DE602004009552T2 - Orales abgabesystem mit einem antibakteriellen und einem entzündungshemmenden mittel - Google Patents

Orales abgabesystem mit einem antibakteriellen und einem entzündungshemmenden mittel Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft orale Vorrichtungen und Implantate, welche für die Behandlung von dentalen Krankheiten geeignet sind, insbesondere von periodontalen Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Zähne werden im Allgemeinen durch die Alveolar-Prozesse des Oberkiefers und des Unterkiefers gestützt. Kollagenfasern wirken dabei und werden in das Cementum und den Alveolar-Knochen eingebaut, um die Zähne an ihrem Platz zu halten. Die unterstützenden Strukturen der Zähne umfassen das Cementum, die periodontale Membran, die Knochen des Alveolar-Prozesses und das Zahnfleisch der Wurzelhaut (Periodontium). Die Fähigkeit mit seinen eigenen Zähnen zu kauen, hängt zum Teil von der Gesundheit der Wurzelhaut ab.
  • Viele Krankheiten beeinflussen die Gesundheit der Wurzelhaut und können zu einem Verlust des Alveolar-Knochens und zu einem Verlust von Zähnen führen. Die Zahnfleischumgebung von den Zähnen kann sich apikal bewegen, während das Zahnfleisch anscheinend an seinem Platz verbleibt oder sich vergrößert. Dieses führt zu einem freien Gewebestück von erkranktem Zahnfleisch, welches an den Zähnen anliegt. Der Raum zwischen diesem Zahnfleisch und dem Zahn wird als Tasche bezeichnet. Das endgültige Ergebnis der Taschenbildung, des Knochenverlusts und der Beweglichkeit des Zahnes ist der Verlust des Zahnes.
  • Periodontale Krankheiten treten sehr häufig auf und betreffen, gemäß einer konservativen Einschätzung, zwischen 70% und 90% der Weltbevölkerung und ist der Hauptgrund für den Zahnverlust von Menschen in einem Alter von über 35 Jahren. Die periodontale Krankheit kann als eine Infektion oder Entzündung des Zahnfleisches verstanden werden, welche, in mehreren Schritten, den Verlust des Knochens, welcher den Zahn hält, bewirken kann. Es bestehen unterschiedliche Ausprägungen der Ernsthaftigkeit der Krankheit. Die am wenigsten bedeutenden Fälle betreffen die klinisch bezeichnete Gingivitis, während die schwer wiegenderen Fälle klinisch als Periodontitis bezeichnet werden.
  • Gingivitis ist eine Entzündung des Gingiva (oder des Zahnfleisches), welche durch eine schlechte orale Hygiene und/oder den hormonalen Zustand des Patienten ausgelöst wird. Es wird angenommen, dass die unbehandelte Gingivitis sich in eine Periodontitis entwickelt. Die Periodontitis ist eine bakterielle Krankheit, welche das Zahnfleischgewebe, die Zähne und den Knochen, welcher die Zähne umgibt, angreift. Zahnärzte klassifizieren die Periodontitis in fünf Niveaus oder „Arten", beginnend vom Typ I, welcher die Entzündung des Zahnfleischgewebes zusammen mit dem Auftreten einer Blutung, jedoch ohne den Verlust eines Knochens und periodontalen Taschen von 1 bis 3 mm umfasst, und beendend mit dem Typ V, welcher schwer wiegendere Arten, welche durch einen schnellen Knochenverlust gekennzeichnet sind, einschließt.
  • Die Mundhöhle ist eine im Wesentlichen aerobe Umgebung, welche durch den Speichel durchflossen ist. Im Gegensatz hierzu ist die periodontale Mikroumgebung eher anaerob und wird durch ein Plasmafiltrat durchflossen, welche als die „gingivale Sulkusflüssigkeit" bezeichnet wird. Das Wachstum von Mikroorganismen innerhalb dieser Mikroumgebung wurde als verantwortlich für das Auftreten einer periodontalen Krankheit erkannt (Loe, et al., J. Periodontol. 36: 177 (1965); Slots, Scan, J. Dent, Res., 85: 247 (1977); Socransky, S. S., J. Periodontol. 48: 497–504 (1977); Axelsson, P., et al., J. Clin. Periodon. 5: 133–151 (1978)). Daher ist die Behandlung dieser Krankheit auf die Überwachung und Beeinflussung dieses Wachstums gerichtet.
  • Wenn sich die periodontale Krankheit ausbreitet, wird die periodontale Mikroumgebung verstärkt anaerob und der Fluss der gingivalen Sulkusflüssigkeit erhöht sich. Eine Übersicht über die periodontale Krankheit und die Verfahren zu ihrer Behandlung wird von Goodson J. M. (In: Medical Applications of Controlled Release, Vol. II, Applications Evaluation (Langer, R. S., et al., Eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, FL (1984), Seiten 115–138 dargestellt. Der verstärkte Fluss der gingivalen Sulkusflüssigkeit, welcher die periodontale Krankheit begleitet, hat die Wirkung des Verdünnens und Entfernens von therapeutischen Wirkstoffen, welche in die periodontale Spalte gegeben werden.
  • Versuche zur Behandlung der periodontalen Krankheit durch Wirkstoffe, z. B. antibakterielle Wirkstoffe, welche in die Mundhöhle gegeben werden, sind im Allgemeinen unwirksam, da die periodontale Tasche im Wesentlichen nicht zugänglich ist. Andererseits führt die systemische Verabreichung von Antibiotika nur zu einem geringeren Erfolg in der Behandlung der periodontalen Krankheit (Genco, R. J., J. Periodontol. 52: 545 (1981)).
  • Antibakterielle Wirkstoffe wie Chlorhexidin und quaternäre Ammoniumsalze in der Form von Mundspülungen haben sich als wirkungsvoll zum Schutz vor der periodontalen Krankheit erwiesen (Loe et al., J. Periodont. Res. 5: 78 (1970)). Diese Wirkstoffe sind jedoch nicht in der Lage, auf die subgingivale Flora einzuwirken, wenn sie in dieser Form verabreicht werden, da sie nicht in die Taschen penetrieren, welche das Ergebnis dieser Krankheit sind. Daher können sie nicht in Mundspülungen verwendet werden, um eine bereits aufgetretene periodontale Krankheit zu behandeln.
  • Der am weitesten verbreitete nicht-pharmakologische Zugang bis zum heutigen Tag sind mechanische Reinigungsmethoden, welche mit einer Operation verbunden werden. Obwohl dieses Verfahren sich als ziemlich erfolgreich in der Behandlung von Individuen herausgestellt hat, besteht die Gefahr eines häufigen Wiederauftretens.
  • Es wurden pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine verzögerte Freisetzung aufweisen und welche in der Lage sind, in die periodontale Kavität eingesetzt zu werden, und welche langsam einen antimikrobiellen Wirkstoff freisetzen, entwickelt. Zum Beispiel offenbart J. M. Goodson ( US-Patente Nr. 4,764,377 und Nr. 4,892,736 ) das Einbringen von Tetracyclin in nicht abbaubare polymere Fasern, welche um die Zähne herum gewickelt werden können und das Antibiotikum in der periodontalen Kavität für mehrere Tage freisetzen. Die Fasern müssen mit einem Klebstoff an ihrem Platz fixiert werden und am Ende der Behandlungsmethode entfernt werden.
  • R. L. Dunn ( US-Patent Nr. 5,702,716 ) beschreibt das Einbringen von Doxycyclin in ein Gel, welches sich in der periodontalen Tasche verfestigt. Das antibiotisch wirkenden Arzneimittel wird über mehrere Tage freigesetzt. Das verfestigte Gel muss am Ende der Behandlung entfernt werden.
  • Abbaubare Polymere und Copolymere, welche bereits umfangreich als mögliche Implantat-Zusammensetzung untersucht wurden, schließen ein Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polymilchsäure-Polyglykolsäure-Copolymere, Polyamide und Copolymere von Polyamiden und Polyestern. Allerdings benötigt der biologische Abbau von einigen von diesen Polymeren und Copolymeren drei bis fünf Monate, was in dem Fall der dentalen Therapie unerwünscht ist.
  • Y. Suzuki et al. ( US-Patent Nr. 4,569,837 ) offenbaren die Verwendung von wasserlöslichen polymeren Substanzen (wie Methylcellulose, Gelatine etc.) als eine polymere Matrix für ein periodontales Implantat.
  • Eine biologisch abbaubare Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung ist von M. Friedman et al. ( US-Patent Nr. 5,023,082 und EP 0 388 220 ) beschrieben, welche in der Lage ist, periodontale oder andere Krankheiten zu behandeln, Die Zusammensetzung umfasst eine biologisch abbaubare polymere Matrix und ein biologisch aktives Mittel, wobei die polymere Matrix einen Weichmacher und ein vernetztes, wasserunlösliches Protein umfasst, das ausgehend von einem wasserlöslichen Protein und einem Vernetzungsmittel gebildet wird, Der biologisch aktive Wirkstoff umfasst eine Vielzahl an Pharmazeutika und biologischen Materialien, wobei in dem Fall der Behandlung einer periodontalen Krankheit die Zusammensetzung bevorzugt Chlorhexidin oder ein Salz davon umfassen würde.
  • US 5,002,769 offenbart ein biologisch abbaubares System zur oralen Verabreichung mit verzögerter Freisetzung für die Behandlung der periodontalen Krankheiten. Der Wirkstoff ist in eine Matrix von hydrolysierter Gelatine, welche mit Glutaraldehyd vernetzt ist, eingebettet.
  • Die oben beschriebenen Zusammensetzungen haben unterschiedliche Wirksamkeiten in dem Reduzieren der bakteriellen Menge der periodontalen Tasche und in dem Reduzieren der Taschentiefe. Darüber hinaus ist keine der oben erwähnten Formulierungen insbesondere dahingehend wirkungsvoll, dass entzündungshemmende Effekte erreicht werden.
  • Unterschiedliche Untersuchungen wurden durchgeführt im Hinblick auf die Knochenbildung unter Verwendung von nicht-steroiden entzündungshemmenden Wirkstoffen (NSAID) als Wirkstoffe, welche auf das Knochenwachstum und die Knochenstruktur einwirken. Flurbiprofen (FBP) ist ein Beispiel eines wirkungsvollen NSAID, welches darüber hinaus analgetische und antikaustische Aktivität aufweist. W. J. Wechter ( EP 0 137 668 B1 ) empfiehlt die Verwendung von FBP für das Inhibieren oder Verhindern des alveolaren Knochenverlustes oder der Resorption.
  • Jeffcoat et al. (J. Perio. Res. 23: 381–385, 1988) waren die ersten Forscher, welche die klinischen Wirkungen von FBP auf das Fortschreiten von einer periodontalen Krankheit zeigten. Wie durch eine standardisierte Radiographie und einer reduzierten radiopharmazeutischen Aufnahme gezeigt wurde, wurde der Knochenmetabolismus für zwei Monate bei der Behandlung mit FBP (100 mg/Tag) verbessert. Eine Untersuchung für 24 Monate unter Verwendung von FBP durch Williams et al. (J. Dental Res. 70: 468, 1991) zeigte, dass die mit FPB behandelte Patientengruppe eine Reduktion im Knochenverlust aufwies.
  • Eine topische pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von epidermalen und muco-epidermalen Geweben und welche für das schnelle Einwirken in diesen Geweben bekannt ist, wurde durch W. J. Embro beschrieben ( WO 95/04520 ). Die Zusammensetzung umfasst Chlorhexidin und mindestens ein nicht steroidales enzündungshemmendes Mittel als die aktiven Wirkstoffe. Diese aktiven Wirkstoffe werden in ein Gel, eine Creme, eine Lösung oder eine Spülung eingearbeitet und werden topisch auf die Stellen der epidermalen und muco-epidermalen Entzündung, Infektion oder Wunde appliziert.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue pharmazeutische Vorrichtung für die Behandlung von Krankheiten der oralen Kavität, vorzugsweise von periodontalen Krankheiten, mit einer verbesserten Patientenverträglichkeit zur Verfügung. Der Begriff „Behandlung" bedeutet die Handlung des Zurverfügungstellens des medizinischen Hilfsmittels für ein Subjekt, welches dieses benötigt, und schließt ein die akute Behandlung in einer akuten Phase einer Krankheit, die Langzeit- und chronische Behandlung, um Krankheitsfortschritt und -wiederauftreten zu verhindern, sowie die präventive Behandlung, welche an einem Subjekt vorgenommen wird, z. B. an einem Subjekt, welches eine Neigung aufweist, eine Krankheit zu entwickeln, um das Auftreten der Krankheit zunächst zu verhindern. In dem Kontext der vorliegenden Erfindung bezieht sie sich auf das Verhindern des Auftretens von, das Verhindern der Entwicklung von oder das Verhindern der Verschlechterung von Krankheiten der oralen Kavität wie periodontale Krankheiten, oder auf die Zwecke der Verbesserung solcher Bedingungen an einem Patienten, entweder einem menschlichen oder einem tierischen Patienten. Soweit nicht anderweitig definiert, ist der Begriff nicht auf eine spezielle Zeitlänge, einem therapeutischen Bereich oder eine bestimmte Dosis beschränkt.
  • Darüber hinaus werden die Begriffe „Vorrichtung", „System" und „Abgabesystem" („Zuführsystem") vorliegend austauschbar verwendet und betreffen das orale Zuführsystem der vorliegenden Erfindung.
  • Wie oben bereits erwähnt, wurde eine Vorrichtung für die verzögerte Zuführung von wasserlöslichen Arzneimitteln wie Chlorhexidinsalzen in dem US-Patent Nr. 5,023,082 beschrieben. Es wurde durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung überraschenderweise festgestellt, dass die Vorrichtung des US-Patents Nr. 5,023,082 für die Zuführung von hydrophoben Wirkstoffen wie Flurbiprofen oder für die Zuführung von Kombinationen von hydrophilen und hydrophoben Wirkstoffen ungeeignet ist.
  • Daher stellt in einem ersten Aspekt die vorliegende Erfindung ein orales Abgabesystem in einer festen Einheitsform zur Verfügung, welche zum Implantieren in eine periodontale Tasche geeignet ist und in der Lage ist, periodontale Krankheiten zu behandeln, bei welchen eine verzögerte Arzneimittelfreisetzung gewünscht ist. Die Tasche kann eine natürliche Tasche sein, kann durch einen Krankheitszustand bedingt sein oder kann absichtlich geöffnet sein als Teil der Behandlung (z. B. durch eine Operation). Nach ihrer Implantation wird die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung weich, quillt auf und verändert sich in eine weiche Paste, welche an der Tasche haftet. Einer der Vorteile dieses Umwandelns ist die große Oberflächenschicht, welche für eine Umsetzung der aktiven Wirkstoffe zur Verfügung steht. Die Bezeichnung „weich" beschreibt den Zustand eines Materials, welches einem Druck leicht ausweicht, leicht eingedrückt werden kann, formgepresst oder geschnitten ist; und nicht formbeständig, dehnbar, elastisch und/oder formlos ist.
  • Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung umfasst sowohl einen hydrophilen als auch einen hydrophoben Wirkstoff, ein oberflächenaktives Mittel und ein biologisch abbaubares oder biologisch erodierbares pharmazeutisch annehmbares Polymer, welches eine verzögerte Freisetzung von mindestens einem der Wirkstoffe ermöglicht. Vorzugsweise kann die Vorrichtung darüber hinaus mindestens ein Vernetzungsmittel, einen Weichmacher, ein Befeuchtungsmittel, ein Suspendiermittel und ein Dispergiermittel umfassen, Das Polymer, bei welchem es sich vorzugsweise um ein wasserlösliches Protein handelt, ist mit einem hohen Anteil an Alkohol, einem Lösemittel Wasser/Alkohol, einem hydrophoben NSAID, welches in Alkohol löslich ist, einem hydrophilen wasserlöslichen antibakteriell wirkenden Mittel, einem Vernetzungsmittel, welches das Protein unter Vervollständigung der Vernetzungsreaktion unlöslich macht, einem Weichmacher, wie Glycerin, und oberflächenaktiven Mitteln und/oder Wasser repellierenden Mitteln verträglich.
  • Insbesondere stellt die Erfindung eine orale Abgabevorrichtung für die Behandlung von periodontalen Krankheiten zur Verfügung, wobei die Vorrichtung in einer festen Form vorliegt und zur Verabreichung in eine periodontale Tasche eines Patienten geeignet ist und umfasst:
    • (i) ein biologisch abbaubares oder biologisch erodierbares pharmazeutisch annehmbares Polymer;
    • (ii) eine therapeutisch wirkungsvolle Menge von mindestens einem antibakteriell wirkenden Mittel; und
    • (iii) eine therapeutische wirkungsvolle Menge von mindestens einem entzündungshemmenden Mittel, wobei das relative Gewichtsverhältnis zwischen dem antibakteriell wirkenden Mittel und dem entzündungshemmenden Mittel von ungefähr 7:1 bis ungefähr 1:5 beträgt; und
    • (iv) ein oberflächenaktives Mittel.
  • Gegebenenfalls kann die Abgabevorrichtung darüber hinaus ein Vernetzungsmittel umfassen, welches in einer Menge zugegen ist, welche ausreichend ist, um das Polymer wasserunlöslich zu machen, während die Freisetzung von den genannten aktiven Wirkstoffen, welche unter den Punkten (ii) und (iii) oben definiert sind, aus der Abgabevorrichtung ermöglicht wird.
  • Vorzugsweise kann die Vorrichtung darüber hinaus einen Weichmacher und mindestens ein Mittel aus einem Befeuchtungsmittel, einem Suspendiermittel und einem Dispergiermittel umfassen.
  • Das Polymer kann jedes pharmazeutisch annehmbare Polymer sein, welches die Fähigkeit hat, in einer oralen Umgebung sicher abgebaut zu werden und dem gemäß zu verschwinden. Tatsächlich ist das Polymer eines, welches in der Lage ist, einem biologischen Abbau oder einer biologischen Erosion in der oralen Kavität zu durchlaufen, so dass es nicht aus der Kavität oder der Tasche, in welche es implantiert wurde, entfernt werden muss.
  • Vorzugsweise ist das Polymer ein wasserlösliches Protein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gelatine, Kollagen, Albumin, einem Enzym und Fibrinogen, besonders bevorzugt Gelatine und noch weiter bevorzugt hydrolysierte Gelatine. In dem Falle eines wasserlöslichen Proteins wird das Protein durch Inkubation in der Gegenwart eines Vernetzungsmittels und/oder Vernetzungsbedingungen wie Wärme, Feuchtigkeit, Druck, Bestrahlung usw. vernetzt. Das Ausmaß der Vernetzung ist so, dass das Protein wasserunlöslich wird, jedoch weiterhin die Freisetzung der aktiven Wirkstoffe aus der Zusammensetzung ermöglicht.
  • Das Polymer ist vorzugsweise in einer Konzentration von ungefähr 20% bis ungefähr 70% zugegen und der Weichmacher ist in einer Konzentration von ungefähr 1% bis ungefähr 15% zugegen. Darüber hinaus liegt das Gewichtsverhältnis zwischen den bioaktiven Wirkstoffen und dem Polymer in der Zusammensetzung bei ungefähr 2:1 bis 1:3, während das Gewichtsverhältnis zwischen dem Weichmacher und dem Polymer von ungefähr 1:10 bis ungefähr 1:2 ist.
  • Durch das Vernetzen wird das wasserlösliche Polymer in Wasser unlöslich, unterläuft jedoch einem biologischen Abbau oder einer biologischen Erosion, und überträgt auf die Vorrichtung der Erfindung die Fähigkeit, die aktiven Wirkstoffe auf eine verzögerte Weise freizusetzen. Wenn die Vorrichtung in die periodontale Tasche gelegt wird, ist sie weich und quillt auf, wodurch sie an der periodontalen Tasche haftet. Insbesondere baut sich die Vorrichtung in der oralen Umgebung ab, so dass sie nicht aus der Kavität oder der Tasche, in welche sie eingeführt wurde, entfernt werden muss.
  • Die Eigenschaften der in vivo-Freisetzung des Abgabesystems der Erfindung ist so, dass sobald es in eine periodontale Tasche platziert wird, es graduell das entzündungshemmende Mittel über einen Zeitraum von mindestens 48 Stunden und das antibakteriell wirkende Mittel über einen Zeitraum von mindestens 72 Stunden, während welchen das System sich in ein weiches Material umwandelt, freisetzt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein kombiniertes orales Abgabesystem für Flurbiprofen/Chlorhexidin-Diglukonat zur Verfügung, das eine biologisch abbaubare feste Darreichungsform ausbildet, welche in der Behandlung von periodontalen Krankheiten oder nach einer periodontaler Operation zur Unterstützung des Heilungsprozesses verwendet werden kann und welches die oben beschriebenen Freisetzungseigenschaften aufweist. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein festes orales Abgabesystem für die periodontale Behandlung zur Verfügung, wobei die Vorrichtung auf einer Gewichtsbasis zwischen ungefähr 5 und ungefähr 25% Flurbiprofen, zwischen 15 bis ungefähr 35% Chlorhexidin-Diglukonat, zwischen ungefähr 30 und ungefähr 50% hydrolysierter Gelatine, zwischen ungefähr 2 bis ungefähr 7,5% Vernetzungsmittel, zwischen ungefähr 0,5 bis ungefähr 15% nicht-ionischem oberflächenaktivem Mittel und zwischen ungefähr 5 und ungefähr 15% Weichmacher enthält.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine orale Abgabevorrichtung für die Behandlung von periodontalen Krankheiten zur Verfügung, wobei das System in einer festen Darreichungsform für die Verabreichung in eine periodontale Tasche eines Patienten ausgebildet ist und mindestens zwei Schichten umfasst, wobei jede davon eine Matrix aufweist, welche ein wasserlösliches Polymer, welches vernetzt ist, um ein wasserunlösliches Polymer zu ergeben, und einen aktiven Wirkstoff umfasst. In einer der mindestens zwei Schichten des aktiven Wirkstoffes ist ein antibakteriell wirkendes Mittel und in einer anderen Schicht von diesen mindestens zwei Schichten ist das aktive Mittel ein entzündungshemmendes Mittel. In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes ist das antibakterielle Mittel Chlorhexidin-Diglukonat und das entzündungshemmende Mittel ist Flurbiprofen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Implantatvorrichtung, vorzugsweise eine periodontale Implantatvorrichtung, und die Verwendung dieser Vorrichtung zur Behandlung von periodontalen oder anderen oralen Krankheiten zur Verfügung, welche eine verlängerte Arzneimittelfreisetzung ermöglicht. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Vorrichtung die oben beschriebene Kombination von Flurbiprofen und Chlorhexidin-Diglukonat.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben beschriebenenoralen Abgabevorrichtung für die Herstellung eines Wirkstoffes, welche für die orale Verabreichung zur Behandlung einer Krankheit der oralen Kavität geeignet ist, zur Verfügung. Die Erfindung ist darüber hinaus auf ein Verfahren zur Behandlung der periodontalen Krankheit durch Platzieren der Vorrichtung, welche vorliegend beschrieben ist, in eine periodontale Tasche oder Implantieren der Vorrichtung in eine orale Tasche oder Loch vor und/oder nach einer periodontalen Operation gerichtet, so dass die Vorrichtung die Arzneimittel, welche zur Reduktion der Taschentiefe und im Unterstützen der Heilungsprozesse nach einer periodontalen Operation wirkungsvoll sind, freisetzt.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Um die Erfindung zu verstehen und um zu verdeutlichen, wie sie in der Praxis ausgeführt wird, werden nun einige bevorzugte Ausführungsformen mittels nicht beschränkender Beispiele unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen beschrieben, in welchen:
  • 1 schematisch ein Fließschema für die Herstellung einer zweilagigen Vorrichtung zeigt;
  • 2 schematisch ein Fließschema für die Herstellung eines dreilagigen Filmes zeigt;
  • 3 schematisch ein Fließschema für die Herstellung eines Vorläuferlösung für die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung (bezeichnet „Chip plus") zeigt;
  • 4 einen Graph, welcher die Reduktion der Taschentiefe, bestimmt durch PPD (Probing Pocket Depth) zwischen der Vorrichtung der Erfindung (bezeichnet „Chip plus"), welche Chlorhexidin-Diglukonat und Flurbiprofen aufweist, und einer Vorrichtung (bezeichnet „Periochip"), welche nur Chlorhexidin-Diglukonat als den aktiven Wirkstoff enthält, zeigt;
  • 5 das in vivo-Freisetzungsprofil von CHG und FBP in der gingivalen Sulkusflüssigkeit von Chip plus und Periochip zeigt;
  • 6 das in vitro-Freisetzungsprofil von CHG von Chip plus und Periochip in einer Proteaselösung zeigt;
  • 7 das in vitro-Freisetzungsprofil von CHG aus verschiedenen Ansätzen von Chip plus und Periochip in Puffer Tris + 10% AcN zeigt; und
  • 8 das in vitro-Freisetzungsprofil von FBP aus verschiedenen Ansätzen von Chip plus in Puffer Tris + 10% AcN zeigt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die orale Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung kann in der Form von Filmen, Pellets, Granulaten oder in jeder anderen geeigneten Form für die entsprechende Verwendung vorliegen. Üblicherweise ist die Vorrichtung ein Film, welcher durch die Verfestigung einer Flüssigkeit, von Vorläuferlösungen, erhalten wird. Wenn dieser zur Herstellung der festen Vorrichtungen (z. B. Implantate) der vorliegenden Erfindung getrocknet ist, wird er in orale Kavitäten eingesetzt. Besonders bevorzugt liegen die Implantate in der Form eines Filmes vor und können als eine Einlage in periodontale Taschen oder als ein Implantat vor und/oder nach einer periodontalen Operation zur Verbesserung/Unterstützung, Hilfe des Heilungsprozesses und zur fortwährenden Arzneimittelzuführung an der gewünschten Stelle verwendet werden. Die Bezeichnung „Film", wie in der vorliegenden Erfindung verwendet, steht für ein dünnes Blatt oder ein Streifen eines flexiblen Materials, umfassend das System der Erfindung.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Polymere, welche in der Vorrichtung der Erfindung verwendet werden können, schließen ein wasserlösliche Proteine; Cellulose-Derivate wie Celluloseacetat, Methylcellulose, HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose), Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxyethylcellulose (HEC); Carbomer; PVP (Polyvinylpyrrolidon); Akazienharz; Guarkernmehl (Guargummi); Polyvinylalkohol; Polyhydroxyethylmethacrylat; Polyhydroxymethylmethacrylat; Polyacrylsäure; Polyacrylamid; Polyethylenglykol; Stärke-Natriumalginat; Polymilchsäure; Polyglykolsäure; Copolymere von Polymilchsäure und Polyglykolsäure; Polyanhydride; Polyorthoester und ähnliche, wobei die vorliegende Erfindung nicht hierauf beschränkt ist.
  • Es wurde herausgefunden, dass Proteine als die Basis für Arzneimittelabgabesysteme geeignet sind, da deren Abbauprodukte harmlose Aminosäuren sind und deren biologische Abbaubarkeit leicht in vielen Teilen des Körpers stattfinden kann. Verwendbare Proteine zur Arzneimittelabgabe schließen ein Proteine, welche aus dem Bindegewebe abgeleitet werden, wie Kollagen und Gelatine, und Proteine der Albumin-Klasse, welche erhalten werden ausgehend von Milch, Serum oder von vegetarischen Quellen, wobei Gelatine und hydrolysierte Gelatine am meisten bevorzugt sind. Es wurde herausgefunden, dass BycoTM (eine Marke von Croda Colloids, Ltd.) das am geeigneteste Protein für die Verwendung in der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ist.
  • Proteine neigen dazu, wasserlöslich zu sein. In einer wasserlöslichen Form ist das Protein weniger geeignet für die nachhaltige Freisetzung eines Arzneimittels. Es ist daher bevorzugt, das Protein unlöslich zu machen, während seine Fähigkeit, durch Proteasen in dem Körper biologisch abgebaut zu werden, erhalten bleibt. Diese Unlöslichkeit des Proteins kann durch Herstellung von unlöslichen Salzen des Proteins, unlöslichen Komplexen des Proteins oder besonders bevorzugt durch Vernetzung des Proteins erreicht werden. Da Proteine im Allgemeinen Lysin- und Arginin-Reste, welche Amino-reaktive Gruppen aufweisen, und Serin, Threonin und Tyrosin, welche Hydroxyl-Seitenketten tragen, aufweisen, ist eine bevorzugte und im Allgemeinen anerkannte Methode des Vernetzens von Proteinen diejenige mit Aldehyden oder Dialdehyden. Die Verwendung von Formaldehyd und weiter Glutaraldehyd in Verfahren zum Vernetzen von Proteinen ist aus dem Stand der Technik bekannt.
  • Neben chemischen Vernetzungsmitteln können physikalische Mittel, welche zum Vernetzen von Proteinen geeignet sind, verwendet werden. Beispiele für solche physikalischen Mittel sind Wärme, Feuchtigkeit, Druck oder Bestrahlung.
  • Das vernetzte Protein wird wasserunlöslich gemacht, allerdings wird seine Fähigkeit, durch Proteasen in dem Körper abgebaut zu werden, aufrecht gehalten. Die Menge an Vernetzung kann durch das Verhältnis des Vernetzungsmittels zu den Protein-Seitengruppen, mit welchen es reagiert, gesteuert werden. Je mehr das Protein vernetzt ist, desto weniger löslich wird es sein und je langsamer wird es biologisch durch Proteaseenzyme abgebaut. Zum Beispiel wurde herausgefunden, dass die bevorzugte Menge an Glutaraldehyd zum Vernetzen von hydrolysierter Gelatine stöchiometrisch mit den Aminoseitenketten in dem Protein ist. Das vernetzte Protein kann so hergestellt werden, dass es über eine geeignete Zeitdauer abgebaut wird, besonders bevorzugt ungefähr zwischen 4 und ungefähr 10 Tagen.
  • Das Einbringen der Arzneimittel in das Abgabesystem sollte gleichförmig erfolgen, so dass eine genaue Steuerung der Dosierungsmenge möglich ist. Wenn man ein vernetztes Protein aufgrund seiner Abgabefähigkeit, seines Abbaus und seiner nicht-toxischen Nebenprodukteigenschaften wählt, ist man mit dem Problem konfrontiert, nicht wasserlösliche Arzneimittel in solch ein System einzubringen. Wenn alle Bestandteile in einer Lösung gelöst sind, ist die Mischung der Komponenten nach der Verfestigung erheblich inniger und die Steuerung der Arzneimittelabgabe aus dem vernetzten Protein wird verbessert.
  • Viele Arzneimittel, welche zu einem bestimmten Grad in wässrigen Lösungen nicht löslich sind, in wässrigen Lösungen, sind in alkoholischen Lösungen löslich. Alkohole, welche mit den wässrigen Lösungen der Proteine verträglich sind, sind vorzugsweise Ethanol, Isopropanol und n-Propanol, wobei Ethanol am bevorzugtesten ist. Proteine mit niedrigem Molekulargewicht und einem relativ hohen Anteil an hydrophoben Seitengruppen bilden aus wässrigen Lösungen keinen Niederschlag, wenn eine gewisse Menge an Alkohol zugegeben wird. Ein in dieser Eigenschaft bevorzugtes Protein ist hydrolysierte Gelatine mit einem mittleren Molekulargewicht von weniger als 20000 und weiter bevorzugt weniger als 13000, jedoch größer als 1000. Dieses Protein ist in Lösungen, welche über 50% Ethanol enthalten, stabil, erlaubt die Zugabe von in Wasser unlöslichen Arzneimitteln, welche in Alkohol löslich sind. Wenn hydrolysierte Gelatine als die Matrix für die Arzneimittelabgabe verwendet wird und wenn Glutaraldehyd als das Vernetzungsmittel verwendet wird, wurde herausgefunden, dass die bevorzugten Verhältnisse von Ethanol zu Wasser zwischen 1,2 und 2,5 liegen.
  • Eine feste Vorrichtung zum Einbringen in eine Körperspalte muss fest genug sein, um gegen einen gewissen Grad an Gegendruck eingebracht zu werden, welcher durch die Reibungskräfte der Vorrichtung, wenn diese insertiert wird, hervorgerufen wird, muss jedoch auch so flexibel sein, dass sie nicht bricht und flexibel genug ist, um sich der Kontur der Spalte anzupassen. Um die Flexibilität der Vorrichtung der Erfindung zu verbessern, wird daher ein Weichmacher oder eine Mischung von solchen Mitteln zugegeben. Die Art und die Menge des Weichmachers bestimmt die Flexibilität der Zusammensetzung. Beispiele von geeigneten Weichmachern schließen ein Phthalate wie Dimethylphthtalat, Dibutylphthalat, Diethylphthalat; Dibutylsebacat; Triethylcitrat; Tributylcitrat; acetylierte Monoglyceride; Acetyltributylcitrat; Triacetin; Benzylbenzoat; Glykol-Derivate wie Glycerol, Polyethylenglykole, Propylenglykolbutyl und/oder Glykolester von Fettsäuren; raffinierte Mineralöle; Ölsäure; Kastoröl (Rizinusöl); Kornöl; Kampfer und Zuckeralkohole wie Sorbitol, wobei die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Bevorzugte Weichmacher sind Sorbitol und Glycerin, wobei Glycerin der am meisten bevorzugte Weichmacher ist. Die bevorzugte Menge an Weichmacher liegt zwischen 1 und 15% und liegt weiter bevorzugt zwischen 4 und 10%. Weitere plastische Eigenschaften des vernetzten Proteins werden durch den Feuchtigkeitsgehalt in der Zusammensetzung erreicht.
  • Die Vorrichtung der Erfindung kann darüber hinaus mindestens ein Feuchtigkeitsmittel, Löslichkeitsmittel, Suspensionsmittel, oberflächenaktives Mittel und Dispergiermittel oder eine Kombination davon zusätzlich zu dem Weichmacher enthalten.
  • Beispiele von geeigneten Feuchtigkeitsmitteln schließen ein Poloxamer; Polyoxyethylenether; Polyoxyethylensorbitolfettsäureester (Polysorbate); Polyoxymethylenstearat; Natriumlaurylsulfat; Sorbitolfettsäureester; Benzalkoniumchlorid; polyethoxyliertes Kastoröl und Natriumdocusat; wobei die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist.
  • Beispiele für geeignete Suspendierungsmittel schließen ein Algininsäure; Bentonit; Carbomer; Carboxymethylcellulose; Calciumcarboxymethylcellulose; Hydroxyethylcellulose; Hydroxypropylcellulose; mikrokristalline Cellulose; kolloidales Siliziumdioxid; Dextrin; Gelatine; Guarkernmehl; Xanthan; Kaolin; Magnesiumaluminiumsilikat; Maltitol; Triglyceride mit mittleren Ketten; Methylcellulose; Polyoxyethylen-Sorbitolfettsäureester (Polysorbate); Povidone (PVP); Propylenglykolalginat; Natriumalginat; Sorbitolfettsäureester und Traganth (Traganthgummi).
  • Wenn die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, kann es bevorzugt sein, oberflächenaktive Mittel, vorzugsweise nicht ionische oberflächenaktive Mittel, zu verwenden, um die Löslichkeit der Bestandteile zu erhöhen und die Lösungen zu stabilisieren. Das oberflächenaktive Mittel kann in Mengen zugegen sein, welche von 0 bis ungefähr 20% der Abgabevorrichtung entsprechen. Beispiele von geeigneten oberflächenaktiven Mitteln schließen ein anionische oberflächenaktive Mittel wie Polysorbat 80 (Tween 80), anionischer Emulgatorwachs (Crodex A) und Natriumlaurylsulfat; kationische oberflächenaktive Mittel wie Cetrimid; nicht ionische oberflächenaktive Mittel wie Polyoxyethylen-Sorbitolfettsäureester (Polysorbate) und Sorbitolfettsäureester, wobei die vorliegende Erfindung nicht auf diese oberflächenaktiven Mittel beschränkt ist.
  • Beispiele von geeigneten Dispergiermitteln schließen ein Poloxamer; Polyoxyethylen-Sorbitolfettsäureester (Polysorbate) und Sorbitolfettsäureester, wobei die vorliegende Erfindung nicht auf diese Dispergiermittel beschränkt ist.
  • Eine Vielzahl an pharmakologischen Wirkstoffen kann in das System der Erfindung und somit in die Vorrichtungen, welche hierin beschrieben sind, eingebracht werden. Die Anforderungen sind, dass das Arzneimittel in Alkohol löslich ist, so dass es mit der Vorläuferlösung kompatibel ist. Erfindungsgemäß werden mehr als ein pharmakologisches Mittel in die Vorrichtung eingebracht. Die Mittel können derselben therapeutischen Kategorie (z. B. zwei oder mehrere entzündungshemmende Wirkstoffe oder zwei oder mehrere antibakteriell wirkende Wirkstoffe) oder verschiedene therapeutische Kategorien (z. B. ein oder mehrere antibakteriell wirkende Mittel und ein oder mehrere fungizide Wirkstoffe oder ein oder mehrere entzündungshemmende Wirkstoffe und ein oder mehrere antineoplastische Wirkstoffe oder ein oder mehrere antibakteriell wirkende Wirkstoffe und ein oder mehrere entzündungshemmende Wirkstoffe) sein. Die Menge an Arzneimitteln, welche in die Zusammensetzung eingebracht werden, hängt von der angestrebten therapeutischen Verwendung ab und kann durch den Fachmann bestimmt werden. Die Arzneimittel können in der Zusammensetzung in einer Menge von 1 bis 70% (w/w), besonders bevorzugt zwischen 15 und 50% (w/w), enthalten sein.
  • Geeignete Arzneimittel, welche unter Verwendung der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, schließen die folgenden Gruppen ein:
    • – entzündungshemmende Wirkstoffe, einschließlich entzündungshemmende Wirkstoffe auf Steroidbasis wie Dexamethason, Budesonid, Beclomethason und Hydrokortison; und nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel (NSAIDs) wie Carprofen, Diclofenac, Fenbufen, Fenclozic-Säure, Fenoprofen, Flufenaminsäure, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Indoprofen, Ketoprofen, Lonazolac, Loxoprofen, Meclofenaminsäure, Mefanaminsäure, Naproxen, Proprionsduren, Salicylsäuren, Sulindac, Tolmetin, Meloxicam, Oxicam, Piroxicam, Tenoxicam, Etodolac und Oxaprozin;
    • – antibakteriell wirkende Mittel wie Sulfonamide, phenolhaltige antibakteriell wirkende Mittel, quaternäre Ammoniumsalze, Chlorhexidin und Salze davon; Antibiotika wie Penicillin, Cephalosporine, Tetracyclin, Doxycyclin, Chloramphenicol und Erythromycin;
    • – Schmerzmittel für die Behandlung von Schmerzen, ausgehend von einer lokalen Stelle in dem Körper, z. B. Morphin, Kodein, etc.
  • Eine insbesondere bevorzugte Kombination an pharmakologischen Wirkstoffen, welche in der Vorrichtung der Erfindung verwendet werden, schließt ein entzündungshemmendes Mittel zusammen mit einem antibakteriell wirkenden Mittel ein. Ein Beispiel von einer bevorzugten Kombination schließt Flurbiprofen und Chlorhexidin-Diglukonat ein.
  • Die oben erwähnten Bestandteile werden mit einem geeigneten Lösemittel in einem Verhältnis, welches in der Lage ist, eine flüssige Zusammensetzung bereitzustellen, gemischt, welche nach dem Trocknen eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung bildet. Die Bestandteile können als Flüssigkeiten oder als Feststoffe, welche in einem geeigneten Lösemittel gelöst werden, gemischt werden. Geeignete Lösemittel schließen Wasser, Ethanol und Mischungen von Wasser mit Ethanol ein. Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung wird in einer festen Form, welche durch Gießen der flüssigen Zusammensetzung in eine Form, welche dann getrocknet wird, hergestellt, so dass die Implantate der vorliegenden Erfindung gebildet werden. Es ist bevorzugt, eine Proteinkonzentration zu verwenden, welche zu der Bildung einer flüssigen Zusammensetzung mit einer annehmbaren Rieselfähigkeit führt und welche in der Lage ist, die aktiven Wirkstoffe nach dem Trocknen zu einem Feststoff, in einer Form der verzögerten Freisetzung, freizusetzen.
  • Die besondere Form, in welche die Zusammensetzung überführt wird, hängt von der angestrebten Verwendung ab. Ist z. B. das Implantat dafür bestimmt, bei der Behandlung einer periodontalen (oder anderen dentalen) Krankheit durch Implantation in eine periodontale Kavität verwendet zu werden, so wird das Implantat vorzugsweise in einen Film oder einen filmähnlichen Bogen gegossen.
  • Das Implantat sollte vorzugsweise ein Film mit einer Dicke, welche von 0,01 bis 1,0 Millimeter, und besonders bevorzugt mit einer Dicke zwischen 0,2 und 0,6 Millimeter, sein, wenn der Film in eine periodontale Tasche eines Patienten eingeführt wird, um eine periodontale oder andere Krankheit zu behandeln, Um in die periodontale Tasche eingeführt zu werden, ist es bevorzugt, dass die Form des Implantats oval und/oder torpedoförmig (d. h. kugelförmig) und/oder stäbchenförmig ist.
  • Obwohl die Breite und Länge des Implantats in der Abhängigkeit der Größe der periodontalen Tasche des aufnehmenden Patienten variieren kann, ist es bevorzugt, Implantate zu verwenden, welche eine Breite von zwischen 1 und 5 Millimetern und bevorzugt zwischen 3 und 5 Millimetern aufweisen. Es ist bevorzugt, Implantate zu verwenden, welche eine Länge von zwischen 3 und 10 Millimetern aufweisen und es ist weiter bevorzugt, Implantate mit einer Länge von zwischen 4 und 6 Millimetern zu verwenden. Üblicherweise hat ein Implantat der Erfindung eine Länge von ungefähr 5 mm, eine Breite von ungefähr 3,8 bis 4,5 mm und eine Dicke von ungefähr 0,35 bis 0,55 mm.
  • Die Implantate der vorliegenden Erfindung können individuell hergestellt werden oder sie können von einem größeren Material (z. B. durch Schneiden, durch Mahlen etc.) erhalten werden (z. B. ein Block oder ein filmähnliches Blatt).
  • Neben der Verwendung in der Behandlung einer periodontalen Krankheit kann die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung in einer Vielzahl an alternativen dentalen Anwendungen verwendet werden. Zum Beispiel kann sie in der Behandlung und/oder Prävention von Perikoronitits, zur Unterstützung der Sterilisation des Wurzelkanals, zur Erleichterung des Heilens von Wunden nach der Entfernung von Zähnen und zur Behandlung oder Prävention des Problems von trockenen Bereichen (dry socket) oder zur Prävention von Entzündungen, welche durch Zahnimplantate hervorgerufen werden, verwendet werden.
  • Eine weitere bevorzugte Verwendung der Abgabevorrichtung ist eine unterstützende Behandlung von periodontalen Operationen, bei welchen sie in die periodontalen Taschen sowohl vor als auch nach der periodontalen Operation eingefügt wird.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Die flüssige Vorläuferzusammensetzung gemäß Tabelle 1 unten wurde gemäß der folgenden Verfahrensweise hergestellt: die hydrolysierte Gelatine wurde vollständig in einer Lösung von Chlorhexidin-Diglukonat (CHG) in Wasser aufgelöst, dann wurden die Lösung des Weichmachers (Glycerin) in Ethanol, des Vernetzungsmittels (GA), der Lösung des oberflächenaktiven Mittels (Tween 80) in Ethanol und die Lösung des Flurbiprofens (FBP) zu dem Ethanol gegeben. Jeder Bestandteil wurde zugegeben, nachdem der zuvor zugegebene Bestandteil vollständig aufgelöst war. Das Mischen wurde mit Hilfe eines mechanischen Rührers bei 500 U/min. bei Raumtemperatur durchgeführt. Die flüssigen Vorläufer wurden dann in abgeflachte Formen gegeben, um einen festen Film nach Trocknen bei 22°C für 48 Stunden zu erhalten. Tabelle 1
    Formulierungs-Nr. 500-3 500-4 500-5 500-8 500-16
    Bestandteile gr.
    BYCO E(1) 50,0 50,0 25,0 25,0 22,5
    GLYCERIN 5,0 5,0 5,0 5,0 2,5
    GA (25%)(2) 2,0 3,0 2,0 4,0 4,0
    TWEEN 80 15,0 10,0 5,0 5,0 5,0
    CHG (20%)(3) 125,0 125,0 63,5 63,5 62,5
    FBP(4) 10,0 10,0 2,5 2,5 2,5
    P. W.(5) 43,0 52,0 30,5 28,5 91,0
    ETHANOL 40,0 35,0 15,0 15,0 10,0
    TOTAL 290,0 290,0 148,5 148,5 200,0
    GA/BYCO (%) 1,0 1,5 2,0 4,0 4,4
    • (1) BYCO E – Art von hydrolysierter Gelatine
    • (2) GA (25%) – 25%ige wässrige Lösung von Glutaraldehyd
    • (3) CHG (20%) – 20%ige wässrige Lösung von Chlorhexidin-Diglukonat
    • (4) FBP – Flurbiprofen
    • (5) P. W. – reines Wasser.
  • Beispiel 2
  • Die flüssigen Vorläuferzusammensetzungen, welche in Tabelle 2 dargestellt sind, wurden wie in Beispiel 1 mit der Ausnahme hergestellt, dass die Lösungen an Tween 80 und FBP in Ethanol miteinander gemischt wurden, bevor sie zu dem flüssigen Vorläufer gegeben wurden. Tabelle 2
    Formulierungs-Nr. 500-9 500-10
    Bestandteile gr gr
    BYCO E 25,0 22,5
    GA (25%) 4,0 4,0
    TWEEN 80 10,0 10,0
    CHG (20% 63,5 63,5
    FBP 2,5 5,0
    reines Wasser 28,5 41,0
    ETHANOL 15,0 12,5
    TOTAL 148,5 158,5
  • Beispiel 3
  • Die flüssigen Vorläuferzusammensetzungen, welche in Tabelle 3 dargestellt werden, wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Triethylcitrat wurde als Weichmacher anstelle von Glycerin verwendet. Tabelle 3
    Formulierungs-Nr. 555-7
    Bestandteile gr.
    BYCO E 22,5
    T. E. C 4,5
    GA (25%) 2,0
    TWEEN 80 5,0
    CHG (20%) 62,5
    FBP 5,0
    P. W. 30,5
    ETHANOL 15,0
    TOTAL 142,5
    GA/BYCO (%) 2,2
    • T. E. C – Triethylcitrat
  • Beispiel 4
  • Die flüssigen Vorläuferzusammensetzungen, welche unten in Tabelle 4 dargestellt sind, wurden gemäß der folgenden Verfahrensweise hergestellt:
    Hydrolysierte Gelatine wurde in reinem Wasser unter Verwendung eines mechanischen Rührers (500 U/min) bei Raumtemperatur aufgelöst. Nach der vollständigen Auflösung wurden alle verbleibenden Bestandteile zu der hydrolysierten Gelatin-Lösung gegeben. Jeder Bestandteil wurde zugegeben, nach dem sich der vorher zugegebene Bestandteil vollständig aufgelöst hatte. Das Vernetzungsmittel wurde in zwei getrennten Portionen zugegeben. Der flüssige Vorläufer wurde dann in eine abgeflachte Form gegeben, um einen festen Film nach Trocknen bei 22°C für 48 Stunden zu ergeben. Tabelle 4
    Formulierungs-Nr. 500-17 500-18
    Bestandteile
    BYCO E 22,5 22,5
    GLYCERIN 2,5 2,5
    GA (25%) 4,0 4,0
    TWEEN 80 5,0 5,0
    CHG (20%) 62,5 62,5
    FBP 2,5 2,5
    P. W. 91,0 91,0
    ETHANOL 10,0 10,0
    TOTAL 200,0 200,0
  • Beispiel 5
  • Die flüssigen Vorläuferzusammensetzungen, welche in Tabelle 5 dargestellt sind, wurden hergestellt. In allen Formulierungen wurde als das Vernetzungsmittel Gerbsäure anstelle GA verwendet. Das Herstellungsverfahren war dasselbe wie dasjenige, welches in Beispiel 4 beschrieben ist. Während in dem flüssigen Vorläufer 500-34 Gerbsäure in einer Pulverform verwendet wurde, wurden in den beiden flüssigen Vorläuferzusammensetzungen 500-35 und 500-38 Gerbsäure-Lösungen in reinem Wasser verwendet. Tabelle 5
    Formulierungen 500-34 500-35 500-38
    Bestandteile
    BYCO E 4,5 4,5 3,6
    Glycerin 0,5 0,5 0,3
    Gerbsäure 0,3 2,0 0,5
    Tween 80 1,0 0,5 0,7
    CHG (20%) 2,5 12,5 13,0
    FBP 1,5 1,5
    P. W. 13,5 23,5 10,8
    ETHANOL 2 6
    TOTAL 25,8 51,0 28,9
    TA/BYCO (%) 0,1 0,4 0,1
  • Beispiel 6
  • Der Zweck dieses Experimentes war, die Wirkung eines hydrophoben Polymerbestandteils, nämlich Eudragit L-100-55, in den Formulierungen als eine geeignete Phase für FBP, bei welchem es sich um einen hydrophoben Wirkstoff handelt, zu überprüfen. Die flüssige Vorläuferzusammensetzung, welche in Tabelle 6 dargestellt ist, wurde verwendet, um das Arzneimittelabgabesystem des festen Implantats von 500-42 zu bilden. Das Herstellungsverfahren war dasselbe wie dasjenige, welches für Beispiel 4 beschrieben wurde. Eine ethanolische Lösung von Eudragit L-100-55, welche darüber hinaus Tween 80 und FBP umfasste, wurde vor der Zugabe zu dem flüssigen Vorläufer hergestellt. Tabelle 6
    Formulierungs-Nr. 500-42
    Bestandteile
    BYCO E 6,0
    Eudragit L 100-55 2,0
    GA (25%) 1,2
    CHG (20%) 25,0
    FBP 3,0
    TWEEN 80 2,0
    ETHANOL 12,0
    P. W. 22,8
    TOTAL 74,0
    GA/BYCO (%) 104,2
  • Beispiel 7
  • Die flüssigen Vorläuferzusammensetzungen, welche in Tabelle 7 dargestellt sind, wurden hergestellt und verwendet, um die festen Implantate zur Arzneimittelzuführung 500-47 bis 500-53 herzustellen. Das Herstellungsverfahren war dasselbe, wie dasjenige, welches in Beispiel 4 beschrieben wurde. In diesem Beispiel wurde die hydrolysierte Gelatine in einer Mischung von Wasser und Ethanol aufgelöst. Tabelle 7
    Formulierungen 500-47 500-48 500-49 500-50 500-51 500-52 500-53
    Bestandteile gr gr gr gr gr gr gr
    BYCO E 5 5 2,5 2,5 3 3 3
    GLYCERIN 1 1 0,5 0,5 0,4 0,8 0,8
    GA (25%) 1 2 1,3 1,3 1,6 1,8 1,8
    TWEEN 80 1,6 1,6 0 0,7 0,3 0 0,3
    CHG (20%) 20 20 12,5 12,5 12,5 13 13,5
    FBP 2,4 2,4 2 1,5 1,5 1,6 1,7
    P. W. 46,5 48 24,4 24,4 30,4 54 29,7
    ETHANOL 12,5 10,5 11,25 9,25 9,5 9,5 9,5
    TOTAL 90 90,5 54,45 52,65 59,2 83,7 60,3
    GA/BYCO 5 10 13 13 13 15 15
  • Beispiel 8
  • Die in Tabelle 8 dargestellte flüssige Vorläuferzusammensetzung wurde hergestellt und verwendet, um das feste Implantat zur Arzneimittelverabreichung 500-67 zu bilden. Das Herstellungsverfahren war dasselbe, wie dasjenige, welches in Beispiel 4 beschrieben wurde. In diesem Beispiel wurde als das antibakteriell wirkende Mittel Chlorhexidin(CHX)-Dihydrochlorid anstelle von Chlorhexidin-Diglukonat verwendet. Tabelle 8
    Formulierungs-Nr. 500-67
    Bestandteile gr
    BYCO E 3,2
    GLYCERIN 0,5
    GA (25%) 0,8
    TWEEN 80 0,1
    CHXHcI 2,5
    FBP 1,5
    P. W. 10,8
    ETHANOL 9,2
    TOTAL 28,6
    GA/BYCO 6,25
  • Beispiel 9
  • Die Wirkung des Verhältnisses von GA/zu hydrolysierter Gelatine wurde durch Herstellung der flüssigen Vorläuferzusammensetzungen, welche in Tabelle 9 dargestellt sind, untersucht. Tabelle 9
    Formulierungen 500-72 500-73 500-74 500-75
    Bestandteile gr gr gr gr
    BYCO M 5,7 5,4 5,2 5,3
    GLYCERIN 0,9 0,8 0,8 0,8
    GA (25%) 1,8 2,2 2,8 2,4
    TWEEN 80 0,2 0,2 0,2 0,2
    CHG (20%) 24,2 23,3 23,3 23,3
    FBP 2,7 2,6 2,6 2,6
    P. W. 18,4 19,5 17,2 19,5
    ETHANOL 8,8 9,6 9,2 12,1
    TOTAL 62,7 63,6 61,3 66,2
    GA/BYCO 7,89 10,19 13,46 11,32
  • Beispiel 10: Film aus zwei Schichten: Ein Herstellungsverfahren für einen laminierten Film
  • Ein Herstellungsverfahren für einen laminierten Film mit zwei Schichten wurde bereitgestellt, in welchem jede Schicht entweder CHG oder FBP enthält. Die Formulierungen von beiden Schichten sind in Tabelle 10 dargestellt. Die flüssige Vorläuferzusammensetzung von jeder Schicht wurde gemäß dem Schema in 1 hergestellt. Der flüssige Vorläufer der Schicht I wurde zunächst in eine abgeflachte Form gegossen, um einen festen Film nach Trocknen bei 22°C für 48 Stunden zu erhalten. Dann wurde der flüssige Präkursor II auf den festen Film der Schicht I gegossen, um einen laminierten festen Film mit zwei Schichten zu erhalten, nachdem ein zusätzliches Trocknen bei 22°C für 48 Stunden erfolgte. Tabelle 10
    Formulierungen 500-94-I 500-94-II 500-95-I 500-95-II 500-96-I 500-96-II
    Bestandteile
    BYCO E 2,4 1,2 2,4 1,2 2,4 1,2
    GLYCERIN 0,36 0,18 0,36 0,18 0,36 0,18
    GA (25%) 1,3 0,6 1,3 0,6 1,3 0
    TWEEN 80 1 0,15 0 0,15 0 0,15
    CHG (20%) 15 0 15 0 15 0
    FBP 0 1,7 0 1,7 0 1,7
    P. W. 20,2 24,9 20,2 24,9 20,2 24,9
    ETHANOL 0 0 0 0 0 0
    TOTAL 40,26 28,73 39,26 28,73 39,26 28,13
    GA/BYCO 13,54 12,50 13,54 12,50 13,54 0,00
  • Beispiel 11
  • Es wurde ein Verfahren zur Herstellung eines dreischichtigen laminierten Filmes entwickelt, in welchem die äußeren Schichten (Schicht I und Schicht II) CHG enthalten, während die Zwischenschicht FBP enthält. Das Herstellungsverfahren der flüssigen Vorläufer der äußeren Schichten war dasselbe. Die Formulierungen von allen Schichten sind in Tabelle 11 dargestellt. Das Herstellungsverfahren des laminierten Filmes der Schicht I und II wurde wie in Schema 1 dargestellt durchgeführt. Die Schicht III wurde dann auf den festen Film der zwei Schichten (I und II) auf der Seite der Schicht II durch Gießen des flüssigen Vorläufers der Schicht III und abschließendem Trocknen bei 22°C für 48 Stunden hergestellt. Das gesamte Verfahren ist in 2 beschrieben. Tabelle 11: Film mit drei Schichten
    Formulierungen 500-109-I 500-109-II 500-109-III
    Bestandteile gr gr gr
    BYCO E 1 1 2
    GLYCERIN 0,15 0,15 0,15
    GA (25%) 0,32 0,32 0,32
    Tween 80 0 0,1 0
    CHG (20%) 2,74 7,4 2,74
    FBP 0 1,44 0
    P. W. 14,76 9 14,76
    ETHANOL 0 5,2 0
    TOTAL 18,97 24,61 18,97
    GA/BYCO (%) 8,00 8,00 8,00
  • Beispiel 12: Up-scale-Herstellungsverfahren
  • Die Herstellung der Implantatvorrichtung der Erfindung wurde auf 2 Kg und 6 Kg abgescaled. Das Herstellungsverfahren wurde wie folgt durchgeführt:
    Hydrolysierte Gelatine wurde in einem wässrigen, alkoholischen Lösemittel gelöst und die Lösung wurde für 45 Minuten gemischt. Glycerin wurde zugegeben und der Mischvorgang wurde für 15 Minuten weitergeführt. Eine 20%ige Lösung von Chlorhexidin-Diglukonat wurde zugegeben und das Mischen wurde für 15 Minuten fortgesetzt. Eine 10%ige Lösung von Glutaraldehyd wurde zugegeben und die Lösung wurde für 15 Minuten gemischt.
  • Flurbiprofen in einer alkoholischen Auflösungsmischung wurde zugegeben und das Mischen der resultierenden Mischung wurde für weitere 15 Minuten durchgeführt. Die Formulierungen der Vorläufer sind in den Tabellen 12 I und 12 II für das Abscalen auf 2 Kg und 6 Kg gezeigt. Das Herstellungsverfahren der Vorläuferlösung ist in 3 dargestellt. Tabelle 12I: Up-scale auf 2 Kg
    Formulierungen
    W(g) W(%)
    BYCO 180,0 9,2
    Glycerin 27,0 1,4
    GA (25%) 56,0 2,9
    Tween 80 5,0 0,3
    CHG (20%) 765,0 39,0
    FBP 85,0 4,3
    EtOH 309,0 15,8
    H2O 533,0 27,2
    TOTAL 1960,0 100,0
    GA/BYCO 0,078 0,078
    Glycerin/Byco 0,150 0,150
    Tabelle 12II: Up-scale auf 6 Kg
    Formulierungen
    W(g) W(%)
    BYCO 480,0 8,4
    Glycerin 82,0 1,4
    GA (25%) 150,0 2,6
    Tween 80 13,0 0,2
    CHG (20%) 2040,0 35,7
    FBP 230,0 4,0
    EtOH 940,0 14,7
    H2O 1785,0 33,0
    TOTAL 5720,0 100,0
    GA/BYCO 0,078 0,078
    Glycerin/Byco 0,171 0,171
  • Beispiel 13: Versuch zur Bestimmung der in vivo-Wirksamkeit
  • Die Wirksamkeit der Vorrichtung der Erfindung wurde durch Untersuchung der Taschentiefen (PPD) für alle Zähne unter Verwendung einer periodontalen Probe „Probe North Carolina (Standard 15 mm)" durchgeführt. Die Taschentiefe wurde vor und nach dem Einführen der Vorrichtung aufgezeichnet und der prozentuale Unterschied (Reduktion) wurde berechnet. An den Zielseiten wurde nach dem Skalieren und der Wurzelkontrolle ein FBP/CHG-Implantat der Erfindung, bestehend aus 2,5 mg an Chlorhexidin-Diglukonat und 1,5 mg Flurbiprofen, welche in eine vernetzte, biologisch abbaubare Fischgelatinmatrix formuliert waren, gegeben. Die bestimmte Taschentiefe (mm) und die Reduktion in der Taschentiefe nach der Behandlung (%) sind in Tabelle 13 dargestellt.
  • Ein Vergleichsversuch wurde zwischen der Wirksamkeit der Erfindung der vorliegenden Erfindung, im Folgenden Chipplus bezeichnet und enthaltend 2,5 mg an Chlorhexidin-Diglukonat und 1,5 mg an Flurbiprofen, und einer Vorrichtung, enthaltend nur 2,5 mg Chlorhexidin-Diglukonat, im Folgenden bezeichnet als PerioChip und hergestellt gemäß der Verfahrensweise, welche in US 5,023,082 beschrieben ist, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in 4 dargestellt. Die Daten zeigen, dass eine signifikantere Herabsetzung der Taschentiefe nach Verwendung von ChipPlus als von PerioChip während einer vergleichbaren Behandlungszeit erhalten wird. Tatsächlich war es klinisch nicht erforderlich, Chipplus länger als 3 Monate der Behandlung zu verwenden, während die Taschen, welche PerioChip erhielten, nach 3 und 6 Monaten der Behandlung eine verbleibende Tiefe von 5 mm aufwiesen.
  • Beispiel 14: Das in vivo-Freisetzungsprofil
  • Die Aufgabe dieses Experimentes war es, das in vivo-Freisetzungsprofil sowohl von CHG als auch FBP in periodontalen Taschen zu ermitteln. Das System ChipPlus wurde in eine periodontale Tasche von 5 mm oder mehr bei 5 Freiwilligen (12 Taschen) gegeben. Die gingivale Sulkusflüssigkeit (GCF) wurde durch Einführen eines Periopärgingival-Aufnehmungsstreifens (HARCO Company Inc.) in die Tasche für einen vorbestimmten Zeitraum gesammelt. Die GCF-Probenentnahme wurde vor dem Einführen des Chips für eine Nullpunktprobe und nach einer Stunde, 24 Stunden, 2 Tagen, 3 Tagen, 6 Tagen, 8 Tagen und 10 Tagen durchgeführt. Der Papierstreifen wurde in die Tasche für 30 Sekunden eingeführt. Das Volumen an GCF in den Papierstreifen wurde unter Verwendung eines Periotron 6000 (Siemens Company Inc.) gemessen. Das Periotron 6000 wurde vorher und während der Versuche kallibriert. Die Konzentration sowohl an FBP als auch an CHG wurde durch Extraktion aus dem Papierstreifen und Bestimmung in einer HPLC-Analyse, welche für dieses Projekt entwickelt wurde, bestimmt. Ein Vergleich zwischen dem Freisetzungsprofil von ChipPlus und PerioChip für die Freisetzung von CHG wurde durchgeführt. Die Ergebnisse der in vivo-Freisetzung sowohl von FBP als auch von CHG (sowohl für PerioChip als auch für ChipPlus) sind in Tabelle 14 und 5 dargestellt. Tabelle 13: in vivo-Freisetzung von FBP und CHG
    PerioChip ChipPlus ChipPlus
    Zeit (Std.) CHG (ppm) Zeit (Std) CHG (ppm) FBP (ppm)
    1 1162 1 8948 7382
    24 515,8 24 1816 877
    48 841 48 186 59
    72 482 72 125 36
    144 127,1 96 30
    192 103 168 7
    240 69,4
    Tabelle 14: Probe Taschentiefe (mm) und Reduktion (%) nach Behandlung mit ChipPlus
    Patient # 1 Taschentiefe (mm) zur Zeit = 0 Taschentiefe (mm) nach 3 Monaten Taschentiefe (mm) nach 5 Monaten Reduktion (%)
    5 2 < 2 60
    5 2 < 2 60
    6 2 < 2 67
    7 6 5 29
    7 3 2 57
    Patient # 2 Taschentiefe (mm) zur Zeit = 0 Taschentiefe (mm) nach 2 Monaten Reduktion (%)
    6 3 50
    Patient # 11 Taschentiefe (mm) zur Zeit = 0 Taschentiefe (mm) nach 1 Monat Reduktion (%)
    7 4,5 36
    5 2 60
    Patient # 12 Taschentiefe (mm) zur Zeit = 0 Taschentiefe (mm) nach 2 Monaten Reduktion (%)
    7 4 43
    Patient # 14 Taschentiefe (mm) zur Zeit = 0 Taschentiefe (mm) nach 1 Monat Reduktion (%)
    5 3 40
    6 3 50
    7 3 57
    7 2 71
    7 3 57
    Patient # 15 Taschentiefe (mm) zur Zeit = 0 Taschentiefe (mm) nach 3 Monaten Reduktion (%)
    5 2 60
    5 1 80
    6 1 83
  • Beispiel 15: Das in vitro-Freisetzungs-Proteaseverfahren für CHG
  • ChipPlus und PerioChip wurden in ein Teströhrchen mit einer Proteaselösung einer definierten Aktivität gegeben und für eine Stunde, 3 Stunden, 8 Stunden und 24 Stunden inkubiert. Zu jedem Zeitpunkt wurde die Proteaselösung zu Analysezwecken entfernt und eine frische Proteaselösung wurde zu dem Chip gegeben. Die Freisetzung von CHG aus dem Chip wird dann in der Probe zu jedem Zeitpunkt durch Extraktion und spektrophotometrische Methoden bestimmt. Die Ergebnisse der CHG-Freisetzung aus ChipPlus im Vergleich zu derjenigen von PerioChip sind in 6 dargestellt.
  • Beispiel 16: Verfahren zur in vitro-Freisetzung von CHG-Auflösungen
  • Die Freisetzung von CHG sowohl aus Chip Plus als auch aus PerioChip wurde unter Verwendung der Auflösungsmethode bei 37°C bestimmt. Der Auflösungstest wurde in 900 ml Wasser, enthaltend 2% Tween 80 durchgeführt. 5 Chips wurden in jedes Gefäß, enthaltend 900 ml des Auflösungsmediums gegeben. Die Rotationsgeschwindigkeit wurde auf 100 U/min eingestellt. Die Menge an CHG, welches aus den Chips zu jedem Zeitpunkt freigesetzt wurde, wurde unter Verwendung einer HPLC-Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 zusammengefasst und in 7 dargestellt. Tabelle 15: in vitro-Freisetzung an CHG von ChipPlus von unterschiedlichen Ansätzen im Vergleich zu PerioChip
    PerioChip ChipPlus, Ansatz 1 ChipPlus, Ansatz 2 ChipPlus, Ansatz 3 ChipPlus, Ansatz 4 ChipPlus, Ansatz 5
    Zeit (Std) CHG (%) CHG (%) CHG (%) CHG (%) CHG (%) CHG (%)
    0 0 0 0 0 0 0
    1 50,2 16,9 15,6 14,9 14,4 18,9
    3 59,5 20,8 22,8 21,2 22,1 28,6
    6 62,3 38,1 43 39,9 46,1 52,6
    24 68,9 85 84,7 83,7 92,9 91,4
  • Beispiel 16: in vitro-Freisetzung von FBP
  • Die Freisetzung von FBP aus ChipPlus wurde unter Verwendung einer Auflösungsmethode bei 37°C bestimmt. Der Auflösungstest wurde in 900 ml Wasser, enthaltend 2% Tween 80 durchgeführt. 5 Chips wurden in jedes Gefäß, enthaltend 900 ml des Auflösungsmediums gegeben. Die Rührgeschwindigkeit wurde auf 100 U/min eingestellt. Die Menge an FBP, welche von den Chips freigesetzt wurde, wurde zu jedem Zeitpunkt unter Verwendung einer HPLC-Methode bestimmt. Die Ergebnisse des Freisetzungsprofils von verschiedenen Ansätzen sind in Tabelle 16 zusammengefasst und in 8 dargestellt. Tabelle 16: in vitro-Freisetzung von Fluorbiprofen aus verschiedenen Ansätzen von ChipPlus
    Ansatz 1 Ansatz 2 Ansatz 3 Ansatz 4 Ansatz 5
    Zeit (Std) FBP (%) FBP (%) FBP (%) FBP (%) FBP (%)
    0 0 0 0 0 0
    1 9,7 8,1 8,2 11,3 13,2
    3 25 28,7 28,1 29,8 40,1
    6 53,5 58,9 47,9 57 67,3
    24 92,7 92,2 79,6 93,1 97,2

Claims (18)

  1. Ein orales Abgabgesystem für die Behandlung von periodontaler Krankheit, wobei das System in einer festen Darreichungsform zur Verabreichung an einem Patienten vorliegt, umfassend: (i) ein biologisch abbaubares oder bioerodierbares pharmazeutisch annehmbares Polymer; (ii) eine therapeutisch wirkungsvolle Menge von mindestens einem antibakteriell wirkenden Mittel; (iii) eine therapeutische wirkungsvolle Menge von mindestens einem entzündungshemmenden Mittel, wobei das relative Gewichtsverhältnis zwischen dem antibakteriell wirkenden Mittel und dem entzündungshemmenden Mittel von ungefähr 7:1 bis ungefähr 1:5 beträgt; und (iv) ein obenflächenaktives Mittel.
  2. Ein orales Abgabesystem für die Behandlung von periodontalen Krankheiten, wobei das System in einer festen Darreichungsform zur Verabreichung an einem Patienten vorliegt und mindestens zwei Schichten umfasst, wobei jede eine Matrix aufweist, welche ein biologisch abbaubares oder bioerodierbares pharmazeutisch annehmbares Polymer und einen aktiven Wirkstoff umfasst, wobei in einer von diesen mindestens zwei Schichten der aktive Wirkstoff ein antibakteriell wirkendes Mittel ist und in der anderen Schicht von diesen mindestens zwei Schichten der aktive Wirkstoff ein entzündungshemmendes Mittel ist, wobei das System sobald es in den Mundraum gelangt, graduell die aktiven Wirkstoffe aus diesen Schichten freisetzt.
  3. Das System nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welches darüber hinaus ein Vernetzungsmittel umfasst, welches in einer Menge vorhanden ist, die ausreichend ist, um das Polymer wasserunlöslich zu machen, während die Freisetzung von den aktiven Wirkstoffen aus dem Abgabesystem erlaubt wird.
  4. Das System nach Anspruch 1, worin das oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus anionischen oberflächenaktiven Mitteln, kationischen oberflächenaktiven Mitteln und nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln.
  5. Das System nach Anspruch 4, worin die nichtionischen oberflächenaktiven Mittel ausgewählt sind aus Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureestern (Polysorbat) und Sorbitan-Fettsäureestern,
  6. Das System nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5, welches darüber hinaus einen Weichmacher oder mindestens ein Mittel aus einem Benetzungsmittel, einem Stellmittel und einem Dispergiermittel umfasst.
  7. Das System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, welches angepasst ist zur Verabreichung in eine periodontale Tasche mit in-vivo Freisetzungseigenschaften, welche darauf abzielen, die Tiefe einer periodontalen Tasche eines Patienten zu reduzieren.
  8. Das System nach Anspruch 7, welches in solch einer Form vorliegt, dass es in der periodontalen Tasche biologisch abgebaut wird, wobei es dadurch weich wird und an der periodontalen Tasche haftet, und worin es, wenn es einmal in einer periodontalen Tasche gegeben wurde graduell das entzündungshemmende Mittel über einen Zeitraum von mindestens ungefähr 48 Stunden freisetzt und das antibakteriellwirkende Mittel über einen Zeitraum von mindestens ungefähr 72 Stunden freisetzt, während dessen sich das System in ein weiches Material umwandelt.
  9. Das System nach einen der Ansprüche 1 bis 8, worin das Polymer ausgewählt ist aus wasserlöslichem Protein, Cellulose oder Cellulose-Derivat, Stärke oder Stärke-Derivat, Gylcerylmonostearat, Carbomer, PVP (Polyvinylpyrrolidon), Gummi, Akaziengummi, Guargummi, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyhydroxymethylmethacrylatpolyacrylsäure, Polyacrylamid, Polyethylenglykolen, Polyessigsäure, Polyglykolsäure, Copolymeren von Polyessigsäure und Polyglykolsäure, Polyanhydriden und Polyorthoestern.
  10. Das System nach einen der Ansprüche 1 bis 9, worin das entzündungshemmende Mittel ein nichtsteroides entzündungshemmendes Mittel (NSAID) ist, worin das nichtsteroide antientzündungshemmende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Flurbiprofen, Carprofen, Diclofenac Fenbufen Fenclozin-Säure, Fenoprofen, Flufenamin-Säure, Ibuprofen, Indomethacin, Indoprofen, Ketoprofen, Lonazolac, Loxoprofen, Meclofenamin-Säure, Mefanamin-Säure, Naproxen, Propionsäuren, Salicylsäuren, Sulindac, Tolmetin, Meloxicam, Oxicame, Piroxicam, Tenoxicam, Etodolac und Oxaprozin.
  11. Das System nach einen der Ansprüche 1 bis 10 in der Form eines Filmes.
  12. Das System nach Anspruch 11, worin das wasserlösliche Protein ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Gelatine, Collagen, Albumin, einem Enzym und Fibrinogen.
  13. Das System nach einen der Ansprüche 1 bis 12, worin das Polymer durch einen Vernetzungsprozess in der Gegenwart eines Vernetzungsmittels vernetzt wird, worin der Vernetzungsprozess ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wärme, Feuchtigkeit, Druck, Bestrahlung und den Dämpfen eines Vernetzungsmittels und worin die Vernetzung das Protein wasserunlöslich macht, während die graduelle Freisetzung der aktiven Wirkstoffe aus dem System erlaubt wird.
  14. Das System nach Anspruch 6, worin der Weichmacher ausgewählt ist aus Glykolderivaten, Phthalaten, Citratderivaten, Benzoaten, Butyl- oder Glykolestern von Fettsäuren, hochraffinierten Mineralölen, Kampfer, Ölsäure, Castoröl, Maiskeimöl und Zuckeralkoholen.
  15. Das System nach einen der Ansprüche 1 bis 14, worin das anitbakteriell wirkende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Penicillin, Cephalosporin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Metronidazol, Chloramphenicol, Streptomycin, Neomycin, einem Sulfonamid, einer phenolischen Verbindung, einer quecksilberhaltigen Verbindung, eine quartären Ammonium-Verbindung, Doxycylcin und Chlorhexidin oder Salze davon.
  16. Ein orales Abgabesystem nach Anspruch 1 für die Behandlung von periodontalen Krankheiten, wobei das System in einer festen Dosierungseinheitsform zur Verabreichung in die periodontale Tasche eines Patienten zur Umwandlung in eine weiche Form in dieser Tasche vorliegt, wobei das System auf Gewichtsbasis umfasst zwischen ungefähr 5 bis ungefähr 25% Flurbiprofen, zwischen ungefähr 15 bis ungefähr 35% Chlorhexidin-di-gluconat, zwischen ungefähr 30 bis ungefähr 50% hydrolisierte Gelatine, zwischen ungefähr 2 bis ungefähr 7,5% Vernetzungsmittel, zwischen ungefähr 0,5 bis ungefähr 15% Tensid und zwischen ungefähr 5 bis ungefähr 15% Weichmacher.
  17. Ein periodontales Implantat, umfassend das System gemäß einen der Ansprüche 1 bis 16.
  18. Verwendung von (i) einem biologisch abbaubaren oder bioerodierbaren pharmazeutisch annehmbaren Polymer; (ii) einer therapeutisch wirkungsvollem Menge mindestens eines antibakteriell wirkenden Mittels; (iii) einer therapeutisch wirkungsvollen Menge von mindestens einem entzündungshemmenden Mittel, wobei das relative Gewichtsverhältnis zwischen dem antibakteriell wirkenden Mittel und dem entzündungshemmenden Mittel zwischen ungefähr 7:1 bis ungefähr 1:5 beträgt; (iv) eines oberflächenaktiven Mittels; für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verwendung in der Behandlung von dentalen Zuständen.
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