-
Diese
Anmeldung beansprucht die Priorität unter 35 U.S.C. § 119(e)
der früheren
U.S. „provisional
application" 60/331,055,
eingereicht am 07. November 2001, deren gesamter Inhalt in diese
Unterlagen unter Bezugnahme aufgenommen wird.
-
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
-
Die
Erfindung betrifft Tamsulosin-Tabletten mit modifizierter Freisetzung,
die wenig oder keinen Nahrungseffekt zeigen, und Einheitsdosierungsformen,
die daraus hergestellt werden.
-
Tamsulosin
ist der Trivialname für
5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid der Formel (1).
-
-
Es
wird in
EP 34432 und
US 4731478 als ein pharmazeutischer
Wirkstoff mit α-adrenerger blockierender
Aktivität,
die für
die Behandlung von Herzinsuffizienzen und gutartiger Prostatavergrößerung nützlich ist, offenbart.
-
(R)-Tamsulosin-hydrochlorid
wird unter verschiedenen Markennamen, einschließlich FLOMAX® (Boehringer
Ingelheim) in den Vereinigten Staaten, HARNAL® (Yamanouchi)
in Japan und OMNIC® (Yamanouchi) in Europa,
für die
Behandlung von Symptomen von gutartiger Prostatavergrößerung (auch
als BPH (für „benign
prostatic hyperplasia")
bekannt), wie Harnvolumen- und Frequenzproblemen, vertrieben. Die
zugelassenen Arzneimittelerzeugnisse umfassen eine Kapsel-Dosierungsform
zur oralen Verabreichung, die 0,4 mg Tamsulosin-hydrochlorid umfasst.
Die Kapsel ermöglicht
eine kontrollierte Freisetzung des Tamsulosins und ist eine einmal
täglich
einzunehmende Dosierungsform, obwohl zwei Kapseln verwendet werden
können,
sofern erforderlich; d.h. eine maximale einmalige tägliche Verabreichung
von 0,8 mg.
-
Die
kommerziell vertriebene Kapsel-Form mit kontrollierter oder modifizierter
Freisetzung leidet unter einem Nachteil, indem sie einen Nahrungseffekt
zeigt. Ein Nahrungseffekt bezieht sich auf den Unterschied bei der
biologischen Absorption oder biologischen Verfügbarkeit eines Arzneimittels,
welcher aus einer Verabreichung an einen fastenden Patienten (einen
leerer Magen) gegenüber
einem Patienten, bei welchem eine Nahrungsaufnahme stattgefunden
hat (Nahrung im Magen), resultiert. Bei der kommerziell vertriebenen
Kapsel ist der Nahrungseffekt relativ ausgeprägt. Es wird beispielsweise
in der Information auf dem Etikett für FLOMAX® berichtet,
dass unter Bedingungen eines Fastens die Tmax 4–5 Stunden beträgt, die
Tmax aber unter Bedingungen nach Nahrungsaufnahme 6–7 Stunden
beträgt.
Nimmt man die Kapseln unter Bedingungen eines Fastens ein, führt dies
zu einer 30%-igen Erhöhung
der biologischen Verfügbarkeit
(AUC) und einer 40%-igen bis 70%-igen Erhöhung der Spitzenkonzentrationen
(Cmax) verglichen mit Bedingungen nach Nahrungsaufnahme. Dementsprechend
erzielt das Tamsulosin bei einer Einnahme nach einer Mahlzeit eine
niedrigere maximale Blutplasmakonzentration; und dieser Spitzenwert
wird zeitlich später
erreicht. Dementsprechend liefert das Verabreichen nach einer Mahlzeit
ein flacheres und kontrollierteres Blutplasma-Freisetzungsprofil
im Vergleich zu einer Verabreichung unter Bedingungen eines Fastens,
obgleich mit einem Verlust an biologischer Verfügbarkeit.
-
Das
Etikett der kommerziell vertriebenen Kapsel schreibt vor, dass die
Verabreichung in einem Zustand nach Nahrungsaufnahme zu erfolgen
hat: nach einer Mahlzeit (Japan), nach dem Frühstück (Europa) und 30 Minuten
nach der gleichen Mahlzeit jeden Tag (Vereinigte Staaten). Es wird
angenommen, dass diese Dosierung empfohlen wird, da sie konsistentere
Ergebnisse und weniger Nebenwirkungen liefert. Tatsächlich schreibt
die zugelassene Verwendung vor, dass die Tamsulosin-Kapsel unter
Bedingungen nach einer Nahrungsaufnahme verabreicht wird, sogar
obwohl die Absorption des Tamsulosins unter Bedingungen eines Fastens
besser (90+%) als unter Bedingungen nach einer Nahrungsaufnahme
ist.
-
Es
wird angenommen, dass die kommerziell vertriebene Kapsel-Form von
Tamsulosin U.S. 4,772,475 (
EP
194838 ,
EP 533297 )
entspricht. U.S. 4,772,475 offenbart pharmazeutische Dosierungsformen
mit kontrollierter Freisetzung, welche eine Mehrzahl von Granulateinheiten,
welche Tamsulosin, mikrokristalline Cellulose und ein Freisetzungskontrollmittel
enthalten, umfassen. Das Granulat setzt Tamsulosin aus der Granulatmatrix nach
und nach frei. Es erfolgt keinerlei Diskussion über das Thema des Nahrungseffekts.
-
Aufgrund
des Nahrungseffekts bei dem kommerziell vertriebenen Tamsulosin-Kapsel-Produkt wird ein Patient,
der die Kapsel während
eines Fastens (ohne eine Mahlzeit) einnimmt, mit potentiell höherer Wahrscheinlichkeit
die Erfahrung unerwünschter
Nebenwirkungen, wie Schwindel, Rhinitis und/oder abnormale Ejakulation,
machen. Es wäre
hilfreich, eine pharmazeutische Tamsulosin-Dosierungsform herzustellen,
die einen verringerten, geringen oder sogar gar keinen Nahrungseffekt
zeigt. Auf diese Weise wäre
die Dosierungsform sicherer; d.h. sogar bei einer Einnahme unter
Bedingungen eines Fastens wird das Risiko von Nebenwirkungen verringert.
Obwohl der Nahrungseffekt der kommerziell vertriebenen Tamsulosin-Kapsel
gut dokumentiert ist, ist bislang keine Lösung für das Nahrungseffekt-Problem
bereitgestellt worden.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Es
ist jetzt entdeckt worden, dass eine Tamsulosin-Tablette mit modifizierter
Freisetzung hergestellt werden kann, die einen verringerten Nahrungseffekt
aufweist. Gemäß einem
Aspekt der Erfindung betrifft diese eine pharmazeutische Tablette,
welche eine Tablettenmatrix, welche darin dispergiert 0,1 bis 10
mg Tamsulosin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
enthält,
umfasst und gegebenenfalls einen enterischen Überzug über der Matrix aufweist. Die
Tablette ist eine Tablette mit modifizierter Freisetzung und zeigt
ein derartiges Auflösungsprofil,
dass in jedem der Medien SIF, FaSSIF und FeSSIF, welche jeweils
hier nachfolgend definiert werden, die Tablette nach 2 Stunden verstrichener
Zeit in einer USP 2-Apparatur unter Verwendung von 500 ml der Medien
bei 50–100
Upm Paddel- oder Schaufelgeschwindigkeit nicht mehr als 60% des
Tamsulosins freisetzt. Die Tablette setzt vorzugsweise wenigstens
20% des Tamsulosins zu dem 2 Stunden-Zeitpunkt frei, wieder in jedem
der drei Medien. Die Medien dienen dazu, in vitro die Bedingungen
im Darm, die man in vivo antrifft, im Modell nachzubilden, wobei
FaSSIF dem Zustand eines Fastens entspricht und FeSSIF einem Zustand
nach Nahrungsaufnahme entspricht. Indem unter jeder der simulierten
Bedingungen weniger als 60% des Tamsulosins nach 2 h freigesetzt
sind, zeigt die Tablette, dass weder Bedingungen nach Nahrungsaufnahme
noch solche eines Fastens die modifizierte Freisetzungsnatur des
Arzneimittelerzeugnisses wahrscheinlich verringern.
-
Ein
anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine monolithische pharmazeutische
Tablette, welche 0,1 bis 10 mg Tamsulosin oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon, 10 Gew.-% – 90 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose
und ein Tabletten-Gesamtgewicht
von 10 bis 300 mg umfasst. Die Tablette zeigt vorzugsweise einen
verringerten Nahrungseffekt und erfüllt mehr bevorzugt die oben
beschriebenen Anforderungen an das Auflösungsprofil.
-
Unter
jedem dieser Aspekte können
die Tabletten per se verabreicht werden, gegebenenfalls mit einem
enterischen Überzug,
aber vorzugsweise ohne einen enterischen Überzug, oder eine oder mehrere
Tabletten können
verkapselt und als eine oder mehrere Kapseln verabreicht werden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung
der Symptome von gutartiger Prostatavergrößerung, welches umfasst, einem
Patienten, der eine solche benötigt,
eine oder mehrere der obigen Tabletten zu verabreichen.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
-
1 sind
die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Kapseln, die von Yamanouchi
Europe hergestellt worden sind, in den vier beschriebenen Medien.
-
2 sind
die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten (Charge G) in den
vier beschriebenen Medien.
-
3 sind
die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten (Charge H) in den
vier beschriebenen Medien.
-
4 sind
die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten mit enterischem Überzug (Charge
G) in den vier beschriebenen Medien.
-
5 sind
die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten mit enterischem Überzug (Charge
H) in den vier beschriebenen Medien.
-
6 sind
die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten ohne und mit Überzug (Charge
N) in ausgewählten
Medien.
-
DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Die
Erfindung betrifft Tamsulosin-Tabletten mit modifizierter Freisetzung
und Kapseln, die diese enthalten. „Modifizierte Freisetzung" wird hier in einem
breiten Sinne verwendet und bedeutet eine jegliche Dosierungsform,
die keine Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung ist; d.h.
keine Dosierungsform, die in einem Auflösungstest wenigstens 75% des
Tamsulosins innerhalb der ersten 30 Minuten in einem Standard-Auflösungstest
(d.h.
-
USP-Apparatur
2, Paddel mit 50 Upm, mit 500 ml SGF bei 37°C) freisetzt. Die Tabletten
zeigen einen verringerten Nahrungseffekt verglichen mit den kommerziell
erhältlichen
Tamsulosin-Kapseln. Anders als diese Kapseln basiert die Erfindung
auf der Entdeckung, dass Tamsulosin oder dessen pharmazeutisch annehmbares
Salz zu einer Tablette, welche kontrollierbare Nahrungseffekt-Eigenschaften
aufweist, formuliert werden kann.
-
Die
Tamsulosin-Tabletten zeigen vorzugsweise ein derartiges Auflösungsprofil,
dass in jedem von SIF, FaSSIF und FeSSIF nicht mehr als 60%, vorzugsweise
20% bis 60% des Tamsulosins nach 2 h freigesetzt sind. Der Auflösungstest
wird ausgeführt
mit Paddeln mit 50–100
Upm, vorzugsweise mit 100 Upm, in einer USP-Apparatur 2 unter Verwendung
von 500 ml des Mediums, in welchem der Test ausgeführt wird.
In bestimmten Ausführungsformen,
speziell jenen, welche nicht überzogene
Tabletten betreffen, umfasst das Auflösungsprofil des Weiteren, dass
nach 2 h nicht mehr als 60%, vorzugsweise 20 bis 60% des Tamsulosins
in 500 ml SGF in einer USP-Apparatur 2, Paddel mit 50–100 Upm,
vorzugsweise mit 100 Upm freigesetzt sind. In allen Auflösungstests
zur Bestimmung des Auflösungsprofils
für die
Zwecke der Erfindung befindet sich das Medium bei einer Temperatur
von 37°C.
Es werden 500 ml Medium verwendet unter der Annahme, dass eine Tablette
in der Apparatur platziert wird, da angenommen wird, dass dies eine
genauere modellartige Nachempfindung/Vorhersage des in vivo-Ergebnisses
ermöglicht.
-
Für die Zwecke
dieser Erfindung werden die Auflösungsmedien,
wie folgt, definiert: Zusammensetzung SGF (Simulierter Magensaft
ohne Pepsin nach USP):
HCl | ausreichende
Menge bis zu pH 1,2 |
NaCl | 0,2% |
Wasser | ausreichende
Menge auf 1000 ml. |
-
Zusammensetzung
SIF (Simulierte Darmflüssigkeit
ohne Pankreatin nach USP):
KH2PO4 | 6,8
g |
NaOH | ausreichende
Menge bis zu pH 6,8 |
Wasser | ausreichende
Menge auf 1000 ml. |
-
Zusammensetzung
FeSSIF (Simulierte Darmflüssigkeit,
Zustand nach Nahrungsaufnahme):
Essigsäure | 0,144
M |
NaOH | ausreichende
Menge bis zu pH 5 |
Na-Taurocholat | 15
mM |
Lecithin | 4
mM |
KCl | 0,19
M |
destilliertes
Wasser | ausreichende
Menge auf 1000 ml |
pH=5
Osmolarität = 485–535 mOsm
Pufferkapazität = 75± mEQ/L/pH
-
Zusammensetzung
FeSSIF (Simulierte Darmflüssigkeit,
Zustand eines Fastens):
KH2PO4 | 0,029
M |
NaOH | ausreichende
Menge bis zu pH 6,8 |
Na-Taurocholat | 5
mM |
Lecithin | 1,5
mM |
KCl | 0,22
M |
destilliertes
Wasser | ausreichende
Menge auf 1000 ml |
pH = 6,8
Osmolarität = 280-310 mOsm
Pufferkapazität = 102
mEQ/L/pH
-
SGF
repräsentiert
einen Standard-Magenzustand. SIF repräsentiert einen Standard-Darmzustand. FeSSIF
ist maßgeschneidert,
um besser den Zustand nach Nahrungsaufnahme zu repräsentieren,
während FaSSIF
maßgeschneidert
ist, um besser den Zustand eines Fastens zu repräsentieren. Es ist anzumerken, dass
nicht nur der pH unterschiedlich ist, sondern, was gleich wichtig
ist, auch die Osmolaritäten
sich unterscheiden. FaSSIF- und FeSSIF-Medien sind allgemein verwendet
worden, um in vitro-in vivo-Korrelationen für lipophile, schlecht wasserlösliche Arzneimittel
mit unverzüglicher
Freisetzung (d.h. Ketoconazol, Danazol, Atovaquon, Troglitazon,
Mefenaminsäure)
zu beschreiben, aber keine der früheren Studien schlägt die Anwendung
auf eine niedrig dosierte Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung
und ein lösliches
Arzneimittel, wie Tamsulosin-HCl, (Volumen eines jeglichen wässrigen Mediums,
welches benötigt
wird, um bis zu 10 mg zu lösen,
beträgt
nicht mehr als 500 ml} noch auf eine Formulierung mit modifizierter
Freisetzung (einschließlich
einer kontrollierten, zeitlich ausgedehnten oder verzögerten Freisetzung)
vor oder legt diese nahe.
-
Wie
in dem nachfolgenden Referenzbeispiel gezeigt, zeigen die von Yamanouchi
Europe hergestellten kommerziell vertriebenen Kapseln die folgende
Freisetzung von Tamsulosin nach 2 h verstrichener Zeit: mehr als
60% Freisetzung in SIF, mehr als 75% Freisetzung in FaSSIF, während weniger
als 40% in FeSSIF freigesetzt werden und weniger als 20% in SGF
freigesetzt werden (siehe 1). Diese
Divergenz der Ergebnisse in den vier Medien, welche bei pH 6,8 zu
schnell und bei pH 1,2 zu langsam (verzögerte Freisetzung) sind, zeigt
einen möglichen
Grund für
die Variabilität
der Plasmakonzentration von Tamsulosin, wie zuvor angegeben; z.B.
aufgrund einer unterschiedlichen Magenentleerung und/oder einer Änderung
des gastrointestinalen pH. Selbstverständlich stimmt diese schnellere
Freisetzung in FaSSIF gut überein
mit den in vivo-Beobachtungen
einer schnelleren Tmax und einer höheren Cmax im Zustand eines
Fastens als in einem Zustand nach Nahrungsaufnahme. Dementsprechend
weisen bevorzugte Tabletten der Erfindung, die nicht mehr als 60% Tamsulosin-Freisetzung
in jedem von SIF, FaSSIF und FeSSIF, vorzugsweise auch in SGF zeigen,
einen besseren Nahrungseffekt, d.h. einen geringeren Unterschied
zwischen Zuständen
nach Nahrungsaufnahme und bei Fasten. als die kommerziellen Kapseln
auf.
-
Die
Tamsulosin-Tabletten setzen vorzugsweise 20% bis 60% des Tamsulosins
während
der ersten zwei Stunden des Auflösungstests
in jedem von SIF, FaSSIF und FeSSIF frei. Mehr bevorzugt beträgt die nach 2
h in FeSSIF freigesetzte Tamsulosin-Menge wenigstens 40%, mehr bevorzugt
wenigstens 50%, noch mehr bevorzugt wenigstens 60% der Tamsulosin-Menge,
die nach 2 h in FaSSIF unter den gleichen Paddelgeschwindigkeitsbedingungen,
vorzugsweise bei 100 Upm, freigesetzt wird. Die Tablette ist vorzugsweise
eine Tablette für
eine einmal täglich
zu verabreichende Dosis, die ein Auflösungsprofil in SIF innerhalb
der folgenden Bereiche zeigt:
< 40% in 30 min
20–60% in
2 h
>75% in 6
h.
unter Verwendung einer USP-Apparatur 2, Paddel mit 100 Upm.
Mehr bevorzugt zeigt die Tablette auch ein Profil innerhalb der
obigen Bereiche in wenigstens einem und am meisten bevorzugt beiden
von FaSSIF und FeSSIF. In einigen Ausführungsformen zeigt die Tablette
auch ein Profil innerhalb der obigen Bereiche in SGF. Es sollte
sich verstehen, dass, indem die obigen Bereiche eingehalten werden,
die Auflösungsprofile
in jedem Medium nicht miteinander identisch sein müssen, obwohl
dies als eine Ausführungsform
der Erfindung mit ins Auge gefasst wird.
-
Zur
Klarheit bezieht sich die Menge oder der Prozentsatz von Tamsulosin,
die bzw. der zu einem angegebenen Zeitpunkt freigesetzt ist, auf
die kumulative Tamsulosin-Gesamtmenge,
die aus der Tablette vom Beginn des Auflösungstests an bis zu dem angegebenen
Zeitpunkt freigesetzt wird. Die freigesetzte Menge wird als der
Durchschnitt der Ergebnisse aus sechs Versuchen, z.B. sechs Tabletten,
für jedes
Medium oder jeden Zustand bestimmt. Obwohl Apparat 2 und verschiedene
Bedingungen spezifiziert worden sind, soll dies nicht implizieren,
dass die gleichen oder ähnliche
Freisetzungsprofile nicht unter Verwendung eines unterschiedlichen
Apparats, wie der USP-Apparatur 1 (Korb), oder von unterschiedlichen
Bedingungen, wie mehr oder weniger Medium u.s.w., erhalten werden
können.
Die oben definierte Apparatur und die oben definierten Bedingungen
dienen vielmehr als eine bequeme Weise, um die ureigenen Eigenschaften
der Tabletten der Erfindung zu charakterisieren.
-
Dass
ein verbesserter Nahrungseffekt erhalten werden konnte, ist angesichts
der Leistungseigenschaften des kommerziell vertriebenen Kapsel-Produkts überraschend.
Im Allgemeinen wird das Ausmaß des Nahrungseffekts
durch die Art und die Löslichkeit
des Wirkstoffs, die Menge/Konzentration des Wirkstoffs, die Art
und Konzentration von Polymeren und die gesamte Masse der Zusammensetzung
bestimmt. Dass eine niedrig dosierte Tamsulosin-Tablette mit modifizierter
Freisetzung, welche eine polymere Matrix aufweist, mit einem verringerten
Nahrungseffekt, speziell ohne einen Überzug, formuliert werden konnte,
ist unerwartet.
-
Das
in der Tablette vorhandene Tamsulosin ist normalerweise das (R)-Enantiomer
von Tamsulosin, aber das (S)-Enantiomer wie auch Mischungen der
beiden in verschiedenen Verhältnissen,
einschließlich äquimolarer
oder racemischer Mischungen, sind ebenfalls in der Bedeutung von
Tamsulosin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit
enthalten. Beispiele von nützlichen,
pharmazeutisch annehmbaren Tamsulosin-Salzen umfassen Tamsulosin-hydrochlorid,
Tamsulosin-hydrobromid, Tamsulosin-methansulfonat, Tamsulosin-tosylat,
Tamsulosin-besylat, Tamsulosin-acetat, Tamsulosin-maleat, Tamsulosin-tartrat
und Tamsulosin-citrat. Es wird typischerweise das Hydrochlorid-Salz
verwendet.
-
Die
Menge des in der Tablette enthaltenden Tamsulosin-Wirkstoffs ist
relativ gering, im Allgemeinen weniger als 5%, typischerweise 0,1
bis 1,5%. Wie hier verwendet, beziehen sich alle Prozentsätze auf
Gewichtsprozent basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, ohne
einen jeglichen Überzug
darauf mit zu berücksichtigen,
sofern nicht anders angegeben. Typischerweise liegt die Menge des
Tamsulosin-Wirkstoffs innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 1,2%, typischereweise
0,2 bis 1,0%, vorzugsweise 0,2 bis 0,8% und in vielen Ausführungsformen
0,3 bis 0,6%. In absoluten Angaben liegt die Menge des Tamsulosin-Wirkstoffs
innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 10 mg, im Allgemeinen innerhalb
des Bereichs von 0,1 bis 1,2 mg, typischerweise 0,3 bis 1,2 mg und
vorzugsweise 0,3 bis 0,8 mg, ausgedrückt als Menge der freien Base.
Beispielsweise ist 0,4 mg Tamsulosin-HCl eine bevorzugte Menge von
Tamsulosin, welche 0,367 mg freier Tamsulosin-Base entspricht. Eine
bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung enthält
0,4 mg +/- 0,04 Tamsulosin-HCl oder ein Mehrfaches davon; d.h. 0,2
oder 0,8 mg Tamsulosin-HCl.
-
Die
Tabletten der Erfindung enthalten des Weiteren eine polymere Matrix.
Spezielle Beispiele von geeigneten polymeren Materialien umfassen
in Wasser quellfähige
Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetat, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose; Natriumalginat;
Acrylate, Methacrylate und Copolymere davon mit verschiedenen Comonomeren;
und Polyvinylpyrrolidone.
-
Insbesondere
ist überraschenderweise
festgestellt worden, dass, obwohl Acrylate und Methacrylate, wie
Eudragite® (Rohm),
wie auch Cellulosen eine pH-unabhängige Freisetzung gewährleisten
können,
die Cellulosen im Allgemeinen bessere Nahrungseffekt-Eigenschaften
gewährleisten.
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetat,
Natriumalginat, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC) sind bevorzugt, wobei HPMC am meisten bevorzugt ist. Die
HPMC-Menge liegt im Allgemeinen innerhalb des Bereichs von 10 bis
90%, typischerweise 20 bis 60%, vorzugsweise 25 bis 40%, mehr bevorzugt 30
bis 40%, noch mehr bevorzugt 30 bis 35%, basierend auf dem Gesamtgewicht
der Tablette.
-
Die
Tabletten enthalten typischerweise zusätzliche pharmazeutisch annehmbare
Trägersubstanzen oder
Vehikel, wie Verdünnungsmittel,
Bindemittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Färbemittel, Konservierungsmittel,
pH-Einstellungsmittel u.s.w. Die Trägersubstanzen oder Vehikel
werden basierend auf den gewünschten physikalischen
Aspekten der endgültigen
Form, der gewünschten
Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Zusammensetzung
nach deren Einnahme und der Leichtigkeit/den Kosten der Herstellung
ausgewählt.
Im Allgemeinen enthalten die Tabletten der Erfindung zusätzlich zu
der polymeren Matrix wenigstens ein Kohlenhydrat und/oder verdichtbares
Verdünnungsmittel.
Kohlenhydrate umfassen Lactose, Mannitol, Maltodextrin, Cyclodextrine,
Dextrate und Dextrin. Verdichtbare Verdünnungsmittel umfassen ein jegliches
pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel,
welches für
eine direkte Verdichtung geeignet ist, insbesondere Calciumphosphate,
wie Dihydrat- und wasserfreie Formen von Calciumhydrogenphosphat.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst die Tablette HPMC und ein Calciumphosphat,
wie wasserfreies Dicalciumphosphat. Diese Ausführungsform enthält vorzugsweise
zusätzlich
ein Kohlenhydrat, wie wasserfreie Lactose. Es wird vorzugsweise
auch ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, mit aufgenommen. Die
relativen Mengen sind nicht in besonderer Weise beschränkt, es
ist aber bevorzugt, dass diese zwei oder drei Trägersubstanzen oder Vehikel
(Cellulose-Polymer, Verdünnungsmittel
und Schmiermittel) die Hauptmenge der Trägersubstanzen oder Vehikel,
wie 95% oder mehr, umfassen. Tabletten können beispielsweise 25 bis
45% HPMC, 0–50%
Calciumphosphat (oder ein anderes unlösliches Verdünnungsmittel)
und 0 bis 50% Lactose (oder ein anderes lösliches Verdünnungsmittel)
umfassen. Die folgenden Mengen sind bevorzugt: 25 bis 40% HPMC,
25–40%
Calciumphosphat und 25 bis 40% Lactose. Mehr bevorzugt enthält die Tablette
ungefähr
30 bis 40% HPMC. Im Wesentlichen gleiche Mengen von HPMC, Calciumphosphat
und Lactose, d.h. jeweils ungefähr
30 bis 35% für
eine Gesamtmenge von 90 bis 99,9%, sind eine besonders bevorzugte
Ausführungsform.
Zusätzliche
Trägersubstanzen
oder Vehikel, einschließlich
eines Schmiermittels u.s.w., können
ebenfalls vorhanden sein. Diese bevorzugte Tablettenformulierung
zeigt im Allgemeinen die bevorzugten, oben beschriebenen Auflösungsprofile.
-
Die
Tablette der Erfindung ist vorzugsweise eine monolithische Tablette,
d.h. eine Tablette, die nach der Einnahme nicht unter Bildung einer
Vielzahl von kleineren Teilchen, ausgehend von welchen der Wirkstoff schließlich freigesetzt
wird, zerfällt.
Stattdessen erodiert das Produkt im Körper und/oder diffundiert Arzneimittel
durch das Polymergel, wodurch der Wirkstoff freigesetzt wird. Dementsprechend
sollte bei einer Ausführungsform
als monolithische Tablette keine der bei dem Herstellungsverfahren
der Erfindung verwendeten Trägersubstanzen
oder Vehikel als ein Aufschlussmittel dienen.
-
Eine
jegliche der Tabletten kann mit einem Überzug versehen werden, wie
beispielsweise mit einem enterischen Überzug oder einfach aus Farb-
oder Stabilitätsgründen. Für therapeutische
Zwecke sollte die biologische Absorption von Tamsulosin in Körperfluide
vorzugsweise im Dünndarm
erfolgen. Dementsprechend können
die Tabletten der Erfindung auch durch einen geeigneten magenresistenten Überzug,
der den Beginn der Freisetzung des Wirkstoffs aus der Tablettenmatrix
während
der Passage derselben durch den Magen verzögert, geschützt werden, aber dies ist nicht
notwendig, um die gewünschten
Profile zu erhalten. Beispiele von einem solchen geeigneten Material
für einen
magenresistenten Überzug
sind Celluloseacetat-phthalat (CAP) (Aquacoat CPDTM),
gemeinsam verarbeitetes Polyvinylacetat-phthalat (PVAP) (SureteticTM), Celluloseacetattrimellitat (CAT), Polymere
vom Eudragit-Typ (Acrylsäure-Methacrylsäure-Copolymere),
Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-succinat (HPMCAS).
-
Die
Freisetzungseigenschaften des Überzugs
können
ebenfalls durch die gleichen Auflösungstests der nicht überzogenen
Tabletten getestet werden. Die bevorzugten Eigenschaften einer überzogenen
Tablette sind z.B.:
- – Auflösung der Dosierungsform in
SGF: in 2 h werden maximal 20% Tamsulosin freigesetzt.
- – In
den anderen Medien sollten die überzogenen
Tabletten mit dem gleichen Auflösungsprofil,
wie oben spezifiziert, übereinstimmen.
-
Die
Tabletten der Erfindung können
direkt als eine Einheitsdosierungsform, mit oder ohne Überzug, verwendet
werden oder es können
zwei oder mehr Tabletten kombiniert werden, wie in einer Kapsel,
um eine Einheitsdosis zu bilden. Die Einheitsdosierungsform enthält eine
wirksame Menge Tamsulosin zur Behandlung oder Verbesserung der Krankheit,
Symptome und/oder Zustände,
die mit BPH, Bluthochdruck oder dekompensierter Herzinsuffizienz
verbunden sind, im Allgemeinen 0,01 bis 10,0 mg, vorzugsweise 0,1
bis 1 mg, bezogen auf die freie Base. Zu bevorzugen sind Einheitsdosen,
welche 0,2, 0,4 oder 0,8 mg Tamsulosin-hydrochlorid an sich umfassen.
Eine Einheitsdosis wird normalerweise ein- bis dreimal täglich, vorzugsweise
einmal täglich, wie
oben erwähnt,
eingenommen. In dem Falle einer Kapsel wird eine ausreichende Menge
Tabletten bereitgestellt basierend auf der Konzentration des Tamsulosin-Wirkstoffs
darin, um eine wirksame Menge bereitzustellen.
-
Berücksichtigt
man die übliche
therapeutische Dosis von Tamsulosin wird eine Tablette mit einer
gesamten Masse von nicht mehr als 400 mg und normalerweise zwischen
10 und 300 mg bevorzugt. Da die therapeutische Dosis von Tamsulosin
relativ niedrig ist, wird das Gesamtgewicht der Tablette vorteilhafterweise so
niedrig wie möglich
gehalten. Ein niedriges Gesamtgewicht einer Tablette erhöht den relativen
Tamsulosin-Gehalt in der Tablette und verbessert so die Gleichförmigkeit
des Gehalts. Darüber
hinaus wird eine kleine Tablette eine ähnliche Geschwindigkeit des
Magen-Darm-Transits wie das granulierte Produkt aufweisen; aus diesem
Grunde werden Ergebnisse, die aus in vitro-Auflösungstests
erhalten worden sind, die tatsächliche
biologische Äquivalenz
mit dem kommerziell vertriebenen, aus einer Vielzahl von Teilchen
bestehenden Erzeugnis möglicherweise
besser vorhersagen. Unter diesem Gesichtspunkt beträgt ein bevorzugtes
Tablettengewicht im Rahmen der Erfindung 25 bis 250 mg, mehr bevorzugt
40 bis 200 mg, obwohl es nicht auf diesen Bereich beschränkt ist.
Das am meisten bevorzugte Tablettengewicht liegt innerhalb des Bereichs
von 80 bis 100, insbesondere ungefähr 100 mg.
-
Dementsprechend
können
die Tabletten der Erfindung entweder klein sein, wodurch – wann immer
sie in einer kreisförmigen
Gestalt hergestellt werden – der
durchschnittliche Durchmesser von diesen ungefähr 1,5 bis ungefähr 2,5 mm
beträgt,
oder sie können
als normale Tabletten mit einem durchschnittlichen Durchmesser zwischen
2,5 und 15 mm, üblichererweise
2,5 bis 10 mm, hergestellt werden. Abgesehen von einer kreisförmigen Gestalt
können
Tamsulosin-Zusammensetzungen zu einer ovalen, rund-bikonvexen, einen
pentagonalen Umkreis aufweisenden oder anderen geeigneten Tablettengestalt
verdichtet werden.
-
Tabletten
der Erfindung, welche eine Einheitsdosismenge Tamsulosin umfassen,
können
für eine
sofortige Verwendung in einer geeigneten Packungseinheit, welche
vorteilhafterweise 5 bis 100 Tabletten enthält, abgegeben werden. Eine
solche Packung kann eine Blisterpackung, welcher vorteilhafterweise
10, 14, 20, 28 oder 30 Tabletten umfasst, oder einen Kunststoff-
oder Glasbehälter/eine
Kunststoff- oder Glasflasche, welcher) die gleiche Menge (5 bis
100) Tabletten enthält,
umfassen. Bei der Herstellung der Packungseinheit kann ein jegliches
geeignetes pharmazeutisch annehmbares Packungsmaterial verwendet
werden.
-
Die
Tabletten der Erfindung können
durch ein jegliches geeignetes Tablettierverfahren hergestellt werden.
Beispielsweise können
die Tabletten durch feuchte Granulierung hergestellt werden, bei
welcher zuerst die Körnchen
hergestellt werden und dann, gegebenenfalls unter Hinzufügung von
weiteren Trägersubstanzen)
oder Vehikel(n), zu einer Tablette verdichtet werden. Alternativ
können
die Tabletten durch trockene Verfahren hergestellt werden, wie direkte
Verdichtung oder trockene Granulierung, wobei die Letztgenannte manchmal
als trockene Kompaktierung bezeichnet wird. Die Tabletten werden
in Hinblick auf die Leichtigkeit und Wirtschaftlichkeit der Herstellung
vorzugsweise durch eine trockene Technik hergestellt. Aufgrund der
geringen Menge von Tamsulosin, die in der Tablette vorhanden ist,
ist bevorzugt, dass in einem jeglichen trockenen Verfahren eine
Mehrzahl von Misch- und/oder Mahlschritten ausgeführt wird.
-
Tabletten
für eine
orale Verabreichung von Tamsulosin gemäß der Erfindung können bei
der Bewerkstelligung oder Organisation einer funktionalen Behandlung
von mit Symptomen einhergehender gutartiger Prostatavergrößerung (BPH)
oder anderen Erkrankungen, die durch Tamsulosin behandelbar sind,
(die Erkrankungen) verwendet werden. Dementsprechend stellt die
Erfindung des Weiteren ein Verfahren zur Behandlung der Symptome
von gutartiger Prostatavergrößerung bereit,
welches umfasst, an einen Patienten, der einer solchen bedarf, eine
oder mehrere einer jeglichen der oben beschriebenen Tabletten zu
verabreichen. Die Tabletten können
in einer einzelnen Kapsel verabreicht werden.
-
Tablettenzusammensetzungen
der Erfindung können
auch bei medizinischen Anwendungen in Kombination mit anderen Mitteln
verwendet werden. Die Kombination kann in Form einer einzelnen Kombinationszubereitung
oder durch getrennte Verabreichung von Arzneimitteln, die die obigen
Mittel enthalten, realisiert werden.
-
Die
Erfindung wird weiter durch die folgenden nicht-einschränkenden
Beispiele veranschaulicht.
-
Referenzbeispiel
-
Kommerziell
erhältliche
Tamsulosin-hydrochlorid-Kapseln wurden in Europa erworben und einem
Auflösungstest
unterzogen, Durchschnitt von sechs Versuchen in jedem von SGF, SIF,
FaSSIF und FeSSIF in 500 ml von jedem Medium mit einer Paddelgeschwindigkeit
von 100 Upm in einer USP-Apparatur 2 bei 37°C. Die freigesetzte Arzneimittelmenge
wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung eines HPLC Agilent 1110-Systems
bestimmt. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm. Die in 1 gezeigten
Ergebnisse zeigen an, dass nach 2 h verstrichener Zeit: weniger
als 20% Tamsulosin in SGF freigesetzt werden, mehr als 60% Tamsulosin
in SIF freigesetzt werden, mehr als 75% Tamsulosin in FaSSIF freigesetzt
werden und weniger als 40% Tamsulosin in FeSSIF freigesetzt werden.
-
Beispiel 1
-
Durch
progressives Mischen und direkte Verdichtung wurden drei Chargen
von monolithischen Tabletten mit den folgenden Merkmalen hergestellt:
-
a)
Tablettenzusammensetzung
-
Der
Unterschied zwischen den Chargen bestand nur in dem Viskositätswert der
ausgewählten
Hypromelose:
Charge A enthielt METHOCEL K4M CR PREMIUM.
Charge
B enthielt METHOCEL K15M CR PREMIUM.
Charge C enthielt METHOCEL
K100M CR PREMIUM.
-
b) Vorgehensweise
-
Tamsulosin-hydrochlorid
wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (15
min), vermahlen (15 s) und erneut gemischt (5 min). Diese Vormischung
wurde dann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat und Hypromelose
gemischt (10 min) und schließlich
wurde Magnesiumstearat zugesetzt und eingemischt (5 min), um eine
Vorverdichtungsmischung zu bilden. Dieses progressive Mischsystem lieferte
eine Tamsulosin-Homogenität
in der Vormischung von 97,2–100,4%
und in der Vorverdichtungsmischung von 88,1–98,6%). Die Verdichtung wurde
in einer Korsch EKO-Presse
bei Standardgeschwindigkeit und -druck ausgeführt.
-
c)
Charakterisierung der hergestellten Tabletten
-
d) Auflösungsuntersuchungen
-
Auflösungstests
wurden unter Verwendung einer USP-Standardapparatur 2, Paddel bzw.
Schaufeln mit 50 Upm in 500 ml SIF ausgeführt. Das freigesetzte Arzneimittel
wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung eines NPLC Agilent
1110-Systems bestimmt. Die Analyse erfolgte mit einer Schutzsäule und
einer analytischen C18-Säule unter Verwendung eines
isokratischen Elutionsmodus mit Phosphatpuffer, pH 6,5, und Acetonitril
(65:35) als Elutionsmittel. Die Detektion erfolgte mittels UV bei
230 nm. Die Ergebnisse stimmen mit der folgenden Spezifikation überein:
< 40% in 30 min
20–60% in
2 h
> 75% in
6 h.
-
Beispiel 2
-
Durch
progressives Mischen und direkte Verdichtung wurden drei Chargen
von monolithischen Tabletten mit den folgenden Merkmalen hergestellt:
-
a)
Tablettenzusammensetzung
-
Der
Unterschied zwischen den Chargen bestand nur in der Konzentration
der verwendeten Hypromelose:
Charge D enthielt 11 % METHOCEL
K100M CR PREMIUM.
Charge E enthielt 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM.
Charge
F enthielt 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM.
-
b) Vorgehensweise
-
Tamsulosin-hydrochlorid
wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (15
min), vermahlen (15 s) und erneut gemischt (5 min). Diese Vormischung
wurde dann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat und Hypromelose
gemischt (10 min) und schließlich
wurde Magnesiumstearat zugesetzt und eingemischt (5 min). Die Verdichtung
wurde in einer Korsch EKO-Presse ausgeführt.
-
c)
Charakterisierung der hergestellten Tabletten
-
d) Auflösungsuntersuchungen
-
Auflösungstests
wurden unter Verwendung einer USP-Apparatur 1, Körbe mit 100 Upm, ausgeführt. Das
freigesetzte Arzneimittel wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung
eines HPLC Agilent 1110-Systems bestimmt. Die Analyse erfolgte mit
einer Schutzsäule
und einer analytischen C18-Säule unter Verwendung
eines isokratischen Elutionsmodus mit Phosphatpuffer, pH 6,5, und
Acetonitril (65:35) als Elutionsmittel. Die Detektion erfolgte mittels
UV bei 230 nm.
-
Die
Ergebnisse variieren je nach HPMC-Konzentration und unter jeder
Bedingung gibt es ein breites Spektrum von Kurven, die mit der beabsichtigten
Spezifikation übereinstimmen.
Diese Ergebnisse können
für andere
biologisch relevante Auflösungsbedingungen
extrapoliert werden.
-
Beispiel 3
-
Durch
progressives Mischen und direkte Verdichtung wurden zwei Chargen
von monolithischen Tabletten mit den folgenden Merkmalen hergestellt:
-
a)
Tablettenzusammensetzung
-
Die
Unterschiede zwischen beiden Chargen bestanden hauptsächlich in
der Maßstabsvergrößerung, den
Mischzeiten und in physikalischen Parametern:
Charge G: Maßstabsvergrößerung auf
20000 Einheiten.
Charge H: Maßstabsvergrößerung auf 40000 Einheiten.
-
b) Vorgehensweise
-
Tamsulosin-hydrochlorid
wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (Turbula;
15 min), vermahlen (IKA; 30 s) und erneut gemischt (Turbula; 5 min).
Diese Vormischung wurde dann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat
und Hypromelose gemischt (Bohle LM40). Es wurden für Charge
D drei progressive Mischzeiten (15, 30 und 45 min) ausgewertet und
die Homogenität
war in allen Fällen hervorragend
(Tamsulosin-Assay von 101,2%, 101,7% und 102,1%). Charge E wurde
nur 10 min gemischt und es wurde ebenfalls eine annehmbare Homogenität erreicht.
Es erfolgte ein Sieben von trockenen Mischungen und Trägersubstanzen
bzw. Vehikeln, soweit erforderlich, um Homogenität zu erzielen. Schließlich wurde
das Magnesiumstearat gesiebt, zugesetzt und eingemischt (Bohle LM40;
5 min). Die Vorverdichtungsmischungen wurden entweder in einer Korsch
EKO-Exzenterpresse oder in einer Korsch XL100-Karussellpresse (ungefähr 15000–30000 Tabletten)
verdichtet. Die in der instrumentierten Korsch XL100-Karussellpresse
ausgeführte Verdichtung
erfolgte bei hohen Geschwindigkeiten mit Standard-Vorverdichtung
und -druck. Die Tablettenhärte wurde
bei beiden Chargen verändert,
um die Auflösungseigenschaften
zu untersuchen.
-
c)
Charakterisierung der hergestellten Tabletten
-
d) Auflösungsuntersuchungen
-
Auflösungstests
wurden unter Verwendung einer USP-Standardapparatur 2, Paddel bzw.
Schaufeln mit 100 Upm in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF ausgeführt. Das
freigesetzte Arzneimittel wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung
eines HPLC Agilent 1110-Systems bestimmt. Die Analyse erfolgte mit einer
Schutzsäule
und einer analytischen C18-Säule unter
Verwendung eines isokratischen Elutionsmodus mit Phosphatpuffer,
pH 6,5, und Acetonitril (65:35) als Elutionsmittel. Die Detektion
erfolgte mittels UV bei 230 nm. Die entsprechenden Kurven sind in
den 2(G) und 3(H) angegeben.
Die Ergebnisse in SGF und SIF stimmen mit der folgenden Spezifikation überein:
< 40% in 30 min
20–60% in
2 h
> 75% in
6 h.
-
e) Versehen mit einem Überzug
-
Diese
Tabletten wurden dann mit einem enterischen Polymer (Polymethacrylat
Typ C), basierend auf Eudragit L30D55, mit Additiven, welche Triethylcitrat
und Talkum umfassten, oder mit Acryl-Eze® (erhältlich von Colorcon) überzogen.
-
f) Auflösungsuntersuchungen
-
Auflösungstests
der überzogenen
Chargen wurden unter Verwendung einer USP-Standardapparatur 2, Paddel bzw. Schaufeln
mit 100 Upm in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF ausgeführt. Das
freigesetzte Arzneimittel wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung
eines HPLC Agilent 1110-Systems bestimmt. Die Analyse erfolgte mit
einer Schutzsäule
und einer analytischen C18-Säule unter
Verwendung eines isokratischen Elutionsmodus mit Phosphatpuffer,
pH 6,5, und Acetonitril (65:35) als Elutionsmittel. Die Detektion
erfolgte mittels UV bei 230 nm.
-
Die
entsprechenden Kurven sind in den 4 (G, überzogen)
und 5 (H, überzogen)
angegeben. Die Ergebnisse in SIF stimmen mit der folgenden Spezifikation überein:
< 40% in 30 min
20–60% in
2 h
> 75% in
6 h.
-
Beispiel 4
-
Es
wurden zwei Chargen von Tabletten durch ein Verfahren, welches trockene
Kompaktierung, Mahlen, Mischen und Verdichtung umfasste, hergestellt. a)
Tablettenzusammensetzung
Charge I: Monolithische Tablette, 6 mm Durchmesser.
Enthält
33,0% HPMC K15M P.
Charge H: Monolithische Tablette, 9 mm Durchmesser.
Enthält
13,2% HPMC K15M P.
-
b) Vorgehensweise
-
Tamsulosin-hydrochlorid
wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (15
min), vermahlen (15 s) und erneut gemischt (5 min). Diese Vormischung
wurde dann mit dem Rest der Lactose, Hypromelose und 25% des Magnesiumstearats
gemischt (10 min), in einem Chilsonator (Fitz-Patrick) kompaktiert
und in einer Fitz-Mill (Fitz-Patrick) vermahlen; schließlich wurde
der Rest des Magnesiumstearats (75%) zugesetzt und dann eingemischt
(15 min). Die Verdichtung wurde in einer Korsch EKO-Presse bei Standardgeschwindigkeit
und -druck ausgeführt.
-
c)
Charakterisierung der hergestellten Tabletten
-
Beispiel 5
-
Es
wurden zwei Chargen von Tabletten mit unterschiedlicher Wirkstoffkonzentration,
unterschiedlichen Tablettengeometrien und unterschiedlicher gesamter
Masse hergestellt.
-
a)
Tablettenzusammensetzung
-
b) Vorgehensweise
-
Mikronisiertes
Tamsulosin wurde fortschreitend mit wasserfreier Lactose gemischt.
Diese Vormischung wurde dann mit dem Rest der Lactose und Hypromelose
und danach mit Magnesiumstearat gemischt, um in allen Fällen eine
ausreichende Homogenität
zu gewährleisten.
Die Verdichtung wurde in einer Korsch EKO-Presse bei Standardgeschwindigkeit
und -drücken
ausgeführt.
-
c)
Charakterisierung der hergestellten Tabletten
-
Beispiel 6
-
Es
wurde eine Charge von monolithischen Tabletten hergestellt, um die
Auflösungsspezifikationen
zu überprüfen.
-
a)
Tablettenzusammensetzung
-
Die
Maßstabsvergrößerung der
Charge N erfolgte unter Verwendung von mikronisierter Arzneimittelsubstanz
und weniger Mischschritten. Es wurden 40000 Einheiten hergestellt.
-
b) Vorgehensweise
-
Mikronisiertes
Tamsulosin wurde mit Hypromelose gemischt (Bohle LM40; 15 min).
Diese Vormischung wurde dann mit Lactose und Dicalciumphosphat gemischt
(Bohle LM40; 15 min). Es erfolgte ein Sieben von trockenen Mischungen
und Trägersubstanzen
bzw. Vehikeln, soweit erforderlich, um Homogenität zu erzielen. Schließlich wurde
das Magnesiumstearat gesiebt, zugesetzt und eingemischt, zweimal
(Bohle LM40; 5 und 15 min).
-
Die
Vorverdichtungsmischungen wurden dann verdichtet. Die Verdichtung
wurde in einer instrumentierten Korsch XL100-Karusselpresse bei
hohen Geschwindigkeiten mit Standard-Vorverdichtung und -druck ausgeführt.
-
Nachfolgend
ist die Charakterisierung der Tabletten aufgeführt:
-
c)
Charakterisierung der hergestellten Tabletten
-
d) Aufbringen eines Überzugs
-
Diese
Tabletten wurden dann mit einem enterischen Polymer (Acryl-Eze®,
erhältlich
von Colorcon) überzogen.
-
e) Auflösungsuntersuchungen
-
Auflösungstests
der überzogenen
Chargen wurden unter Verwendung einer USP-Standardapparatur 2, Paddel bzw. Schaufeln
mit 100 Upm in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF ausgeführt. Das
freigesetzte Arzneimittel wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung
eines HPLC Agilent 1110-Systems bestimmt. Die Analyse erfolgte mit
einer Schutzsäule
und einer analytischen C18-Säule unter
Verwendung eines isokratischen Elutionsmodus mit Phosphatpuffer,
pH 6,5, und Acetonitril (65:35) als Elutionsmittel. Die Detektion
erfolgte mittels UV bei 230 nm.
-
Die
entsprechenden Kurven sind in 6 angegeben.
-
Die
Ergebnisse in allen Medien stimmen mit der folgenden Spezifikation überein:
< 40% in 30 min
20-60%
in 2 h
> 75%
in 6 h.
-
Nachdem
die Erfindung beschrieben worden ist, wird es für die Fachleute auf diesem
Gebiet leicht ersichtlich sein, dass weitere Veränderungen und Modifikationen
an der aktuellen Implementierung der hierin beschriebenen Konzepte
und Ausführungsformen
leicht vorgenommen werden können
oder anhand der praktischen Ausführung
der Erfindung ersehen werden können,
ohne von dem Geist und Umfang der Erfindung, wie sie durch die folgenden
Ansprüche
definiert werden, abzuweichen.