasser-Mischungen oder Chloroform-Methanol-Mischungen verwendet werden.
8. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Tabletten hi If sstoffe Cellulosepulver, Lactose, Kartoffelstärke, Ultraamylopektin und Talcum verwendet werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD29056386A DD249186A1 (de) | 1986-05-26 | 1986-05-26 | Herstellungsverfahren einer neuen glibenclamid-arzneiform mit hoher bioverfuegbarkeit |
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|---|---|---|---|
| DD29056386A DD249186A1 (de) | 1986-05-26 | 1986-05-26 | Herstellungsverfahren einer neuen glibenclamid-arzneiform mit hoher bioverfuegbarkeit |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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ID=5579335
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DD29056386A DD249186A1 (de) | 1986-05-26 | 1986-05-26 | Herstellungsverfahren einer neuen glibenclamid-arzneiform mit hoher bioverfuegbarkeit |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD249186A1 (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3815902A1 (de) * | 1988-05-10 | 1989-11-23 | Schwarz Pharma Gmbh | Einschlussverbindungen des 1-(4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl) -phenylsulfonyl)-3-cyclohexylharnstoffs mit (alpha)-,ss-,(gamma)-cyclodextrinen, jeweils diese enthaltendes pharmazeutisches praeparat und verfahren zu deren herstellung |
| WO1994023700A1 (en) * | 1993-04-22 | 1994-10-27 | Rijksuniversiteit Gent Laboratorium Voor Farmaceutische Technologie | High release solid preparation, preparation and use thereof |
| FR2705895A1 (fr) * | 1993-06-04 | 1994-12-09 | Merck Patent Gmbh | Comprimés médicamenteux exempts d'agent lubrifiant. |
| US8663684B2 (en) | 2008-09-19 | 2014-03-04 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Lactose and cellulose-based tableting aid |
| RU2558798C2 (ru) * | 2009-11-13 | 2015-08-10 | Астразенека Аб | Составы таблетки с немедленным высвобождением |
| CN113214121A (zh) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种格列本脲-精氨酸共无定型 |
-
1986
- 1986-05-26 DD DD29056386A patent/DD249186A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3815902A1 (de) * | 1988-05-10 | 1989-11-23 | Schwarz Pharma Gmbh | Einschlussverbindungen des 1-(4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl) -phenylsulfonyl)-3-cyclohexylharnstoffs mit (alpha)-,ss-,(gamma)-cyclodextrinen, jeweils diese enthaltendes pharmazeutisches praeparat und verfahren zu deren herstellung |
| WO1994023700A1 (en) * | 1993-04-22 | 1994-10-27 | Rijksuniversiteit Gent Laboratorium Voor Farmaceutische Technologie | High release solid preparation, preparation and use thereof |
| FR2705895A1 (fr) * | 1993-06-04 | 1994-12-09 | Merck Patent Gmbh | Comprimés médicamenteux exempts d'agent lubrifiant. |
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