JP3208568B2 - 眼用の医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、持続的に供給することが望まれる有効成分
を眼に投与するための医薬製剤、およびそれを製造する
方法に関する。 有効成分の眼への浸透は、実質的に、高度に血管化さ
れた結膜を介して起こる。角膜を介する浸透については
熱心に議論されたが、これは非常に選択的であり多くの
因子に影響されると考えられている。上皮は、バリヤの
役割を果たすと考えられる。 涙の分泌および排出により、眼の表面に適用された慣
用の医薬製剤はすべて速やかに除去される。目薬の場合
は、点眼された薬の20％が眼に留まるかもしれないが、
投与５分後にはその20％のうち８％しか結膜円蓋に残ら
ない。これは、涙が新しく出ることによるものであり、
涙は点眼の刺激により多くでる。この短い接触時間の結
果あるいはタンパク質への結合の結果、眼に浸透する部
分はわずかである。目薬の粘度増加、界面活性剤の添
加、油状溶液または軟膏等の慣用の手段はあまり効果が
ない。 近年開発された新しい技術は、作用を長引かせること
に加え、より持続した薬理学的応答のために涙中に有効
成分を一定濃度とすること、副作用の軽減、および患者
の不満を改善する用量管理の緩和などのその他の利点を
提供しようとする。 この目的のために、米国では1973年にオキュサート
（Ocusert、登録商標）型の不溶性眼球外挿入製品が現
れた。これらは、数日にわたり結膜円蓋にゆっくりと放
出される医薬有効成分の溶液を含有する、２つの不溶性
ひだ状半透膜の形態を有するものである。しかし、この
種の製品は、多くの耐性の問題を生じ、そのため使用が
制限される。 そこで、眼球外の挿入製品の開発が進められた。これ
らは眼内挿入物の名称で、1988年４−５月のプロ薬局方
モノグラフの主題となっている。オザワヒトシ（Biomat
erials,vol.4,1983年７月）はウサギのトラコーマの治
療において、抗生物質（エリスロマイシンを含む）を含
浸した眼内挿入物の有効性、およびその試験管内での挙
動について研究した。しかし、溶解性または生分解性の
挿入物は、生体内で満足すべき活性を有するにもかから
ず、残留物があり、ポリマーの溶解による視覚の異常を
もたらすという欠点がある。このため、外科手術に関し
て使用することは不可能なようである。有効成分の放出
後、眼から容易に除去されうる不溶性固形製剤の使用が
好ましい。さらに、眼の外科手術では、眼を数時間また
は数日の間散瞳および毛様体筋麻痺の状態に維持するこ
とが必要な場合がある。 このように、本発明の主題は、内部から外部に向か
い、 −少なくとも１種のポリマーからなり、かつ少なくとも
１種の有効成分を含有する基材（マトリックス）、 −グリセリドの第１層、 を有することを特徴とする、眼に投与するための医薬製
剤である。 基材を構成する１種またはそれ以上のポリマーは、有
効成分分子を閉じ込め、それらを徐々に放出する網目を
形成している。被覆の第１層を形成するグリセリドの一
部は、基材内に存在していてもよい。これらは錠剤化工
程中、潤滑剤の役割を提供する。その量は、コアの表面
に分布し、かつ所望の有効成分の放出速度に応じて変化
しうる厚さの、一様の均質な層を形成するように調節さ
れる。 本医薬製剤の中心コアには、その製剤化に必要であり
当業者に知られている、例えば便宜湿潤剤、結合剤およ
び希釈剤等の無効成分を含有させてもよい。 基材に使用するポリマーは、具体的にはポリエチレ
ン、アクリル系ポリマー、ポリ塩化ビニル、HPMC型のセ
ルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびメタクリ
ル酸−アクリル酸共重合体［例えば、オイドラギット
（登録商標）］からなる群より選ばれる。 オイドラギットはローム・ファーマGmbHから市販され
ている一連のアクリル樹脂系の化合物である。 固形グリセリドとは、粉末あるいは担体に吸収された
液体の形状のグリセリドを意味する。好ましくは天然ま
たは半合成グリセリドが使用され、特にトリグリセリド
が使用される。例えば、グリセリンベヘネート［例、コ
ンプリトール（登録商標）］が例示できる。 本発明の一態様によれば、本医薬製剤はさらに、半透
性の外膜を形成する第２の層を有する。 この外膜は２つの機能を有する。一方では、透析バリ
アの役割を果たす際に、コアの基材構造に存在する有効
成分の放出速度をより制御することができる。 他方では、この被覆層は生体内での医薬製剤の耐性を
改善し、従って従来の挿入物にみられる刺激という副作
用を生じることなく長期間の保持を可能にする。 第２層は、エチルセルロースや酢酸セルロースなどの
熱可塑性のセルロース誘導体から形成される。当業者で
あれば半透膜の機能を提供しうるその他の化合物を選択
することもできる。 本発明による医薬製剤は、有効成分を徐々に放出する
ように患者の結膜円蓋に置くことができる錠剤であるの
が好ましい。 その寸法は、長さに関しては約2.5〜4mmで、直径につ
いては約１〜3mmであるのが有利である。 このような錠剤はその量的組成、寸法および強度に関
して最適の性質を有する。これらの製剤は結膜円蓋に入
れることができ、残留物を残すことなく結膜円蓋から容
易に除去できる。 本発明の医薬製剤は、散瞳薬、抗生物質および抗炎症
薬からなる群から選択した少なくとも１種の有効成分を
含有するのが好ましい。 本発明の１態様によれば、中心基材中に異なる機構に
より作用する２種の散瞳薬−ネオシネフリン（neosynep
hrine）およびトロピカミド（tropicamide）−を含有す
る長い形の錠剤を調製するのが好ましい。 ネオシネフリンは、その塩酸塩の形で使用され、鬱血
除去性の血管収縮薬および散瞳薬として使用するアルフ
ァ−アドレナリン作用性の興奮薬である。 トロピカミドは抗ムスカリン系の副交換神経遮断薬で
あり、アセチルコリン受容体、主に虹彩括約筋および毛
様体筋の受容体を遮断する；ブドウ膜炎の治療におい
て、毛様体筋麻痺−特に水晶体の手術のために−を得る
ために臨床的に用いられる。 これらの２種の有効成分の組み合わせににより共同作
用がみられる。これらの錠剤は、ガンマ線での殺菌の
後、手術前に患者の結膜円蓋に１〜２時間置き、次いで
適した状態にされた眼の手術直前に除去すればよい。 本発明の医薬製剤では、好ましくは、錠剤の全量に対
して有効成分が１〜60％、基材のポリマーが25〜70％、
グリセリドが８〜40％存在する。 また、本発明の主題は、以下の工程を行う、上記した
１またはそれ以上の特徴を有する医薬製剤を製造する方
法である： ａ）１種以上の有効成分を基材を構成する１種以上のポ
リマーと混合する、 ｂ）必要に応じ、湿潤化および補助剤の添加後得られた
混合物を顆粒化する、 ｃ）グリセリドを添加し、混合する、 ｄ）前工程の終わりに得られた混合物を直接錠剤化す
る。 １種以上の有効成分とポリマーおよび可能な補助剤と
の混合は、錠剤化の際に、錠剤の内部および外部にグリ
セリドが分布するのに十分な程度に均質でなければなら
ない。この終わりに、グリセリド添加の前に顆粒化を任
意に行いうる。 態様の１つによれば、本発明の方法は工程（ｄ）の後
に、有機溶剤に溶かした熱可塑性誘導体で錠剤を被覆す
る工程を行うことが特徴である。 この付加的工程によれば第２層すなわち透析膜が形成
される。 具体的には、この被覆はターボミキサーで、または空
気流動床で行うことができる。 例えば、エチルセルロースをアルコール水溶液で使用
し、乾燥を空気流動床で行う。 次いで、その使用目的のために、これらの錠剤を殺菌
−好ましくはガンマ線により−する。 本発明のその他の特徴および利点は、次の実施例によ
りさらに明らかとなるであろう。しかしこれらの実施例
は本発明の範囲を制限するものではない。 実施例１ 本発明による種々の医薬製剤を以下の方法により製造
する。 ネオシネフリンは小結晶の形態をとる。これらの錠剤
は眼用であるので、非常に細かい粉末とすることが必要
である。従って、ネオシネフリン塩酸塩は、トロピカミ
ド−その粉末は十分に微細である−とは異なりあらかじ
め粉砕しておく。次いで、有効成分を0.400mmメッシュ
のふるいを通してふるい分けし、分散相および分散媒の
有効成分も同様にする。 有効成分と無効成分を次いで秤量し、ターブラミキサ
ー中で10分間混合する。 粉末混合物の湿潤化をケンウッド装置で行い、次いで
1mmスクリーンで顆粒化する。得られた顆粒を、ベント
式乾燥器で45℃において４時間乾燥し、次いで、後述す
る理由により、処方１、２および３については0.630mm
のスクリーンで、処方４、５および５′については0.31
5mmのスクリーンで分粒する。次いで顆粒を秤量し、分
散媒と混合する。 最後に、別の機械で直接錠剤化する。 処方５′ これは処方５と同じ処方であるが、得られた11.2mgの
錠剤をエチルセルロースの10％アルコール水溶液で被覆
する。 被覆用溶液は前日に調製し、一晩攪拌する。これは以
下の配合である： −95度のアルコール :90ml −エチルセルロース :10g 小ストレーナーを用いて錠剤を１個ずつ続けて５回浸
漬し、各浸漬の間では乾燥器中の不織紙上に置いて50℃
で乾燥する。 被覆前のこれらの錠剤の組成は処方５のものと同じで
ある。 実施例２ 以下に示す手法により有効成分の放出の動力学を研究
した。 錠剤を容量20mlの密封プラスチックチューブに入れ、
0.9％のNaCl溶液で満たす。このチューブを、ローテイ
ティング−ボトル試験管内溶解装置（国民医薬品集XV記
載）の攪拌系に接続し、20rpmの一定速度で攪拌する。
装置全体を37℃の乾燥器中に置く。次いで液体の1/10
（すなわち2ml）を特定時間に採取し、同量の新しい溶
剤（0.9％NaCl）を代わりに入れる。サンプリング時間
は２、６、10、15、20、25、30、35、40、45、60分であ
る。次いで試料をHPLCにより分析する。 試験管内における累積の放出率を、横軸を時間とし縦
軸を放出率（％）として曲線で示す。 処方５に相当する錠剤について、試験管内で放出され
たネオシネフリンの経時的累積放出率を表１および２に
まとめ、得られた曲線を図１に示す。

【表１】

【表２】 実施例3:ウサギにおける試験 ウサギの眼に錠剤を１回適用した場合の錠剤により引
き起こされうる刺激性の性質および散瞳効果（散瞳の開
始時間およびその経時変化）をウサギにおいて客観的に
測定することを目的とし、ウサギの結膜円蓋にこれらの
医薬製剤の１つを入れる。 1.実施計画 ＊種類 専門の飼育場からのニュージーランド、アルビノウサ
ギ、体重は1.5〜2.5kg。 動物は耳に入れ墨をすることにより見分ける。 ＊飼育小屋 動物は標準の大きさのケージで飼う。ケージは空調さ
れた動物小屋（17−21℃）に置き、小屋の清掃時以外は
45から65％の間の相対湿度の大気含水量を保ち、非循環
のフィルターを通した空気を入替えている。12時間照明
し12時間暗くするという条件下で、一昼夜のサイクルを
人工的につくる。 ＊給餌 V.A.R.112 給餌 ＊飲用水 ステンレス鋼の口を有するプロピレン製給水用ビン中
に地方自治体の水道水を任意に配置する。 ＊動物の観察 この観察は直接検査することにより行う。 錠剤を結膜円蓋に置いた後、錠剤の拒絶を防止するた
めに約10秒間まぶたを閉じる。ウサギの左眼だけを処置
し、右眼は対照とする。処置の間、動物が眼をこすらな
いように拘束用の箱に１時間入れておき、次いでピンセ
ットを用いて錠剤を除去した後ケージ中に戻す。しか
し、処方１および２では、散瞳をより観察し易くするた
め、医薬製剤の除去後拘束用の箱にさらに１時間入れ
た。しかし、ウサギはこの処置に耐えにくいことを考慮
し、他のバッチの錠剤では拘束用の箱での１時間延長は
行わなかった。 眼の刺激の種々の特徴および散瞳の種々の段階は、点
数により定量し、かつ肉眼で評価されるであろう。 眼の病変 種々の特徴と以下に記載するその得点は実施手続きに
おいて規定されたものである。 ａ）結膜浮腫（腫脹） −腫脹なし Ｓ−０ −僅かに腫脹（瞬膜を含む） Ｓ−１ −まぶたの外転を伴う腫脹 Ｓ−２ −まぶたが半分閉じる腫脹 Ｓ−３ −半分以上または完全にまぶたが閉じる腫脹 Ｓ−４ ｂ）流涙 −涙なし Ｗ−０ −僅かな涙 Ｗ−１ −まぶたおよびまぶた近くの毛を湿らせる涙 Ｗ−２ −まぶたおよび眼の広い部分の毛を湿らす涙 Ｗ−３ ｃ）眼瞼の結膜の発赤 −正常な血管 Ｖ−０ −正常より著しく充血した血管 Ｖ−１ −個々に区別し難い血管 拡散した明赤色 Ｖ−２ 暗赤色 Ｖ−３ ｄ）角膜の病変 混濁の程度： −日光中での光沢の眼にみえる変化および損失 Ｏ−０ −半透明領域（拡散または散在性）の存在、虹彩細部は
明瞭にみえる Ｏ−２ −乳光の存在、虹彩細部はみえない、瞳孔の輪郭はやっ
と識別できる Ｏ−３ −虹彩および瞳孔がみえないようにする不透明な角膜全
体の存在 Ｏ−４ 散瞳の段階： Ｍ−1:散瞳の開始、瞳孔は未処理の眼に比べ僅かに広が
る Ｍ−2:中間程度の散瞳 Ｍ−3:最大の散瞳 2.結果 ＊製剤の外観 回収後に観察された錠剤の種々の状態は、前に行った
試験管内実験と一致する。事実、処方１の錠剤−蒸留水
を入れた結晶皿に置く−はすぐに脆くなり、生体内では
ウサギの眼から除去すると残留物を残して崩壊する。処
方２の錠剤は全体の形を保ち、涙に接触すると単に柔軟
化するだけである。従って、より迅速にかつ残留物なし
に除去しうるように、これらの錠剤の硬さの改善が求め
られた。これらの目的は処方５および被覆を含む処方
５′で達成された。 錠剤の活性 ＊処方１ これらの錠剤中のネオシネフリンの割合は皮下投与で
のラットのLD₅₀（１回の投与後処置した動物の1/2が死
亡する量）の量に極めて近い。これらの医薬製剤は、有
効成分が生体内で放出されるかどうかを見出し、その活
性の程度を評価しようとするためにやはりウサギに投与
された。すぐに散瞳が生じ、これは急速に副次的（coll
ateral）なものとなり、10分未満で最大になる。１時間
以内でウサギは過剰投与の徴候をかなり示し、これらの
製剤の除去後すぐに、従って投与後２時間以内で死亡す
る。静脈経由に比べ、ほとんどすぐに有効成分の放出が
生じ、次いで全身性の循環へと移動する。 ＊処方２ トロピカミドの量が1/10であるにもかかわらず、バッ
チ２のウサギは多量のネオシネフリンに耐えられなかっ
た。散瞳効果はそれほど強くなく、３びきのうち１ぴき
は生き残った。約４時間目に副次的散瞳は消失し、処置
した眼の散瞳は、良好であるが、もはや最大ではなくな
る。投薬は依然として強すぎ、ウサギは過剰投与の多く
の徴候を示す。 ＊処方４ これらの錠剤はネオシネフリンの量がずっと少なく、
その割合の減少は50％より大きい。ウサギはもはや目に
見える悪影響を示さないので、耐性は著しく改善され
る。より緩慢に現れる散瞳の効果はもはや副次的ではな
い。散瞳は最大になる前（錠剤の挿入後約25分）に２つ
の中間段階（Ｍ−１およびＭ−２）を通る。散瞳効果は
少なくとも５時間にわたり安定である。 ＊処方５および５′ これらの錠剤では、散瞳効果の現れ方はさらに一層緩
やかであり、最大散瞳は30分少し前に得られる。処方
５′の被覆錠剤−これによりウサギは処置による影響を
受けないようである−の投与後、耐性は良好である。被
覆はネオシネフリンおよびトロピカミドの放出を遅らせ
る基材の役割を果たすと考えられる。これらの観察は上
記試験管内の動力学と相関する。散瞳はこれらの錠剤の
投与後少なくとも４時間良好に持続する。 ＊眼の病変 大きさおよび粘稠度により、バッチ１の錠剤は大量の
刺激、特にかなりの流涙、を引き起こす。眼瞼の結膜の
血管は正常より僅かに充血し、まぶたはやや腫脹する。
錠剤の除去後、これらの徴候は消失し、これらは主に結
膜円蓋に錠剤が存在することによると思われる。 その他の処方の錠剤は概して僅かに涙がでるだけであ
る。被覆錠剤を入れたウサギは刺激の徴候を示さない。
この良好な耐性は錠剤が小さいこと、その硬度およびそ
のより滑らかな外観によると考えられる。さらに、有効
成分が、従来の処方の他の錠剤よりもゆっくりと放出さ
れるようである。 実施例4:ヒトにおける試験 確立された治療実施計画（プロトコール）に基づき臨
床医による監督下で試験を行う。 1.実施計画 試験は８人の患者で行い、４人は処方５の錠剤を、他
の４人は処方５′の錠剤が与えられた。各患者には１錠
のみ投与し、未処置の第２の眼を対照とした。 医者により報告された臨床所見（散瞳の状態、局部の
反応およびありうる副作用）を、除去後の錠剤の状態と
ともに処方５の錠剤について表Ａに記載する。各患者の
処方５′の錠剤投与後の詳細な所見は４人の患者はすべ
て結果が同じだったので記録されなかった。従って臨床
医は４人の患者の一般的状態を記載した。 各患者はNo.1、２、３または４とする。 2.結果 処方５の錠剤投与後に得られた結果： 臨床所見を以下の表Ａに示す。

【表Ａ】 ４人の患者全員において、錠剤の表面がかなり滑らか
なため、錠剤は結膜円蓋に容易に入った。しかし、錠剤
の角が尖っており、これにより出血促進性の点状出血が
一部説明できる。錠剤の大きさは理想的であると考えら
れる。30分後、錠剤は非常に柔らかくなり、それにもか
かわらず回収の際には形状を維持しており、回収または
下まぶたの縁を単に押すだけでほとんど自然に生じる。
散瞳薬の用量は適正のようである。 処方５′の錠剤の投与後に得られる結果： 以下に示す結果は４人の患者全員同じである。 −20分後散瞳は良好である、 −結膜部位での影響、２、３の非常に微細な出血促進性
の点状出血であり、水腫状の反応なし、 −一般的自律神経性の反応は報告されなかった、 −従って、被覆は有効であると考えられ、実際に残留物
はなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セルパン，ジルベール フランス、63000クレールモン―フェラ ン、リュー・ラモ30 (56)参考文献 特開 昭64−71822（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−62012（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−200724（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−205970（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−501564（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/30,47/30

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】内部から外部に向けて、 −少なくとも１種のポリマーからなり、かつ少なくとも
   １種の有効成分を含有する基材、 −グリセリドの第１の層、 −半透性の外膜を形成する第２の層、 を有することを特徴とする眼に投与するための医薬製
   剤。
2. 【請求項２】錠剤である請求項１記載の医薬製剤。
3. 【請求項３】基材に使用するポリマーが、ポリエチレ
   ン、アクリル系ポリマー、ポリ塩化ビニル、HPMC型セル
   ロース誘導体、ポリビニルアルコール、メタクリル酸−
   アクリル酸共重合体またはそれらの混合物からなる群か
   ら選択される、請求項１または２記載の医薬製剤。
4. 【請求項４】グリセリドが天然または半合成固体グリセ
   リドである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
5. 【請求項５】グリセリドがグリセリンベヘネートである
   請求項４記載の医薬製剤。
6. 【請求項６】半透膜がセルロースの熱可塑性誘導体、例
   えばエチルセルロースから形成される請求項１〜５のい
   ずれかに記載の医薬製剤。
7. 【請求項７】有効成分が散瞳薬、抗生物質および抗炎症
   薬からなる群から選択される請求項１〜６のいずれかに
   記載の医薬製剤。
8. 【請求項８】錠剤の全重量に対して有効成分が１〜60
   ％、基材のポリマーが25〜70％、グリセリドが８〜40％
   存在する、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
9. 【請求項９】長さが約2.5〜4mmであり、直径が約１〜3m
   mである請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
10. 【請求項１０】以下の工程を行うことを特徴とする、請
    求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤を製造する方
    法。 ａ）１種またはそれ以上の有効成分を、基材を構成する
    １種またはそれ以上のポリマーと混合する、 ｂ）必要に応じ、湿潤化および補助剤の添加後に得られ
    る混合物を顆粒化する、 ｃ）グリセリドを添加し混合する、 ｄ）前工程の最後に得られる混合物を直接錠剤化する、 ｅ）有機溶媒に溶解した熱可塑性誘導体で錠剤を被覆す
    る。
11. 【請求項１１】錠剤をエチルセルロースの有機溶剤の溶
    液に浸漬し、次いで乾燥器中で乾燥することにより、被
    覆を行うことを特徴とする請求項10記載の方法。