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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft therapeutische bioadhäsive Wundheilungszusammensetzungen,
die zur Behandlung von Wunden nützlich
sind. Insbesondere umfassen die bioadhäsiven Wundheilungszusammensetzungen
Pullulan und Wundheilungsmittel und/oder Metaboliten davon. Diese
Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung und Verwendung
der bioadhäsiven
Wundheilungszusammensetzungen und die pharmazeutischen Produkte,
in denen die therapeutischen Zusammensetzungen verwendet werden
können.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Wunden
sind innere oder äußere Körperverletzungen
oder -läsionen,
die durch physikalische Mittel verursacht werden, wie etwa mechanische,
chemische, virale, bakterielle oder thermische Mittel, die die normale
Kontinuität
von Strukturen aufbrechen. Solche Körperverletzungen schließen z. B.
Prellungen, Wunden, bei denen die Haut unverletzt ist, Einschnitte,
Wunden, bei denen die Haut durch ein Schneidinstrument zerrissen
wird, und Lazerationen, Wunden, bei denen die Haut durch ein stumpfes
Instrument zerrissen wird, ein.
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Eine
breite Vielfalt von Produkten ist entwickelt worden, die die Fähigkeiten
des Körpers
verstärken, sich
selbst zu heilen, wenn er verwundet ist. Diese Produkte funktionieren
typischerweise durch Medikamentierung der Wunde, Isolieren der Wunde
vor infektiösen
Substanzen und/oder durch Zusammenbinden der Wunde, um Wundwachstum
zu verhindern und den Spalt zu minimieren, den die natürlichen
Reperaturmechanismen des Körpers überbrücken müssen, um
die Wunde zu heilen.
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U.S.-Patent Nr. 5,856,364 für Martin
offenbart zum Beispiel eine therapeutische antivirale Wundheilungszusammensetzung,
die ein antivirales Mittel und eine Wundheilungszusammensetzung
umfasst, die wirksame Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel,
vorzugsweise Vitamin-E-Acetat; und einer Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,692,302 für Martin
et al. offenbart eine Rasiererkassette, die ein Wundheilungszusammensetzungsabgabesystem
umfasst, das an der Kassette befestigt ist. Die Wundheilungszusammensetzung
umfasst wirksame Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel,
vorzugsweise Vitamin-B-Acetat; und einer Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren.
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U.S.-Patent Nr. 5,674,912 für Martin
offenbart eine Sonnenschutzwundheilungszusammensetzung, die ein
Sonnenschutzmittel, ein entzündungshemmendes
Mittel und eine Wundheilungszusammensetzung umfasst, die wirksame
Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel, vorzugsweise Vitamin-B-Acetat;
und einer Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,663,208 für Martin
offenbart eine Antipilzwundheilungszusammensetzung, die ein Antipilzmittel
und eine Wundheilungszusammensetzung umfasst, die wirksame Mengen
an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel, vorzugsweise Vitamin-B-Acetat;
und einer Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,658,957 für Martin
offenbart eine immunstimulierende Wundheilungszusammensetzung, die
ein immunstimulierendes Mittel und eine Wundheilungszusammensetzung
umfasst, die wirksame Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel,
vorzusgweise Vitamin-E-Acetat; und einer Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,658,956 für Leung
und Martin offenbart ein bioadhäsive
Wundheilungszusammensetzung, die ein bioadhäsive Mittel und eine Wundheilungszusammensetzung
umfasst, die wirksame Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel,
vorzugsweise Vitamin-B-Acetat; und einer Mischung aus gesättigten und
ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,652,274 für Martin
offenbart eine therapeutische Wundheilungszusammensetzung, die wirksame
Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel, vorzugsweise Vitamin-E-Acetat;
und einer Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,648,380 für Martin
offenbart eine entzündungshemmende
Wundheilungszusammensetzung, die ein entzündungshemmendes Mittel und
eine Wundheilungszusammensetzung umfasst, die wirksame Mengen an
Pyruvat; einem Antioxidationsmittel, vorzugsweise Vitamin-E-Acetat;
und einer Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,646,190 für Martin
offenbart eine Aknebehandlungswundheilungszusammensetzung, die für die topische
Behandlung von Akne vulgaris nützlich
ist, die Tretinoin und eine Wundheilungszusammensetzung umfasst,
die wirksame Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel vorzugsweise
Vitamin-E-Acetat; und einer Mischung aus gesättigten und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,641,814 für Martin
offenbart eine antikeratolytische Wundheilungszusammensetzung, die
ein antikeratolytisches Mittel und eine Wundheilungszusammensetzung
umfasst, die wirksame Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel,
vorzugsweise Vitamin-B-Acetat; und einer Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,633,285 für Martin
offenbart eine zytoprotektive Wundheilungszusammensetzung, die ein
zytotoxisches Mittel und eine Wundheilungszusammensetzung umfasst,
die wirksame Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel, vorzugsweise
Vitamin-B-Acetat; und einer Mischung aus gesättigten und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,614,561 für Martin
offenbart eine Antihistamin-Wundheilungszusammensetzung,
die ein Antihistaminikum und eine Wundheilungszusammensetzung umfasst,
die wirksame Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel, vorzugsweise
Vitamin-E-Acetat; und einer Mischung aus gesättigten und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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U.S.-Patent Nr. 5,602,183 für Martin
et al. offenbart eine dermatologische Wundheilungszusammensetzung,
die nützlich
ist, um Windelausschlag zu minimieren und zu behandeln, die eine
therapeutisch wirksame Menge eines Pufferungsmittels, um den pH
der Zusammensetzung aufrechtzuerhalten, und eine Wundheilungszusammensetzung
umfasst, die wirksame Mengen an Pyruvat; einem Antioxidationsmittel,
vorzugsweise Vitamin-B-Acetat; und einer Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst.
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Die
vorstehenden Martin-Patente offenbaren keine Wundheilungszusammensetzungen,
die Pullulan umfassen, im Gegensatz zu den folgenden Patenten.
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U.S.-Patent Nr. 5,722,942 für Tanaka
et al. offenbart Wundabdeckungsmaterialien, die zum Schutz und zur
Behandlung von Wunden geeignet sind. Die Materialien umfassen: (a)
1 Gewichtsteil Glucomannan; (b) 0,20–0,99 Gewichtsteile eines Löslichkeitsmodifikators,
der Pullulan oder Carrageenan umfasst; (c) 0,10–12 Gewichtsteile einer physiologisch
verträglichen
adhäsiven
Polymerbasis; und (d) 0,30–20
Gewichtsteile wenigstens eines Weichmachers, der ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus mehrwertigen Alkoholen, Zuckeralkoholen,
Monosacchariden, Disacchariden und Oligosacchariden. Die Materialien werden
in Form eines Films oder eines Laminats aus einem Film und einem
anderen Folienmaterial bereitgestellt.
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U.S.-Patent Nr. 5,618,799 für Inagi
et al. offenbart eine Pulverzubereitung zur Heilung geschädigter Haut,
welche umfasst: (a) 50–90
Gew.-% Saccharose; (b) 0,5–10
Gew.-% Povidon-Iod; und (c) ein wasserlösliches Polymer, das ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon,
Polyacrylsäure
und Salzen davon, Pullulan, Carboxyvinylpolymeren, Methylcellulose,
Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose
und Salzen davon.
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U.S.-Patent Nr. 4,844,898 für Komori
et al. offenbart eine Wundheilungszubereitung, die 50–90 Gew.-%
eines Zuckers, 0,5–10
Gew.-% Povidon-Iod, 1–20
Gew.-% Wasser, 0,1–5
Gew.-% eines Mittels zur Verleihung einer geeigneten Konsistenz
und Stabilität,
ausgewählt
aus Polysacchariden und Derivaten davon, und einen Puffer in einer
Menge, die ausreichend ist, um den pH der Zubereitung auf 3,5–6 einzustellen,
umfasst. Das Polysaccharid kann z. B. Dextrin, Gummi arabicum, Pullulan,
Chondroitinsulfat, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und dergleichen sein.
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U.S.-Patent Nr. 5,518,902 für Ozaki
et al. offenbart Produkte mit hohem Pullulangehalt, wie etwa Salben
und kosmetische Packungen. Die Produkte können eine Vielzahl von Inhaltsstoffen
zusätzlich
zu Pullulan einschließen,
wie etwa andere Polysaccharide, mehrwertige Alkohole und Antiseptika.
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U.S.-Patent Nr. 5,411,945 für Ozaki
et al. offenbart ein Pullulan-Bindemittel und Produkte, die damit hergestellt
sind, einschließlich
einer Gesichtspackung. Die Produkte können eine Vielzahl von Inhaltsstoffen zusätzlich zu
Pullulan einschließen,
wie etwa andere Polysaccharide, antibakterielle Mittel, pharmazeutisch aktive
Substanzen und biologisch aktive Substanzen.
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Trotz
der Existenz von Wundheilungszusammensetzungen, die Pullulan enthalten,
im Stand der Technik, besteht nach wie vor Raum für Verbesserung
in solchen Zusammensetzungen und in Verfahren zur Herstellung derselben.
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Alle
hierin zitierten Entgegenhaltungen sind hierin durch Bezugnahme
in ihrer Gänze
mit einbezogen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung stellt eine bioadhäsive
Zusammensetzung bereit, umfassend Pullulan, Pyruvat, ein Antioxidationsmittel
und eine Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren,
die angepasst ist, um verletzte Säugerzellen wiederzubeleben.
Ebenfalls bereitgestellt ist ein Verfahren zur Behandlung einer
Wunde, bei dem eine bioadhäsive
Zusammensetzung der Erfindung auf die Wunde aufgebracht wird.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
bioadhäsive
Zusammensetzung der Erfindung umfasst Pullulan, Pyruvat, ein Antioxidationsmittel und
eine Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren.
Obgleich die Martin-Patente die Wundheilungswirksamkeit einer Kombination
aus Pyruvat, Antioxidationsmittel und einer Mischung aus Fettsäuren lehren,
haben die Erfinder entdeckt, dass Pullulan als ein überraschend
wirksamer Träger
für das
topische Verabreichen der Wirkstoffe wirkt.
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Zusammensetzungen
der Erfindung umfassen vorzugsweise Pullulan in einer Menge von
0,1 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 40 bis 80 Gew.-% des Gesamtgewichtes
der Zusammensetzung.
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Eine
Vielzahl von Pyruvatformen sind zur Verwendung in der Erfindung
geeignet. Das Pyruvat ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Brenztraubensäure,
Lithiumpyruvat, Natriumpyruvat, Kaliumpyruvat, Magnesiumpyruvat,
Calciumpyruvat, Zinkpyruvat, Manganpyruvat, Methylpyruvat, α-Ketoglutarsäure, pharmazeutisch
annehmbaren Salzen von Brenztraubensäure, Prodrugs von Brenztraubensäure und
Mischungen davon. Bevorzugter ist das Pyruvat Natriumpyruvat. Pyruvat
ist vorzugsweise in der Zusammensetzung in einer Menge von 10 bis
50 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung vorhanden.
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Ein
geeignetes Antioxidationsmittel ist vorzugsweise ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus allen Formen von Vitamin A; allen Formen
von Carotin; allen Formen von Vitamin C; allen Formen von Vitamin
E; Vitamin-E-Estern, die leicht Hydrolyse zu Vitamin E durchlaufen;
Prodrugs von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin E; pharmazeutisch
annehmbaren Salzen von Vitamin A, Carotin, Vitamin C und Vitamin
E; und Mischungen davon. Bevorzugter ist das Antioxidationsmittel
Vitamin-E-Acetat. Das Antioxidationsmittel ist vorzugsweise in einer
Menge von 0,1 bis 40 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung
vorhanden.
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Die
Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren
umfasst vorzugsweise tierische und pflanzliche Fette und Wachse.
Bevorzugter schließt
die Fettsäuremischung
Fette ein, die ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus menschlichem Fett, Hähnchenfett,
Kuhfett, Schaffett, Pferdefett, Schweinefett und Walfett. Die Fettsäuremischung
umfasst vorzugsweise Laurinsäure,
Myristinsäure,
Myristoleinsäure,
Pentadecansäure,
Palmitinsäure,
Palmitoleinsäure,
Margarinsäure,
Margaroleinsäure,
Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachinsäure und
Gadoleinsäure.
Die Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren
ist vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 50 Gew.-% des Gesamtgewichtes
der Zusammensetzung vorhanden.
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Die
Zusammensetzung der Erfindung kann weiter Wasser, pharmazeutisch
wirksame Mittel, zusätzliche
filmbildende Mittel, Weichmacher, zusätzliche Geschmacksstoffe, Kühlmittel,
Tenside, Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Verdickungsmittel,
Bindemittel, Färbemittel,
Süßungsmittel,
Duftstoffe und dergleichen umfassen. Die Zusammensetzung liegt in
Form eines Films vor, der als ein physiologisch annehmbarer Träger zur Verabreichung
pharmazeutischer wirksamer Mittel durch die Haut oder offene Wunden
eines Patienten eingesetzt werden kann, wenn er daran anhaftet.
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Der
Ausdruck „physiologisch
annehmbar", wie
hierin verwendet, soll Verbindungen umfassen, die bei Verabreichung
an einen Patienten angemessen toleriert werden, ohne unangemessene
negative Nebenwirkungen zu verursachen.
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Der
Ausdruck „pharmazeutisch
wirksame Mittel",
wie hierin verwendet, soll Mittel umfassen, die eine strukturelle
und/oder funktionelle Veränderung
in und/oder auf Körpern
fördert,
auf die sie aufgebracht worden sind. Diese Mittel sind nicht besonders
beschränkt;
sie sollten jedoch physiologisch annehmbar und kompatibel mit dem
Film sein. Geeignete pharmazeutisch wirksame Mittel schließen: immunstimulierende
Mittel (Betafectin®), antivirale Mittel,
antikeratolytische Mittel, entzündungshemmende
Mittel, Antipilzmittel, Tretinoin, Sonnenschutzmittel, dermatologische
Mittel, topische Antihistaminika, antibakterielle Mittel, andere
bioadhäsive
Mittel, Atemburstinginhibitoren (Milchsäure, Adenosin), Inhibitoren
der Prostaglandinsynthese (Ibuprofen, Aspirin, Indomethacin, Meclofenominsäure, Retinsäure, Padimat
O, Meclomin, Oxybenzon), steroide entzündungshemmende Mittel (Corticosteroide,
einschließlich
synthetischer Analoge), antimikrobielle Mittel (Neosporin®-Salbe,
Silvadin, Triclosan), antiseptische Mittel, anästhetische Mittel (Pramoxin-Hydrochlorid,
Lidocain, Benzocain), Zellnährstoffmedien,
Verbrennungslinderungsmedikamente, Sonnenbrandmedikamente, Aknepräparate,
Insektenbiss- und -stichmedikamente, Wundreiniger, Wundverbände, narbenverringernde
Mittel (Vitamin E) und dergleichen und Mischungen davon ein, sind
aber nicht hierauf beschränkt,
um die Proliferation- und Wiederbelebungsgeschwindigkeit von Säugerzellen
weiter zu verstärken.
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Bevorzugte
antimikrobielle Mittel schließen
die essentiellen Öle
(d. h. Thymol, Methylsalicylat, Menthol und Eucalyptol), Kupfergluconat,
Triclosan, Polymyxin-B-Sulfat, Bacitracin-Zink und Neomycinsulfat
ein.
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Eine
besonders bevorzugte Wundheilungszusammensetzung der Erfindung schließt Pullulan,
Pyruvat, ein Antioxidationsmittel, eine Mischung aus gesättigten
und ungesättigten
Fettsäuren,
Polymyxin-B-Sulfat, Bacitracin-Zink und Neomycinsulfat ein. Vorzugsweise
liegt das Polymyxin-B-Sulfat in einer Menge von 1000 bis 15000 Einheiten/g
vor, das Bacitracin-Zink
liegt in einer Menge von 100 bis 1500 Einheiten/g vor, und das Neomycinsulfat
liegt in einer Menge von 1 bis 15 mg/g vor.
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Die
Zusammensetzung der Erfindung wird vorzugsweise in Form eines Films
bereitgestellt, der bei Kontakt an feuchter Haut anhaftet. Aufgrund
des relativen hohen Ölgehalts
im Film ist es bevorzugt, beträchtliche
Mengen an Feuchthaltemittel im Film zu vermeiden (und bevorzugter
kein Feuchthaltemittel im Film zu haben), um die Erzeugung eines übermäßig feuchten,
selbsthaftenden Films zu vermeiden. Insbesondere ist es bevorzugt,
den Film mit einem anderen Weichmacher als Gylcerin, das ebenfalls
ein Feuchthaltemittel ist, zu formulieren. Wenn der Film ein Süßungsmittel
einschließt,
ist es bevorzugt ein anderes Süßungsmittel
als Sorbitol, das ein mildes Feuchthaltemittel ist, zu verwenden.
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Bevorzugte
Weichmacher schließen
Triacetin in Mengen ein, die von 0 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0
bis 2 Gew.-% reichen. Andere geeignete Weichmacher schließen Monoacetin
und Diacetin ein.
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Bevorzugte
Kühlmittel
schließen
Physcool ein, in Mengen, die von 0,001 bis 2,0 Gew.-%, vorzugsweise
0,2 bis 0,4 Gew.-% reichen. Andere geeignete Kühlmittel schließen WS3
und dergleichen ein.
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Bevorzugte
Tenside schließen
Polysorbat 80 und Atlas 3000 (Atmos 300) in Mengen ein, die von
0,5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-% reichen. Andere geeignete
Tenside schließen
Pluronsäure,
Natriumlaurylsulfat und dergleichen ein.
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Bevorzugte
Stabilisierungsmittel schließen
Xanthangummi, Johannesbrotgummi und Carrageenan ein, in Mengen,
die von 0 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 2 Gew.-% reichen.
Andere geeignete Stabilisierungsmittel schließen Guargummi und dergleichen
ein.
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Bevorzugte
Emulgatoren schließen
Triethanolaminstearat, quartäre
Ammoniumverbindungen, Akaziengummi, Gelatine, Lecithin, Bentonit,
Veegummi und dergleichen ein, in Mengen, die von 0 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise
0,01 bis 0,7 Gew.-% reichen.
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Bevorzugte
Verdickungsmittel schließen
Methylcellulose, Carboxylmethylcellulose und dergleichen ein, in
Mengen, die von 0 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 5 Gew.-%
reichen.
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Bevorzugte
Bindemittel schließen
Stärke
ein, in Mengen, die von 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 2 Gew.-%
reichen.
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Bevorzugte
Filmbildner schließen
Pullulan ein, in Mengen, die von 0,1 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 30
bis 70 Gew.-% reichen. Andere geeignete Filmbildner schließen Polyvinylalkohol,
geeignete Cellulose und dergleichen ein.
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Geeignete
Süßungsmittel,
die einbezogen werden können,
sind diejenigen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, einschließlich sowohl
natürlicher
als auch künstlicher
Süßungsmittel.
Geeignete Süßungsmittel
schließen
z. B. ein:
- A. Wasserlösliche Süßungsmittel, wie etwa Monosaccharide,
Disaccharide und Polysaccharide, wie etwa Xylose, Ribose, Glucose
(Dextrose), Mannose, Galactose, Fructose (Levulose), Saccharose
(Zucker), Maltose, Invertzucker (eine Mischung aus Fructose und
Glucose, gewonnen Saccharose), teilweise hydrolysierte Stärke, Maissiruptrockenmasse,
Dihydrochalcone, Monellin, Stevioside und Glycyrrhizin;
- B. Wasserlösliche
künstliche
Süßungsmittel,
wie etwa die löslichen
Saccharinsalze, d. h. Natrium- oder Calciumsaccharinsalze, Cyclamatsalze,
Natrium-, Ammonium- oder Calciumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid,
das Kaliumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid
(Acesulfam K), die freie Säureform
von Saccharin und dergleichen;
- C. Süßungsmittel
auf Dipeptid-Basis, wie etwa von L-Asparaginsäure abgeleitete Süßungsmittel,
wie etwa L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (Aspartame) und Materialien,
die in U.S.-Pat. Nr. 3,492,131 beschrieben
sind, L-alpha-Aspartyl-N-(2,2,4,4-tetramethyl-3-thietanyl)-D-alaninamid-Hydrat,
Methylester von L-Aspartyl-L-phenylglycerin
und L-Aspartyl-L-2,5-dihydrophenylglycin, L-Aspartyl-2,5-dihydro-L-phenylalanin, L-Aspartyl-L-(1-cyclohexyen)-alanin
und dergleichen;
- D. Wasserlösliche
Süßungsmittel,
die aus natürlich
vorkommenden wasserlöslichen
Süßungsmitteln
gewonnen sind, wie etwa ein chloriertes Derivat von gewöhnlichem
Zucker (Saccharose), zum Beispiel bekannt unter der Produktbeschreibung
Sucralose; und
- E. Süßungsmittel
auf Protein-Basis, wie etwa Thaumatoccous danielli (Thaumatin I
und II).
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Im
Allgemeinen wird eine wirksame Menge an Hilfssüßungsmittel eingesetzt, um
den für
eine bestimmte Zusammensetzung gewünschten Süßgrad bereitzustellen, und
diese Menge wird mit dem ausgewählten
Süßungsmittel
variieren. Diese Menge wird normalerweise 0,1% bis 10%, bezogen
auf das Gewicht der Zusammensetzung, betragen, wenn man ein leicht
extrahierbares Süßungsmittel
verwendet. Die wasserlöslichen
Süßungsmittel,
die in Kategorie A oben beschrieben sind, werden üblicherweise
in Mengen von 0,1 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise in Mengen von 2
bis 5 Gew.-% verwendet. Einige der Süßungsmittel in Kategorie A
(z. B. Glycrrhizin) können
in Mengen verwendet werden, die für die Kategorien B-E unten
angegeben sind, aufgrund der bekannten Süßkraft des Süßungsmittels.
Im Gegensatz dazu werden die Süßungsmittel,
die in den Kategorien B-E beschrieben sind, im Allgemeinen in Mengen
von 0,1 bis 10 Gew.-% verwendet, wobei 2 bis 8 Gew.-% bevorzugt
sind und 3 bis 6 Gew.-% am bevorzugtesten sind. Diese Mengen können verwendet werden,
um einen gewünschten
Süßgrad unabhängig von
dem Aromatisierungsgrad zu erzielen, der durch irgendwelche fakultative
verwendete Aromaöle
erzielt wird. Natürlich
brauchen Süßungsmittel
nicht zu Filmen zugesetzt werden, die für nicht-orale Verabreichung
gedacht sind.
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Die
Geschmacksstoffe, die verwendet werden können, schließen diejenigen
ein, die dem Fachmann bekannt sind, wie etwa natürliche und künstliche
Aromastoffe. Diese Geschmacksstoffe können ausgewählt werden aus synthetischen
Aromaölen
und geschmacksgebenden aromatischen Verbindungen und/oder Ölen, Oleoharzen
und Extrakten, die aus Pflanzen, Blättern, Blüten, Früchten usw. gewonnen sind, und
Kombinationen davon. Repräsentative
Aromaöle
schließen
ein: Öl
aus grüner
Minze, Zimtöl,
Pfefferminzöl,
Nelkenöl, Thymianöl, Zedernblattöl, Muskatnussöl, Salbeiöl und Bittermandelöl. Ebenfalls
nützlich
sind künstliche,
natürliche
oder synthetische Fruchtaromen, wie etwa Vanille und Zitrusöl, einschließlich Zitrone,
Orange, Traube, Limette und Grapefruit, und Fruchtessenzen, einschließlich Apfel,
Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose
usw.. Diese Geschmacksstoffe können
einzeln oder in Vermischung verwendet werden. Üblicherweise verwendete Aromastoffe
schließen
Minzen, wie etwa Pfefferminz, künstliche
Vanille, Zimtderivate und verschiedene Fruchtaromen ein, ob einzeln
oder in Vermischung eingesetzt. Geschmacksstoffe, wie etwa Aldehyde
und Ester, einschließlich
Cinnamylacetat, Zimtaldehyd, Citral, Diethylacetal, Dihydrocarvylacetat,
Eugenylformiat, p-Methylanisol
usw., können
ebenfalls verwendet werden. Im Allgemeinen kann jeder Geschmacksstoff
oder Lebensmittelzusatzstoff verwendet werden, wie etwa diejenigen,
die beschrieben sind in Chemicals Used in Food Processing, Veröffentlichung
1274 von der National Academy of Sciences, Seiten 63–258. Weitere
Beispiele für
Aldehyd-Geschmacksstoffe
schließen
Acetaldehyd (Apfel); Benzaldehyd (Kirsche, Mandel); Zimtaldehyd
(Zimt); Citral, d. h. alpha-Citral (Zitrone, Limette); Neral, d.
h. beta-Citral (Zitrone, Limette); Decanal (Orange, Zitrone); Ethylvanillin
(Vanille, Sahne); Heliotropin, d. h. Piperonal (Vanille, Sahne);
Vanillin (Vanille, Sahne); alpha-Amylzimtaldehyd (würzige Fruchtaromen);
Butyraldehyd (Butter, Käse);
Valeraldehyd (Butter, Käse);
Citronellal (modifiziert, viele Arten); Decanal (Zitrusfrüchte); Aldehyd
C-8 (Zitrusfrüchte);
Aldehyd C-9 (Zitrusfrüchte);
Aldehyd C-12 (Zitrusfrüchte);
2-Ethylbutyraldehyd (Beerenfrüchte);
Hexenal, d. h. trans-2 (Beerenfrüchte);
Tolylaldehyd (Kirsche, Mandel); Veratraldehyd (Vanille); 2,6-Dimethyl-5-heptenal,
d. h. Melonal (Melone); 2,6-Dimethyloctanal (grüne Früchte); und 2-Dodecenal (Zitrus,
Mandarine); Kirsche; Traube; Mischungen davon; und dergleichen ein,
sind aber nicht hierauf beschränkt.
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Die
eingesetzte Menge an Geschmacksstoff ist normalerweise eine Sache
der Vorliebe, abhängig
von solchen Faktoren, wie Aromatyp, individuelles Aroma und gewünschte Stärke. Somit
kann die Menge variiert werden, um das im Endprodukt gewünschte Ergebnis
zu erzielen. Solche Variationen liegen innerhalb der Fähigkeiten
der Fachleute ohne die Notwendigkeit unangemessener Experimente.
Im Allgemeinen sind Mengen von 0,1 bis 30 Gew.-% verwendbar, wobei
Mengen von 10 bis 25 Gew.-% bevorzugt sind.
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Die
Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch Färbemittel enthalten. Die Färbemittel
werden in Mengen verwendet, die darin wirksam sind, die gewünschte Farbe
zu erzeugen. Die Färbemittel,
die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen Pigmente,
wie etwa Titandioxid, ein, die in Mengen von bis zu etwa 5 Gew.-%
und vorzugsweise weniger als 1 Gew.-% eingearbeitet werden können. Färbemittel
können auch natürliche Lebensmittelfarbe
und für
Lebensmittel-, Arzneimittel- und Kosmetikanwendungen geeignete Farbstoffe
einschließen.
Diese Färbemittel
sind bekannt als FD&C-Farbstoffe
und -Lacke. Die für
das vorstehende Verwendungsspektrum annehmbaren Materialien sind
vorzugsweise wasserlöslich
und schließen FD&C Blue No. 2 ein,
das das Dinatriumsalz von 5,5-Indigotindisulfonsäure ist. In ähnllicher
Weise umfasst der als Green No. 1 bekannte Farbstoff einen Triphenylmethan-Farbstoff
und ist das Mononatriumsalz von 4-[4-N-Ethyl-p-sulfobenzylamino)diphenylmethylen]-[1-N-ethyl-N-p-sulfoniumbenzyl)-2,5-cyclohexadienimin]. Zusätzliche
Beispiele schließen
den gelben Farbstoff, der als D&C
Yellow No. 10 bekannt ist, und den als FD&C Green No. 3 bekannten Farbstoff
ein, der einen Triphenylmethan-Farbstoff umfasst. Eine vollständige Auflistung
aller FD&C- und
D&C-Farbstoffe und deren
entsprechende chemische Strukturen sind zu finden in der Kirk-Othmer
Encyclopedia Chemical Technology, Band 5, Seiten 857–884, dessen
Text entsprechend hierin durch Bezugnahme miteinbezogen wird.
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Verfahren
zur Herstellung von Filmen gemäß der Erfindung
können
die Öl-Inhaltsstoffe
in der filmbildenden Matrix einkapseln und die Integrität des Filmes
aufrechterhalten, selbst wenn der Film Öle in Mengen von 10 Gew.-%
oder mehr enthält.
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Bei
bestimmten Verfahren zur Herstellung von Filmen gemäß der Erfindung
werden die filmbildenden Inhaltsstoffe getrennt von den wasserlöslichen
Inhaltsstoffen, die getrennt von den organischen Inhaltsstoffen (d.
h. Ölen)
und Tensiden in wässriger
Lösung
vermischt werden, vermischt und mit Wasser hydratisiert. Bei diesen
Verfahren wird die Endformulierung vorzugsweise hergestellt, indem
die filmbildende Phase mit der wässrigen
Phase vermischt, dann in der organischen Phase gemischt wird, die
Tenside einschließt,
wie etwa Polysorbat 80 und Atmos 300 (d. h. Atlas 3000).
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Die
resultierende Formulierung wird auf ein geeignetes Substrat gegossen
und getrocknet, um einen Film zu bilden. Der Film wird luftgetrocknet
oder unter warmer Luft getrocknet und zu einer gewünschten
Abmessung geschnitten, verpackt und gelagert. Der Film enthält nach
dem Trocknen vorzugsweise 3% bis 8% Feuchtigkeit.
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Die
filmbildende Phase kann Pullulan und Stabilisierungsmittel, wie
etwa Xanthangummi, Johannesbrotgummi und Carrageenan, einschließen. Diese
Inhaltsstoffe werden vermischt und dann für etwa 2 bis etwa 48 Stunden
in Wasser hydratisiert, um ein Gel zu bilden. Das Wasser wird auf
eine Temperatur von etwa 25 bis etwa 45°C erwärmt, um die Hydratisierung
zu fördern.
Die Wassermenge beträgt
40 bis 80% des Gels. Das resultierende hydratisierte Gel wird dann
auf eine Temperatur von 20 bis 30°C
für 2 bis
48 Stunden abgekühlt. Das
Wasser ist vorzugsweise entionisiert.
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Die
wässrige
Phase kann solche Inhaltsstoffe einschließen wie Färbemittel, Kupfergluconat und
Süßungsmittel.
Das Wasser ist vorzugsweise entionisiert und die verwendete Wassermenge
beträgt
5 bis 80 Gew.-% der endgültigen
Gelmischung.
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Wenn
Natriumsaccharin und Kupfergluconat beide Inhaltsstoffe in der Formulierung
sind, ist es bevorzugt, sie getrennt in Lösung zu bringen, um Ausfällung zu
vermeiden.
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In
einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Filmen gemäß der Erfindung
ist es möglich,
die filmbildenden Inhaltsstoffe zu hydratisieren und alle Inhaltsstoffe
ohne Erwärmen
zu kombinieren. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Filmen
umfasst: (a) Lösen
der wasserlöslichen
Inhaltsstoffe in Wasser, um eine wässrige Mischung zu bilden;
(b) Miteinandermischen der filmbildenden Inhaltsstoffe in Pulverform, um
eine Pulvermischung zu bilden; (c) Zugeben der Pulvermischung zur
wässrigen
Mischung, um ein hydratisiertes Polymergel zu bilden; (d) Rühren des
hydratisierten Polymers bei Raumtemperatur für 1 bis 48 Stunden; (e) Mischen
der hydrophoben Inhaltsstoffe und Tenside, um eine Ölphase zu
bilden; (f) Zugeben der Ölphase
zum hydratisierten Polymergel und Mischen bis zur Gleichförmigkeit;
(g) Gießen
der gleichförmigen
Mischung auf ein geeignetes Substrat; und (h) Trocknen der gegossenen
Mischung, um einen Film zu bilden.
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Das
bevorzugte Verfahren kann ohne Hydratisierung der filmbildenden
Inhaltsstoffe in heißem
Wasser durchgeführt
werden. Erwärmen
der Inhaltsstoffe erhöht
die Energiekosten im Herstellungsverfahren. Überdies führt Erwärmung zu unerwünschten
Verlusten flüchtiger
Inhaltsstoffe aufgrund von Verdampfung, was ebenfalls die Zusammensetzung
der Formulierung beeinflusst. Weiter minimiert das Mischen der Öle in zwei Schritten
die Menge an Aromaverlust.
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Obgleich
wir nicht durch irgendwelche Theorien gebunden sein wollen, glauben
wir, dass die filmbildenden Inhaltsstoffe aufgrund eines ionischen
Effektes, der als das Donnan-Gleichgewicht
bekannt ist, ohne Erwärmen
hydratisiert und vermischt werden können. Hydratisieren der filmbildenden
Mittel in Gegenwart von Elektrolyten in Lösung senkt die Viskosität des zu
bildenden Polymergels wirkungsvoll, wodurch die Effizienz des Hydratisierungsprozesses
erhöht
wird. Die Elektrolyten werden durch die wasserlöslichen Inhaltsstoffe der Formulierung
bereitgestellt, die in der Hydratisierungslösung vor der Zugabe der filmbildenden
Inhaltsstoffe gelöst
werden.
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Es
ist bevorzugt, das Zugeben von sowohl Kupfergluconat als auch Saccharin
zur wässrigen
Lösung zu
vermeiden, da sich ein Niederschlag bilden wird. Somit ist es bevorzugt,
andere Süßungsmittel
als Saccharin mit Kupfergluconat zu kombinieren.
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Die
Erfindung wird detailliert unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele
veranschaulicht werden, aber man sollte verstehen, dass die vorliegende
Erfindung nicht dadurch beschränkt
werden soll. BEISPIEL 1: Antimikrobieller/Wundheilender
Film
| NUMMER | INHALTSSTOFF | GEWICHT
(Gramm) |
| 1 | Xanthangummi | 0,0385 |
| 2 | Johannesbrotgummi | 0,0770 |
| 3 | Carrageenan | 0,3850 |
| 4 | Pullulan | 18,50000 |
| 5 | Entionisiertes
Wasser | 84,2500 |
| 6 | Mineralöl | 3,000 |
| 7 | Natriumpyruvat | 0,2200 |
| 8 | Vitamin
E | 0,2200 |
| 9 | Ausgelassenes
Hähnchenfett | 0,2200 |
| 10 | Poysorbat
80 | 0,4000 |
| 11 | Atlas
3000/Atmos 300 | 0,4000 |
| 12 | Triclosan | 0,0500 |
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Die
Inhaltsstoffe 1–4
wurden trocken miteinander vermischt und dann zu Inhaltsstoff 5
unter weiterem Mischen zugegeben, um eine Gelphase zu liefern. Die
Inhaltsstoffe 6–12
wurden bis zur Gleichförmigkeit
in einem getrennten Behälter
vermischt, um eine Ölphase
zu liefern. Die Ölphase
wurde dann unter Mischen zur Gelphase zugegeben und über Nacht
aufbewahrt.
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Am
nächsten
Tag wurde die Mischung weiter gemischt, auf eine Form geschüttet und
zu einem Film in einer gewünschten
Dicke bei Raumtemperatur gegossen. Der Film wurde unter warmer Luft
getrocknet und für
Tests auf eine gewünschte
Abmessung zugeschnitten.
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Der
resultierende Film war leicht undurchsichtig und haftete an feuchter
Haut an. BEISPIEL 2: Antimikorbieller/Wundheilender
Film
| NUMMER | INHALTSSTOFF | GEWICHT
(Gramm) |
| 1 | Xanthangummi | 0,035 |
| 2 | Johannesbrotgummi | 0,070 |
| 3 | Carrageenan | 0,350 |
| 4 | Pullulan | 18,000 |
| 5 | Entionisiertes
Wasser | 75,755 |
| 6 | Tween
80 | 0,400 |
| 7 | Atlas
3000/Atmos 300 | 0,400 |
| 8 | Polymyxin-B-sulfat | 0,0035 |
| 9 | Bacitracin-Zink | 0,0319 |
| 10 | Neomycinsulfat | 0,030 |
| 11 | Weiße Vaseline | 4,135 |
| 12 | Vitamin
E | 0,100 |
| 13 | Kakaobutter | 0,120 |
| 14 | Olivenöl | 0,180 |
| 15 | Baumwollsamenöl | 0,300 |
| 16 | Natriumpyruvat | 0,100 |
| | | |
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Die
Inhaltsstoffe 1–4
wurden trocken miteinander vermischt und dann zu Inhaltsstoff 5
unter weiterem Mischen zugegeben, um eine Gelphase zu liefern. Die
Inhaltsstoffe 8–16
wurden zur Gelphase in Form von 5,0 Gramm Neosporin® (Warner-Lambert
Company, Morris Plains, NJ) zusammen mit den Inhaltsstoffen 6–7 zugegeben.
Die Inhaltsstoffe wurden vermischt, in eine Form geschüttet und
gegossen, um einen Film mit einer gewünschten Dicke bei Raumtemperatur
zu bilden. Der Film wurde unter warmer Luft getrocknet und für Tests
auf eine gewünschte
Abmessung zugeschnitten.
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Der
resultierende Film war nicht schwierig von der Trägerschicht
zu entfernen, haftete aber gut an feuchter Haut an. Der Film trocknete
zu einem klaren und glänzenden
Schutzfilm auf der Haut. BEISPIEL 3: Anästhetischer Film
| NUMMER | INHALTSSTOFF | GEWICHT
(Gramm) |
| 1 | Xanthangummi | 0,0385 |
| 2 | Johannesbrotgummi | 0,077 |
| 3 | Carrageenan | 0,385 |
| 4 | Pullulan | 18,5 |
| 5 | Entionisiertes
Wasser | 54,25 |
| 6 | Entionisiertes
Wasser | 30 |
| 7 | BHT
(Hydroxybutyltoluol) | 0,03 |
| 8 | Mineralöl | 3,0 |
| 9 | Lidocain | 1,2 |
| 10 | Polysorbat
80 | 0,4 |
| 11 | Atlas
3000/Atmos 300 | 0,4 |
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Der
Inhaltsstoffe 1–4
wurden trocken miteinander vermischt und dann unter weiterem Mischen
zu Inhaltsstoff 5 zugegeben, um eine Gelphase zu liefern. Die Inhaltsstoffe
6–7 wurden
in einem getrennten Behälter
miteinander vermischt, um eine wässrige
Phase zu liefern. Die Inhaltsstoffe 8–11 wurde in einem getrennten Behälter bis
zur Gleichförmigkeit
vermischt, um eine Ölphase
zu liefern. Die wässrige
Phase wurde zur Ölphase
zugegeben, und dann wurde die Ölphase
zur Mischung aus Gelphase und wässriger
Phase unter Mischen zugegeben.
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Die
Mischung wurde weiter gemischt, auf eine Form geschüttet und
gegossen, um einen Film mit einer gewünschten Dicke bei Raumtemperatur
zu bilden. Der Film wurde unter warmer Luft getrocknet und auf eine gewünschte Abmessung
zugeschnitten. BEISPIEL 4: Antimikrobieller/Wundheilender
Film
| NUMMER | INHALTSSTOFF | GEWICHT
(Gramm) |
| 1 | Xanthangummi | 0,0385 |
| 2 | Johannesbrotgummi | 0,077 |
| 3 | Carrageenan | 0,385 |
| 4 | Pullulan | 18,5 |
| 5 | Entionisiertes
Wasser | 54,25 |
| 6 | Kupfergluconat | 0,4 |
| 7 | Entionisiertes
Wasser | 30 |
| 8 | Mineralöl | 3,0 |
| 9 | Natriumpyruvat | 0,22 |
| 10 | Vitamin
E | 0,22 |
| 11 | Ausgelassenes
Hähnchenfett | 0,22 |
| 12 | Polysorbat
80 | 0,4 |
| 13 | Atlas
3000/Atmos 300 | 0,4 |
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Die
Inhaltsstoffe 1–4
wurden trocken miteinander vermischt und dann unter weiterem Mischen
zu Inhaltsstoff 5 zugegeben, um eine Gelphase zu liefern. Die Inhaltsstoffe
6–7 wurden
in einem getrennten Behälter
miteinander vermischt, um eine wässrige
Phase zu liefern. Die Inhaltsstoffe 8–13 wurden in einem getrennten
Behälter
bis zur Gleichförmigkeit
vermischt, um eine Ölphase
zu liefern. Die wässrige
Phase wurde zur Ölphase
zugegeben, und dann wurde die Ölphase
unter Mischen zur Mischung aus Gelphase und wässriger Phase zugegeben.
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Die
Mischung wurde weiter vermischt, auf eine Form geschüttet und
gegossen, um einen Film mit einer gewünschten Dicke bei Raumtemperatur
zu bilden. Der Film wurde unter warmer Luft getrocknet und auf eine
gewünschte
Abmessung zugeschnitten.