ES2298787T3 - Sistema de administracion por via oral que comprende un agente antibacteriano y antiinflamatorio. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo de administración oral para el tratamiento de enfermedad periodontal, estando dicho dispositivo en una forma de dosificación unitaria sólida para la administración al paciente, que comprende: (i) un polímero biodegradable o bioerosionable farmacéuticamente aceptable; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antibacteriano; (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antiinflamatorio, variando la relación de peso relativa entre el agente antibacteriano y el agente antiinflamatorio entre aproximadamente 7:1 y aproximadamente 1:5; y (iv) un tensioactivo.

Description

Sistema de administración por vía oral que comprende un agente antibacteriano y antiinflamatorio.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a dispositivos e implantes orales útiles en el tratamiento de enfermedades dentales, más específicamente enfermedades periodontales.

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Antecedentes de la invención

Los dientes están principalmente soportados por los procesos alveolares del maxilar y mandíbula. Las fibras de colágeno discurren entre y se insertan en el cemento y hueso alveolar para mantener el diente en el lugar. Las estructuras que soportan el diente incluyendo el cemento, la membrana periodontal, el hueso del proceso alveolar, y las encías forman el periodontio. La capacidad de masticar normalmente con el propio diente depende en parte de la salud del periodontio.

Muchas enfermedades afectan la salud del periodontio y pueden conducir a una pérdida de hueso alveolar y la pérdida de los dientes. La unión gingival al diente se puede mover apicalmente mientras que la encía aparentemente permanece en el lugar o se llega a agrandar. Esto da como resultado una funda suelta de la gingiva enferma apoyada contra el diente. El espacio entre esta gingiva y el diente se llama una cavidad. El resultado último de la formación de la cavidad, pérdida de hueso y movilidad del diente es la pérdida de los dientes.

Las enfermedades periodontales son un episodio muy común que afecta, en una estimación conservadora entre 70%-90% de la población mundial y es la causa principal en las personas de más de 35 años de edad. La enfermedad periodontal se puede definir como una infección e inflamación de la gingiva o encías que puede provocar, en las fases graves, la pérdida del hueso que soporta los dientes. Existen niveles variables de la enfermedad. Los casos más leves se denominan clínicamente gingivitis, mientras que los casos más graves se conocen clínicamente como periodontitis. La gingivitis es una inflamación de la gingival (o encías) que puede estar asociada a la escasa higiene oral y / o el estado hormonal del paciente. Se cree que la gingivitis, si no se trata, se desarrollará en periodontitis. La periodontitis es una enfermedad bacteriana que afecta al tejido de la encía, el diente y el hueso que rodea el diente. Los profesionales dentales clasifican la periodontitis en cinco niveles o "tipos", comenzando por el tipo I que incluye la inflamación del tejido de la encía con la presencia de sangrado pero sin pérdida de hueso y cavidades periodontales de 1 - 3 mm, y terminando con el tipo V, que incluye tipos graves caracterizados por la rápida pérdida de hueso.

La cavidad oral es esencialmente un ambiente aerobio, que se infiltra por la saliva. Por el contrario, el microambiente periodontal es más anaerobio y se infiltra por un filtrado de plasma, conocido como el "fluido crevicular gingival". El desarrollo de microorganismos dentro de este microambiente se ha mostrado que es la causa de la enfermedad periodontal (Loe, et al, J. Periodontol. 36: 177 (1965); Slots, Scan. J. Dent. Res., 85: 247 (1977); Socransky, S.S., J. Periodontol. 48: 497 - 504 (1977); Axelsson, P., et al., J. Clin. Periodon. 5: 133 - 151 (1978). Por lo tanto, el tratamiento de la enfermedad se dirige hacia el control de este desarrollo.

A medida que la enfermedad se hace más estable, el microambiente periodontal se hace más anaerobio y el flujo del fluido de la hendidura gingival. Una revisión de la enfermedad periodontal, y los procedimientos para su tratamiento, se proporciona por Goodson J. M. (En: Medical Applications of Controlled Release, Vol. II, Applications Evaluation (Langer, R.S., et al., Eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, FL (1984), p.115 - 138. El incremento del flujo del fluido de la hendidura gingival, que acompaña a la enfermedad periodontal, tiene el efecto de diluir y eliminar los agentes terapéuticos colocados dentro de la hendidura periodontal.

Los esfuerzos para tratar la enfermedad periodontal por los agentes, por ejemplo, agentes antibacterianos, que se proporcionan a la cavidad oral son en general ineficaces, debido a que la cavidad periodontal es sustancialmente inaccesible. Por otra parte, la administración sistémica de antibióticos tiene solamente un éxito variable en el tratamiento de la enfermedad periodontal (Genco, R.J., J. Periodontol. 52: 545 (1981).

Los agentes antibacterianos tales como clorhexidina y sales de amonio cuaternario en la forma de enjuagues de boca se ha probado que son exitosos en la prevención de la enfermedad periodontal (Loe et al., J. Periodont. Res. 5: 78 (1970). Sin embargo, estos agentes, son incapaces de afectar la flora subgingival cuando se administra en esta forma ya que no penetran en las cavidades que son el resultado de de la enfermedad. Por lo tanto, no se pueden usar en enjuagues de boca para tratar una enfermedad periodontal establecida

El planteamiento farmacológico más ampliamente usado hasta la fecha han sido procedimientos de limpieza mecánicos combinados con cirugía. Aunque este procedimiento ha probado que es medianamente exitoso en el tratamiento de individuos, existe todavía una alta tasa de recurrencia.

Se han desarrollado las composiciones farmacéuticas de liberación controlada que son capaces de insertarse en la cavidad periodontal y liberar de manera lenta un agente antimicrobiano. Por ejemplo, Goodson J. M. (Patentes de Estados Unidos número 4764377 y número 4892736) describe la incorporación de tetraciclina en las fibras poliméricas no degradables que pueden fijarse alrededor del diente y liberar el antibiótico en la cavidad periodontal durante varios días. Las fibras necesitan sujetarse en el sitio con un adhesivo y retirarse al final del período de tratamiento.

Dunn, R. L. (Patente de Estados Unidos nº 5702716) describe la incorporación de doxiciclina en un gel que se solidifica en la cavidad periodontal. El fármaco antibiótico se libera durante varios días. El gel solidificado se debe retirar al final del tratamiento.

Los polímeros y copolímeros degradables se han investigado sustancialmente como composicioes de implantes sustanciales incluyen poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico, poli (ácido láctico)-poli (ácido glicólico) copolímero), poliamidas y cocpolímeros de poliamidas y poliésteres. Sin embargo, la biodegradación de alguno de estos polímeros y copolímeros pueden requerir entre tres y cinco meses, que es indeseable en el caso de la terapia dental.

Suzuki, Y., et. al., (Patente de Estados Unidos Nº 4.569.837) describe el uso de sustancias poliméricas solubles en agua (tales como metil celulosa, gelatina, etc.) como una matriz polimérica para un implante periodontal.

Una composición de liberación sostenida biodegradable se ha descrito por Friedman, M. et al., (Patente de Estados Unidos 5.023.052 y documento EP 388220) que es capaz de tratar la enfermedad periodontal u otras enfermedades. La composición comprende una matriz polimérica biodegradable y un agente bioactivo, en la que la matriz polimérica comprende un agente plastificante y una proteína reticulada, insoluble en agua formada a partir de una proteína soluble en agua y un agente de reticulación. El agente bioactivo incluye una diversidad de compuestos farmacéuticos o biológicos, mientras que en el caso de tratamiento de una enfermedad periodontal la composición preferiblemente contendría clorhexidina una de sus sales. El documento de Estados Unidos 5002 769 describe un sistema de administración por vía oral de liberación sostenida biodegradable para el tratamiento de enfermedades periodontales. El agente activo se incrusta en una matriz de gelatina hidrolizada reticulada con glutaraldehído.

Las composiciones descritas anteriormente tienen una eficacia variable en la reducción de la carga bacteriana de la cavidad periodontal y en la reducción de la profundidad de la cavidad. Además, ninguna de las formulaciones mencionadas anteriormente son particularmente eficaces cuando se imparten beneficios antiinflamatorios.

Se han llevado a cabo diversos estudios en la formación de hueso que usa fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAID) como agentes que afectan al crecimiento óseo y estructura ósea. El flurbiprofeno (FBP) es un ejemplo de de un NSAID eficaz que también muestra actividad analgésica y anti pirética. Wechter, W. J. (documento EP 137668 B1) sugiere el uso de FBP para la inhibición o prevención de pérdida de hueso alveolar o resorción.

Jeffcoat et al (J. Perio. Res. 23: 381 - 385, 1988) eran los primeros investigadores que demostraron los efectos clínicos de FBP en la progresión de la enfermedad periodontal. Como se evidencia mediante radiografía convencional y la absorción radiofarmacéutica reducida, el tratamiento con FBP (100 mg/día) durante dos meses incrementó el metabolismo óseo. Un estudio durante 24 meses que usa FBP por Williams et al (J. Dental Res. 70: 468,1991) encontró que el grupo de pacientes tratados con FBP mostró una reducción en la pérdida ósea.

Una composición farmacéutica tópica para l tratamiento de tejidos epidérmicos y muco-epidérmicos, y diseñada para la liberación inmediata en dichos tejidos, se describió por Embro W. J (documento WO 95/04520). La composición incluye clorhexidina y al menos un agente antiinflamatoria no esteroide. Estos ingredientes activos se incorporan en un gel, crema, solución o enjuague y se aplican por vía tópica a los sitios de inflamación epidérmica y mucoepidérmica, infección o lesión.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un dispositivo farmacéutico novedosos para el tratamiento de enfermedades de la cavidad oral, preferiblemente enfermedades periodontal, con una mejora en la aceptación del paciente. El término "tratamiento" significa que se refiere al acto de proporcionar ayuda médica a un sujeto en necesidad del mismo, e incluye tratamiento agudo en una fase aguda de una enfermedad, tratamiento a largo plazo o crónico con el fin de prevenir la progresión de la enfermedad o recurrencia así como tratamiento preventivo proporcionado al sujeto, por ejemplo, sujeto que tiene alguna predisposición a desarrollar una enfermedad, con el fin de prevenir la aparición de la enfermedad en el primer lugar. En el contexto de la invención se refiere a la prevención de la aparición de, prevención del desarrollo de, prevención del empeoramiento de enfermedades de la cavidad oral tales como enfermedades periodontales, o para< los propósitos de la mejora de tal afección en tal paciente, o bien ser humano o animal. Salvo que se establezca de otra manera, el término no se limita a cualquier tiempo de longitud, a cualquier régimen terapéutico o a cualquier dosis particular.

Además, los términos "dispositivo", "sistema", y "sistema de administración", se usan en el presente documento de manera indistinta y se pretende que se refiera al sistema de administración por vía oral de la invención.

Como se ha mencionado anteriormente, un dispositivo para la administración sostenida de fármacos solubles en agua tales como sales de clorhexidina, se describió en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.082. Sorprendentemente se ha descubierto por los inventores de la presente invención que el dispositivo de la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.082 no es adecuado para la administración de agentes hidrófobos tales como flurbiprofeno o para la administración de combinaciones de agentes hidrófilos o hidrófobos.

De este modo, de acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo de administración por vía oral en una forma unitaria sólida, que es adecuada para el implante en una cavidad periodontal y es capaz de de tratar enfermedades periodontal, cuando se desea liberación de fármaco sostenida. La cavidad puede ser una natural, puede estar provocada por un estado patológico, o puede estar abierta de manera intencional como parte del tratamiento (por ejemplo, mediante cirugía). Tras su implante, el dispositivo de la invención es de ablandamiento, de dilatación y que cambia a una pasta blanda que se adhiere a la cavidad. Uno de los beneficios de este cambio es el área de superficie alta para la reacción que concierne a los ingredientes activos. El término "blando" significa que describe el estado de un material que cede fácilmente a presión, se graba, se moldea, o se corta de manera fácil; no es duro, maleable, elástico y / o no tiene forma.

El dispositivo de la invención comprende tanto un fármaco hidrófilo como hidrófobo, un tensioactivo y un polímero farmacéuticamente aceptable biodegradable o bioerosionable que proporciona administración sostenida de al menos uno de los fármacos. Preferiblemente, el dispositivo también puede comprender al menos un agente de reticulación, un agente plastificante un agente de inflamación, un agente de suspensión, y un agente de dispesión. El polímero, preferiblemente proteína soluble en agua, es compatible con un alto porcentaje de alcohol, un disolvente acuoso / o alcohólico, un NSAID hidrófobo soluble en alcohol, un agente antibacteriano hidrófilo soluble en agua, un agente reticulante que hace que la proteína sea insoluble tras la finalización de la reacción de reticulación, un agente plastificante tal como glicerina y agentes tensioactivos y / o agentes repelentes de agua.

Más específicamente, la invención proporciona un dispositivo para el tratamiento de enfermedades periodontales, estando dicho dispositivo en una forma sólida y adecuado para la administración a la cavidad periodontal de un paciente y que comprende:

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(i) un polímero biodegradable o bioerosionable farmacéuticamente aceptable;

(ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antibacteriano; y

(iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente anti-inflamatorios, variando la relación de peso relativa entre el agente antibacteriano y el agente anti-inflamatorio entre 7:1 a aproximadamente 1:5; y

(iv) un tensioactivo.

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A veces, el dispositivo de administración puede además comprender una gente de plastificación que esta presente en una cantidad suficiente para hacer dicho polímero insoluble en agua, mientras se permite la liberación de dichos agentes activos mencionados en los artículos (ii) y (iii) anteriores a dicho sistema de administración.

Preferiblemente, el dispositivo puede además comprende un agente de plastificación y al menos un agente humectante, agente de suspensión, y agente de dispersión.

El polímero es cualquier polímero farmacéuticamente aceptable que tiene la capacidad de degradarse en el ambiente oral seguro y, por consiguiente, desaparece. De hecho, el polímero es uno capaz de experimentar biodegradación o bioerosión en la cavidad oral de manera que no se ha de retirar de la cavidad o la cavidad en la que se ha insertado.

Preferiblemente, el polímero es una proteína soluble en agua del grupo constituido por gelatina, colágeno, albúmina, una enzima y fibrinógeno, más preferiblemente gelatina e incluso más preferiblemente gelatina hidrolizada. En el caso de la proteína soluble en agua, la proteína se reticula mediante incubación en presencia de un agente reticulante y / o condiciones de reticulación tales como calor, presión, radiación, y los mismos. El grado de reticulación es tal que hace que al proteína sea soluble en agua pero incluso permite la liberación de los agentes activos de la composición.

El polímero está preferiblemente presente a una concentración de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 70% y el agente de plastificación está presente a una concentración de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 15%. Además, la relación de peso entre los agentes bioactivos y el polímero en la composición varía entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1:3, mientras la relación de peso entre el agente de plastificación y el polímero está entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:2.

Tras la reticulación, un polímero soluble en agua se hace insoluble en agua pero experimenta biodegradación o bioerosión, impartiendo de este modo al dispositivo de la invención la capacidad de liberación de los agentes activos de una manera sostenida. Cuando el dispositivo se coloca en la cavidad periodontal, se ablanda y se hincha, adhiriéndose por lo tanto a la cavidad periodontal. Más particularmente, el dispositivo se degrada en el ambiente oral de manera que no se tiene que retirar de la cavidad oral o la cavidad en la que se ha insertado.

Las propiedades de la liberación in-vivo del dispositivo de administración de la invención es tal, que una vez que se localiza en una cavidad periodontal libera de manera gradual el agente antiinflamatorio durante un período de al menos 48 horas, y el agente antibacteriano durante un período de al menos 72 horas, guante el cual el dispositivo cambia a un material blando.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un dispositivo de administración por vía oral combinada de flurbiprofeno / clorohexidina di-gluconato, que forma una forma de dosificación unitaria sólida biodegradable que se puede emplear en el tratamiento de enfermedades periodontales o tras la cirugía periodontal para ayudar al proceso de curación y tiene las propiedades de liberación descritas anteriormente. Más específicamente, la presente invención proporciona un dispositivo de administración por vía oral sólido para el tratamiento periodontal, comprendiendo el dispositivo en una base en peso entre aproximadamente 5 y aproximadamente 25% de flurbiprofeno, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 35% de clorhexidina di-gluconato, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 50% de gelatina hidrolizada, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7,5% de agente de reticulación, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 15% de tensioactivo no iónico y entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15% de plastificante.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo de administración por vía oral para el tratamiento de enfermedades periodontal, estando el dispositivo en una forma de dosificación unitaria sólida para la administración a la cavidad periodontal de un paciente y que comprende al menos dos capas, teniendo cada una de las cuales una matriz que comprende un polímero soluble en agua reticulado para producir un polímero insoluble en agua y un ingrediente activo. En uno de éstas al menos dos capas el agente activo es un agente antibacteriano y en otra capa de éstas al menos dos capas el agente activo es un agente antiinflamatorio. En una realización preferida de este aspecto, el agente antibacteriano es clorhexidina di-gluconato y el agente antiinflamatorio es flurbiprofeno.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo de implante, preferiblemente un dispositivo de implante periodontal, y el uso de dicho dispositivo en el tratamiento de enfermedad periodontal u otras enfermedades que requieren la liberación de fármaco prolongada. En una realización preferida, el dispositivo comprende la combinación de flurbiprofeno / clorohexidina di-gluconato descrita anteriormente.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona el uso de un dispositivo de administración por vía oral como se ha definido anteriormente en la preparación de un agente adaptado para la administración oral para el tratamiento de una afección de la cavidad oral. La invención además se dirige a un procedimiento de tratamiento de enfermedad periodontal colocando el dispositivo descrito en el presente documento en una cavidad periodontal o implantando el dispositivo en una cavidad oral o hueco y / o después de cirugía periodontal, de manera que el dispositivo libera los fármacos que son eficaces en la reducción de la profundidad de la cavidad o en la ayuda del proceso de curación después de la cirugía periodontal.

Breve descripción de los dibujos

Con el fin de entender la invención y ver cómo se puede llevar a cabo, se describirán ahora algunas realizaciones preferidas, a modo de ejemplo no limitante solamente, con referencia a los dibujos anexos, en los que:

Fig. 1 muestra de manera esquemática un diagrama de flujos para la preparación de un dispositivo de dos capas.

Fig. 2 muestra de manera esquemática un diagrama para la preparación de una película de tres capas.

Fig. 3 muestra de manera esquemática un diagrama para la preparación de una solución de precursor para el dispositivo de la invención (denominado "Chip plus").

Fig. 4 muestra un gráfico que compara la reducción de la profundidad de la cavidad, determinada por PPD (Profundidad de cavidad de sonda), entre el dispositivo de la invención (denominado "Chip plus") que contiene clorhexidina digluconato y flurbiprofeno y un dispositivo (denominado "Periochip") que contiene solamente clorhexidina digluconato como ingrediente activo.

Fig. 5 muestra el perfil de liberación in-vivo de CHG y FBP en el fluido cervicular gingival de Chip plus y Periochip.

Fig. 6 muestra el perfil de liberación in vitro de CHG from Chip plus y Periochip en solución de proteasa.

Fig. 7 muestra el perfil de liberación in vitro de CHG de varios lotes de Chip plus y Periochip en tampón tris+10% AcN.

Fig. 8 muestra el perfil de liberación in vitro de FBP de varios lotes de Chip plus en tampón tris + 10% de AcN.

Descripción detallada de la invención

El dispositivo de administración por vía oral de la presente invención puede estar en la forma de películas, bolas, gránulos, o cualquier otra forma conveniente para la tarea y mano. Típicamente, el dispositivo es una película formada mediante solidificación del líquido, soluciones precursoras. Cuando se seca para producir los dispositivos sólidos (es decir, implantes) de la presente invención, se pueden usar como inserciones en las cavidades orales. Lo más preferiblemente, los implantes están en la forma de una película y se pueden usar y / o después de la enfermedad periodontal para mejorar / potenciar / ayudar el proceso de curación y que permite la administración del fármaco sostenida en la localización deseada. El término "película" como se usa en la presente invención denota una hoja fina o lámina o material flexible que comprende el sistema de la invención.

Los ejemplos de polímeros farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en el dispositivo de la invención incluyen pero no se limitan a proteínas solubles en agua, derivados de celulosa tales como acetato de celulosa, metilcelulosa, HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), carboximetil celulosa (CMC), hidroxietil celulosa (HEC), carbómero, PVP (polivinilpirrolidona), goma arábiga, goma guar, alcohol polivinílico, polihidroxietil metacrilato, polihidroximetil metacrilato, poli ácido acrílico, poliacril amida, polietilen glicol, alginato de almidón de sodio, poli ácido láctico, poli ácido glicólico, copolímeros de poli ácido láctico y poli ácido glicólico, polianhídrido, poliorto ésteres y similares.

Se ha encontrado que las proteínas son útiles como la base para los sistemas de administración de fármacos ya que sus productos de degradación son aminoácidos inocuos y su biodegradación es fácil en muchas partes del cuerpo. Las proteínas útiles para la administración del fármaco incluyen proteínas derivadas del tejido conectivo tales como colágeno y gelatina, y las proteínas de la clase albúmina que se pueden derivar de leche, suero, o de fuentes vegetales, siendo la gelatina y gelatina hidrolizada las más preferibles. Byco^{TM} (una marca comercial de Croda Colloids, Ltd.) se ha encontrado que son las proteínas más preferidas para uso en el dispositivo de la presente invención.

Las proteínas tienden a ser solubles en agua. En una forma soluble en agua la proteína es menos útil para la liberación sostenida de un fármaco. Por lo tanto es deseable hacer que la proteína sea insoluble mientras se mantiene su capacidad a biodegradarse mediante proteasas en el cuerpo. Esta insolubilización de de la proteína se puede lograr preparando sales insolubles de la proteína, complejos insolubles de la proteína o más preferiblemente mediante reticulación de la proteína. Ya que las proteínas en general contienen restos de lisina y arginina que llevan grupos amino reactivos y serina, treonina y tirosina que llevan cadenas laterales de hidroxilo, un procedimiento preferible y bien aceptado de reticulación de proteínas es con aldehídos o dialdehídos. Se conocen bien en la técnica el formaldehído y más preferiblemente glutaraldehído en los procedimientos de reticulación de proteínas.

Además de los agentes de reticulación químicos, se pueden emplear medios físicos capaces de producir reticulación en las proteínas. Los ejemplos de tales medios físicos son calor, humedad, presión o radiación.

La proteína reticulada se hace insoluble en agua pero se mantiene su capacidad para degradarse por las proteasas en el cuerpo. La cantidad de reticulación se puede controlar mediante la relación del agente de reticulación con los grupos secundarios de proteína con las que reacciona. Cuanto más se reticula en exceso la proteína será menos soluble y más lentamente de biodegradará por las enzimas proteasas. Por ejemplo, la cantidad preferible de glutaraldehído para reticular la gelatina hidrolizada se ha encontrado que es la cantidad que es estequiométrica con las cadenas laterales amino en la proteína. La proteína reticulada se puede diseñar para degradarse durante una duración de tiempo conveniente, más preferiblemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 10 días.

La incorporación de los fármacos en el sistema de administración debe ser uniforme de manera que mantenga un control estrecho en el nivel de dosificación. Si se elige la proteína reticulado debido a su administración, degradación, y propiedades de subproductos no tóxicas, se enfrenta con un problema de incorporación de fármacos no solubles en tal sistema. Cuando todos los componentes se disuelven en una solución, la mezcla de los componentes tras la solidificación es considerablemente más íntima y el control de la administración del fármaco de la proteína reticulada se potencia mucho.

Muchos fármacos que no son solubles en ningún grado en soluciones acuosas son solubles en soluciones alcohólicas. Los alcoholes que son compatibles con las soluciones acuosas de las proteínas son preferiblemente, etanol, isopropanol y n-propanol, siendo etanol el más preferible. Las proteínas de bajo peso molecular y una proporción relativamente alta de grupos secundarios hidrófobos no precipitan en solución acuosa cuando se añade una cierta proporción de alcohol. Una proteína preferible con relación a esta propiedad la gelatina hidrolizada con un peso molecular medio de menos de 20.000 y lo más preferiblemente menos de 13.000 pero mayor que 1000. Esta proteína es estable en las soluciones que contienen más del 50% de etanol, permitiendo la incorporación de fármacos insolubles en agua que son solubles en alcohol. Cuando se usa la gelatina hidrolizada como matriz para la administración de fármaco y usando glutaraldehído como agente de reticulación, se encontró que las relaciones preferidas están entre 1,2 y 2,5.

Un dispositivo sólido para la inserción en una hendidura del cuerpo necesita ser lo suficientemente rígido para insertarse en una cierta cantidad de presión posterior mostrada por las fuerzas de fricción sobre el dispositivo cuando se inserta, pero suficientemente flexible para que no se rompa y suficientemente flexible para que conforme en contorno de la hendidura. Por lo tanto, con el fin de mejorar la flexibilidad del dispositivo de la invención, se añade un agente plastificante o la mezcla de tales agentes. El tipo y cantidad del plastificante controlará la flexibilidad de la composición. Los ejemplos de plastificantes adecuados incluyen pero no se limitan a ftalatos tales como dimetil ftalato, dibutil ftalato, dietil ftalato; dibutil sebacato, trietil citrato, tributil citrato, monoglicérido acetilado, acetil tributil citrato, triacetin, bencil benzoato, derivados de glicol tales como glicerol, polietilen glicoles, propilen glicol butil y / o glicol ésteres de ácidos grasos, aceites minerales refinados, ácido oleico, aceite de ricino, aceite de maíz, alcanfor y alcoholes de azúcar tal como sorbitol. Los plastificantes preferidos son sorbitol y siendo glicerina el plastificante más. La cantidad de plastificante preferido está entre 1 y 15% y lo más preferiblemente entre 4 y 10%. Además las propiedades plásticas de la proteína reticulada se determinan por el contenido en humedad de la composición.

El dispositivo de la invención también puede contener al menos un agente humectante, agente solubilizante, agente de suspensión, y agente de dispersión, o una combinación de los mismos, además del plastificante.

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Los ejemplos de agentes humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, poloxámero, éteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (polisorbatos), polioximetilen estearato, lauril sulfato sódico, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, cloruro de banzalconio, aceite de ricino polietoxilado, docusato de sodio.

Los ejemplos de agentes de suspensión adecuados incluyen pero no se limitan a, ácido algínico, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calico, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa,

Celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, dextrina, gelatina, goma guar, goma de xantano, caolín, silicato de aluminio y magnesio, maltitol, triglicéridos de cadena media, metilcelulosa, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (polisorbatos), povidona (PVP), propilen glicol alginato, alginato de sodio, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y tragacanto.

Cuando se prepara el dispositivo de la invención, puede ser ventajoso incluir agentes tensioactivos, preferiblemente tensioactivos no iónicos, con el fin de potenciar la solubilización de los componentes y estabilizar las soluciones. El agente tensioactivo puede estar presente en cantidades que varían 0 y aproximadamente 20% del dispositivo de administración. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen pero no se limitan a, tensioactivos aniónicos tales como polisorbato 80 (Tween 80), cera emulsionante aniónica (Crodex A), y lauril sulfato sódico; catiónico, tal como cetrimida; no iónico, tales cono ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (polisorbatos) y ésteres de ácidos grasos de sorbitán.

Los ejemplos de agentes de dispersión adecuados incluyen pero no se limitan a, poloxámero, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (polisorbatos) y ésteres de ácidos grasos de sorbitán.

Se pueden incorporar una diversidad de agentes farmacológicos en el sistema de la invención y de este modo en en los dispositivos descritos en el presente documento. Los requerimientos son que el fármaco sea soluble en alcohol de manera que sea compatible con la solución precursora. De acuerdo con la presente invención, se incorpora más de un agente farmacológico en el dispositivo. Los agentes de la categoría terapéutica (por ejemplo, dos o más fármacos antiinflamatorios, o dos o más fármacos antibacterianos) o de diferentes categorías terapéuticas (por ejemplo, uno o más fármacos anti-bacterianos y uno o más fármacos antifúngicos, o uno o más fármacos antiinflamatorios y uno o más fármacos anti-neoplásicos, o uno o más fármacos antibacterianos y uno o más fármacos antiinflamatorios). La cantidad de fármacos a incorporar en la composición depende del uso terapéutico propuesto y se puede determinar por los expertos en la técnica. Los fármacos pueden estar presentes en la composición entre 1 y 70% (p / p) lo más preferiblemente entre 15 y 60% (p / p).

Los fármacos adecuados que se pueden administra usando el dispositivo de la presente invención incluyen los siguientes grupos:

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- agentes antiinflamatorios, que incluyen agentes esteroides antiinflamatorios tales como dexametasona, budesonida, beclomethasona, e hidrocortisona; y agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) tales como carprofeno, diclofenac, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, ácido flufenámico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indomethacina, indoprofeno, ketoprofeno, lonazolac, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefanámico, naproxeno, ácidos proprionicos, ácidos salicílicos, sulindac, tolmetin, meloxicam, oxicams, piroxicam, tenoxicam, etodolac y oxaprozina; (por favor confirmar que se desea mencionar agentes antiinflamatorios no esteroides)

- agentes antibacterianos tales como sulfonamidas, fenólicos, sales de amonio cuaternario, clorhexidina y sus sales, antibióticos tales como penicilinas, cefalosporinas, tetraciclina, doxiycyclina, cloranfenicol, y erithromicina;

- agentes anti dolor para el control de dolor de un sitio localizado en el cuerpo, por ejemplo morfina, codeína, etc.

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Una combinación particularmente preferida de los agentes farmacológicos usados en el dispositivo de la invención incluyen un agente antiinflamatorio junto con un agente antibacteriano. Un ejemplo de una combinación preferida incluye flurbiprofeno y clorhexidina di-gluconato.

Los componentes anteriormente mencionados se mezclan en un disolvente adecuado en cualquier relación que es capaz de producir una composición líquida, que forma, tras secado, una composición de liberación sostenida. El componente se puede mezclar en forma de líquidos o en forma de sólidos a disolver en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen agua, etanol y mezclas de agua-etanol.

El dispositivo de la presente invención se prepara en forma sólida vertiendo la composición líquida en moldes que después se pueden añadir, formando de esta manera el implante de la presente invención. Es preferible usar un intervalo de concentración de proteína que da como resultado la formación de una composición líquida que tiene una capacidad de vertido adecuada, y que es capaz de liberar los agentes activos tras su secado en la forma sólida de liberación sostenida.

La forma particular en la que la composición se moldea depende de su uso propuesto. De este modo, por ejemplo, si el implante se diseña para usar en el tratamiento de enfermedad periodontal (u otra dental) mediante la inserción en la cavidad periodontal, después el implante preferiblemente se puede moldear en una película o una hoja de tipo película. Con el fin de insertar en una cavidad periodontal del paciente para tratar la enfermedad periodontal u otra, preferiblemente el implante debe ser una película que tiene un espesor que varía entre 0,01 - 1,0 milímetros, y preferiblemente que tiene un espesor entre 0,2 y 0,6 milímetros. Con el fin de insertar en la cavidad periodontal, es preferible que la forma del implante sea oval, y / o torpedo (es decir, bala) y / o de tipo barra.

Aunque la anchura y longitud del implante puede variar dependiendo del tamaño de la cavidad periodontal del paciente receptor, es preferible usar implantes que tengan una anchura entre 1 - 5 milímetros, y preferiblemente entre 3 - 5 milímetros. Es preferible usar implantes que tengan una longitud de entre 3 - 10 milímetros, y lo más preferible emplear implantes que tengan una anchura de entre 4 - 6 milímetros. Típicamente, un implante de la invención tiene una longitud de aproximadamente 5 mm, una anchura de aproximadamente 3,8 - 4,5 mm y un espesor de aproximadamente 0,35 - 0,55 mm.

Los implantes de la presente invención se pueden producir individualmente o se pueden obtener (es decir, cortado, molido, etc.) a partir de un material mayor (es decir, un bloque, u hoja de tipo película).

Además de su uso en el tratamiento de enfermedad periodontal, el dispositivo de la presente invención se puede usar en una diversidad de aplicaciones dentales alternativas. Por ejemplo, se puede usar en el tratamiento y / o prevención de pericoronitis, para ayudar a la esterilización del canal de la raíz, para facilitar la curación de las encías, después de la extracción de de dientes y para tratar o prevenir el problema de "alvéolo seco" o para prevenir el incidente de infección en los implantes de dientes.

Un uso preferido adicional del dispositivo de administración es un tratamiento adjunto para la cirugía periodontal donde se inserta en las cavidades periodontales tanto antes como después de la cirugía periodontal.

Ejemplos Ejemplo 1

Las composiciones precursoras líquidas en la Tabla 1 más adelante se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: la gelatina hidrolizada se disolvió completamente en solución de clorhexidina di-gluconato (CHG) en agua, después se añadieron la solución del plastificante (glicerina) en etanol, el agente de reticulación (GA), la solución del tensioactivo (Tween 80) en etanol y la solución del flurbiprofeno (FBP) en etanol. Cada componente se añadió después de disolver completamente lo anterior. La mezcla se llevó a cabo mediante un agitador mecánico a 500 RPM, a temperatura ambiente. Después los precursores líquidos se vertieron en un molde nivelado para obtener una película sólida después de secar a 22ºC durante 48 horas.

TABLA 1

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Ejemplo 2

Las composiciones precursoras líquidas enumeradas en la Tabla 2 se prepararon como en el Ejemplo 1, excepto que las soluciones de Tween 80 y FBP en etanol se mezclaron juntas antes de añadir el precursor líquido

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TABLA 2

3

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Ejemplo 3

Las composiciones precursoras líquidas mostradas en la Tabla 3 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. Se usó trietil citrato como plastificante en lugar de glicerina.

TABLA 3

5

Ejemplo 4

Las composiciones precursoras líquidas mostradas en la Tabla 4 más adelante se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Se disolvió gelatine hidrolizada en agua pura usando un agitador mecánico (500 rpm) a temperatura ambiente. Después de la disolución completa, todos los componente restantes se añadieron a la solución de gelatina hidrolizada. Se añadió cada componente después de la completa disolución de lo anterior. El agente de reticulación se añadió en dos partes distintas. Los precursores líquidos se vertieron después en un molde nivelado para obtener una película sólida después de secar a 22ºC durante 48 horas.

TABLA 4

6

Ejemplo 5

Se prepararon las composiciones precursoras líquidas mostradas en la Tabla 5. En todas las formulaciones se usó ácido tánico como agente de reticulación en lugar de GA. El proceso de preparación era el mismo que el descrito en el Ejemplo 4. Mientras que en el precursor líquido de 500-34 se añadió ácido tánico en forma de polvo, las soluciones de ácido tánico en agua pura se usaron en ambas composiciones precursoras líquidas de 500-35 y 500-38.

TABLA 5

7

Ejemplo 6

El propósito de este experimento era comprobar el efecto de un componente polimérico hidrófobo, llamado Eudagrit L-100-55, en la formulación como una fase apropiada para FBP que es un agente activo hidrófobo. La composición precursora líquida mostrada en la Tabla 6 se usó para formar los implantes sólidos de administración del fármaco de 500-42. El procedimiento de preparación era el mismo que el descrito para el ejemplo 4. Una solución etanólica de Eudragit L-100-55 que incluía también Tween 80 y FBP se preparó antes de la adición al líquido precursor.

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TABLA 6

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Ejemplo 7

Las composiciones precursoras líquidas mostradas en la Tabla 7 se prepararon y se usaron para formar los implantes sólidos de distribución del fármaco de 500-47 a 500-53. El procedimiento de preparación era el mismo que el descrito para el ejemplo 4. En este ejemplo la gelatina hidrolizada se disolvió en una mezcla de agua y etanol.

TABLA 7

9

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Ejemplo 8

La composición precursora líquida mostrada en la Tabla 8 se preparó y se usó para formar los implantes sólidos de distribución del fármaco de 500-67. El procedimiento de preparación era el mismo que el descrito para el ejemplo 4. en este ejemplo la clorhexidina (CHX) diclorhidrato se usó como el agente antibacteriano en lugar de clorhexidina digluconato.

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TABLA 8

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Ejemplo 9

El efecto de la relación de GA/gelatina hidrolizada de determinó preparando las composición precursora líquida mostrada en la Tabla 9.

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TABLA 9

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Ejemplo 10 Película bicapa: un procedimiento formador de película de laminación

Se ha proporcionado un procedimiento formador de película laminada bicapa donde cada capa contiene o bien CHG o FBP. La formulación de ambas capas se muestra en la Tabla 10. La composición precursora líquida de cada capa se preparó de acuerdo con el esquema en la Fig. 1. El precursor líquido de la capa I se vertió primero en un molde nivelado para obtener una película sólida después de secar a 22ºC durante 48 horas. Después el precursor líquido II se vertió en la película sólida de la capa I para obtener una película sólida laminada bicapa después de un secado adicional 22ºC durante 48 horas.

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TABLA 10

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Ejemplo 11

Se ha desarrollado un procedimiento formador de película laminada de tres capas donde las capas exteriores (capa I y capa II) contienen CHG mientras que las capas intermedias contienen FBP. El procedimiento de preparación del procesador líquido de las capas exteriores era el mismo. Las formulaciones de todas las capas se muestran en la Tabla 11. El procedimiento de preparación de la película laminada de la capa I y II se realizó como se ha descrito en el esquema 1. La capa III después se laminó sobre la película sólida de la bicapa (I y II) sobre el lateral de la capa II, vertiendo el precursor líquido de la capa III y posteriormente secando a 22ºC durante 48 horas. El procedimiento completo se describe en la Fig. 2.

TABLA 11 Película de tres capas

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Ejemplo 12 Procedimiento de producción a escala

La producción del dispositivo de implante la invención se escaló hasta 2 kg y 6 kg. El procedimiento de producción se llevó a cabo como sigue:

Se disolvió gelatina hidrolizada en un disolvente acuoso / alcohol y la solución se mezcló durante 45 min. Se añadió glicerina y se continuo la mezcla durante 15 min. Se añadió solución de Clorohexidina digluconato al 20% y se continuó la mezcla durante 15 min. Se añadió solución de glutaraldehído al 10% y se mezcló la solución durante 15 min.

Se añadió flurbiprofeno en una mezcla solubilizadora alcohólica y se continuó la mezcla de la mezcla resultante durante 15 minutos adicionales. Las formulaciones de los precursores de muestran en las Tablas 12I y 12II para la escala de hasta 2 kg y 6 kg respectivamente. El procedimiento de preparación de al solución precursora se muestra en la Fig. 3.

TABLA 12I Escala hasta 2 kg

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TABLA 12II Escala hasta aproximadamente 6 kg

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Ejemplo 13 Ensayo de eficacia in-Vivo

La eficacia del dispositivo de la invención se indicó explorando las profundidades de la cavidad (PPD) para todos los dientes usando un patrón de 15 mm, sonda periodontal de North Carolina. La profundidad de la cavidad se registró antes y después de insertar el dispositivo y se calculó el % de cambio (reducción). En el escalado de los sitios diana y planificación de raíz se siguió mediante reemplazo de un implante FBP/CHG de la invención, que consta de 2,5 mg de clorhexidina di-gluconato y 1,5 mg de flurbiprofeno formulado en una matriz de gelatina de pescado reticulada biodegradable. La profundidad de la cavidad de sonda (mm) y reducción en la profundidad de la cavidad tras el tratamiento (%) se muestran en la Tabla 13.

Se llevó a cabo un ensayo de comparación entre la eficacia del dispositivo de la presente invención, denominado de aquí en adelante Chip Plus, y que comprende 2,5 mg de clorhexidina digluconato y 1,5 mg de flurbiprofeno y de un dispositivo que contiene solamente 2,5 mg de clorhexidina digluconato, denominado de aquí en adelante PerioChip y preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento de Estados Unidos 5.023.082. Los resultados se muestran en la Fig. 4. Los datos muestran que una reducción significativa en la profundidad de la cavidad se obtiene usando el Chip Plus than PerioChip durante un período comparable de tratamiento. De hecho no era clínicamente necesario usar Chip Plus durante 3 meses de tratamiento, mientras que la cavidad que recibía PerioChip, permanecía > 5 mm en profundidad después de 3 y 6 meses de tratamiento.

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Ejemplo 14 El perfil de liberación in vivo

El objetivo de este experimento fue determinar el perfil de liberación de tanto CHG como FBP en la cavidad periodontal in-vivo. El Chip Plus se insertó en una cavidad periodontal de 5 mm o más en 5 voluntarios (12 cavidades). El fluido cervicular de la cavidad (GCF) se recogió insertando tiras de recogida Periopaer Gingival (HARCO Company Inc.) en la cavidad para un intervalo de tiempo predeterminado. El muestreo de GCF se llevó a cabo antes de la inserción del Chip para una muestra de tiempo cero y a una hora, 24 horas, 2 días, 3 días, 6 días, 8 días, y 10 días. La tira de papel se insertó en la cavidad durante treinta segundos. El volumen de GCF en la tira de papel se midió usando un Periotron 6000 (Siemans Company Inc.) El Periotron 6000 se calibre antes y durante la prueba. La concentración de tanto FBP así como CHG se determine mediante extracción de la tira de papel y determinación en un análisis de HPLC desarrollado para este proyecto. Se ha dibujado una comparación entre el perfil de liberación de Chip Plus y PerioChip para la liberación de CHG. Los resultados de la liberación In vivo de tanto FBP así como CHG (para ambos PerioChip y Chip Plus) se muestran en la Tabla 14 y Fig. 5.

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TABLA 13 Liberación in vivo de FBP y CHG

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TABLA 14 Profundidad de la cavidad de la sonda (mm) y reducción (%) tras tratamiento con Chip Plus

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Ejemplo 15 El procedimiento de proteasa de liberación in vitro para CHG

Se colocaron Chip Plus y PerioChip en un tubo de ensayo con una solución de proteasa de actividad fija y se incubó durante una, ocho y veinticuatro horas. En cada momento la solución de proteasa se retira para análisis y solución de proteasa reciente se añade al Chip. CHG liberado del chip se determina después en la muestra de cada momento mediante extracción y procedimiento espectrofotométrico. Los resultados de la liberación de CHG del Chip Plus cuando se compara con la de PerioChip se muestran en la Fig. 6.

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Ejemplo 16 Liberación In vitro de CHG - procedimiento de disolución

La liberación de CHG tanto de Chip Plus como PerioChip se determinó usando un procedimiento de disolución a 37ºC. El ensayo de disolución se realizó en 900 ml de agua que contenía 2% de Tween 80. Se colocaron 5 chips en cada recipiente que contenía 900 ml del medio de disolución. La velocidad de la cesta se fijó a 100 rpm. La cantidad de CHG liberada de los chips en cada momento se determinó usando un procedimiento de HPLC. Los resultados se resumen en la Tabla 15 y se muestran en la Fig. 7.

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TABLA 15 Liberación in vitro de CHG de Chip Plus de diferentes lotes, comparado con Peri Chip

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Ejemplo 16 Liberación In vitro de FBP

La liberación de FBP del Chip Plus se determinó usando un procedimiento de disolución a 37ºC. El ensayo de disolución se realizó en 900 ml de agua que contenía 2% de Tween 80. Se colocaron 5 chips en cada recipiente que contenía 900 ml del medio de disolución. La velocidad de la cesta se fijó a 100 rpm. La cantidad de FBP liberada de los chips en cada momento se determinó usando un procedimiento de HPLC. Los resultados del perfil de liberación de los diferentes lotes se resumen en la Tabla 16 y se muestran en la Fig. 8.

TABLA 16 Liberación in vitro de Flubiprofeno de varios lotes de Chip Plus

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Claims (18)

1. Un dispositivo de administración oral para el tratamiento de enfermedad periodontal, estando dicho dispositivo en una forma de dosificación unitaria sólida para la administración al paciente, que comprende:

(i) un polímero biodegradable o bioerosionable farmacéuticamente aceptable;

(ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antibacteriano;

(iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antiinflamatorio, variando la relación de peso relativa entre el agente antibacteriano y el agente antiinflamatorio entre aproximadamente 7:1 y aproximadamente 1:5; y

(iv) un tensioactivo.

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2. Un dispositivo de administración oral para el tratamiento de enfermedades periodontales, estando dicho dispositivo en una forma de dosificación unitaria sólida para la administración al paciente y que comprende al menos dos capas, teniendo cada una de las cuales una matriz que comprende un polímero biodegradable o bioerosionable farmacéuticamente aceptable y un ingrediente activo, en una de al menos dos capas siendo dicho agente activo un agente antibacteriano y en otra capa de dichas al menos capas siendo dicho agente activo un agente antiinflamatorio, dicho sistema una vez en la cavidad oral gradualmente libera los agentes activos de dichas capas.

3. El dispositivo de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, que comprende además un agente de reticulación presente en una cantidad suficiente para hacer dicho polímero insoluble en agua, mientras permite la liberación de dichos agentes activos de dicho sistema de administración.

4. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el tensioactivo se selecciona entre tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos y tensioactivos no iónicos.

5. El dispositivo de la reivindicación 4 en el que los tensioactivos no iónicos se seleccionan entre ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (polisorbatos) y ésteres de ácidos grasos de sorbitán.

6. El dispositivo de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5 que comprende además un agente de plastificación y al menos un agente humectante, un agente de suspensión y un agente de dispersión.

7. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 adaptado para la administración a una cavidad periodontal que tiene propiedades de liberación in-vivo que conducen a la reducción de la profundidad de la cavidad periodontal de un paciente.

8. El dispositivo de la reivindicación 7, de manera que se biodegrada en la cavidad periodontal haciéndose por lo tanto blanda y adhiriéndose a la cavidad periodontal, y en el que una vez se localiza en una cavidad periodontal gradualmente libera dicho agente antiinflamatorio durante un período de al menos aproximadamente 48 horas, y dicho agente antibacteriano durante un período de al menos aproximadamente 72 horas, durante el cual dicho sistema cambia a un material blando.

9. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que dicho polímero se selecciona entre agua-proteína soluble en agua, celulosa o derivado de celulosa, almidón o derivado de almidón, monoestearato de glicerilo, carbómero, PVP (polivinilpirrolidona), goma, goma arábiga, goma guar, poli alcohol vinílico, polihidroxietil metacrilato, polihidroximetil metacrilato, poli ácido acrílico, poliacril amida, polietilen glicoles, poli ácido láctico, poli ácido glicólico, copolímeros de poli ácido láctico y ácido poliglicólico, polianhídridos y poliortoésteres.

10. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que dicho agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio no esteroide (NSAID) en el que dicho agente antiinflamatorio no esteroide se selecciona entre el grupo constituido por flurbiprofeno, carprofeno, diclofenac, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, ácido flufenámico, ibuprofeno, indomethacina, indoprofeno, cetoprofeno, lonazolac, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefanámico, naproxeno, ácidos proprionicos, ácidos salicílicos, sulindac, tolmetin, meloxicam, oxicams, piroxicam, tenoxicam, etodolac y oxaprozina.

11. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la forma de una película.

12. El dispositivo de la reivindicación 11 en el que dicha proteína soluble en agua se selecciona entre el grupo constituido por gelatina, colágeno, albúmina, una enzima y fibrinógeno.

13. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que dicho polímero está reticulado por un procedimiento de curación en presencia de un agente de reticulación, en el que dicho procedimiento de curación se selecciona entre el grupo constituido por calor, humedad, presión, radiación, y los vapores de un agente de reticulación y en el que la reticulación hace dicha proteína insoluble en agua, mientras se permite la liberación gradual de los agentes activos de dicho sistema.

14. El dispositivo de la reivindicación 6 en el que dicho agente de plastificación se selecciona entre derivados de glicol, ftalatos, derivados de citrato, benzoatos, butil o glicol ésteres de ácidos grasos, aceites minerales refinados, alcanfor, ácido oleico, aceite de ricino, aceite de maíz y alcoholes de azúcar.

15. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que dicho agente antibacteriano se selecciona entre el grupo constituido por penicilina, cefalosporina, tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, metronidazol, cloranfenicol, estreptomicina, neomicina, una sulfonamida, un compuesto fenólico, un compuesto mercurial, un compuesto de amonio cuaternario, doxiciclina, y clorhexidina o sus sales.

16. Un dispositivo de administración por vía oral de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades periodontales, estando dicho dispositivo en una forma de dosificación unitaria sólida para la administración a la cavidad periodontal de un paciente para cambiar en dicha cavidad dentro de una forma blanda, comprendiendo el sistema en base de peso, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 25% de flurbiprofeno, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 35% de clorhexidina di-gluconato, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 50% de gelatina hidrolizada, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7,5% de agente de reticulación, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15% de tensioactivo y entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15% de plastificante.

17. Un implante periodontal que comprende el dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. Uso de:

(i) un polímero biodegradable o bioerosionable farmacéuticamente aceptable;

(ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antibacteriano;

(iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antiinflamatorio, variando la relación en peso relativa entre el agente antibacteriano y el agente antibacteriano entre aproximadamente 7:1 y aproximadamente 1:5; y

(iv) un tensioactivo.

para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de afecciones dentales.