JP2007507491A - 徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、
（ａ）活性成分、及び哺乳類の腸液で侵食及び膨潤特性を有する高分子を含む徐放性コアと、
（ｂ）前記徐放性コアにコーティングされた腸溶性フィルムコーティング層と、
（ｃ）前記腸溶性フィルムコーティング層上にコーティングされ、活性成分及びフィルムコーティング用の親水性高分子を含む、活性成分含有フィルムコーティング層と
を含む、徐放性製剤を提供する。

Description

本発明は、経口投与時に、胃腸管で長時間にわたって二段階で活性成分の放出を調節する徐放性製剤に関する。

β-交感神経受容体遮断剤及び不整脈治療剤のような循環器系治療剤は、使用時に起立性障害のような循環器系副作用がたびたび観察されているが、起立性障害のような副作用は、主に、投与後初期に生体で急激に血中濃度が上昇して発生するものであり、これによる溶出制御の可能な徐放性組成物が要求される。

従来の徐放性製剤のうち、親水性重合体を利用したマトリックス製剤の場合、簡便であり、かつ容易に製造できるという長所を有している。しかし、投与直後に消化管で製剤が水を吸収することにより、初期に過量の薬物放出が起きるという短所がある。また、初期に薬物の濃度勾配により薬物の放出がなされるが、薬物が溶解されていくほどに、濃度勾配の低下と拡散距離の増大により、その速度が遅くなるという問題点がある。これにより、前記のような親水性重合体を利用したマトリックス製剤は、薬物の０次放出を得難く、特に、β-交感神経受容体遮断剤及び不整脈治療剤のような循環器系治療剤のように、起立性障害を示す薬物には適さない製剤であるといえる。

米国特許４，２５２，７８６号明細書では、初期薬物放出遅延及び０次放出速度を有するようにするために、膨潤性マトリックスに疏水性及び親水性重合体にコーティングを施した剤形を開示した。

かかる製剤は、初期に薬物が含まれたマトリックスがゲル化される間、コーティングにより薬物の放出を遅延させることができるが、コーティング層が破壊された後には、薬物が一般マトリックス剤形で見られるように、薬物の濃度勾配に依存するようになるという問題点がある。

米国特許５，４６４，６３３号明細書は、膨潤及び侵食特性を有するマトリックスに、コーティング層ではない圧縮錠剤層を導入し、初期に急激な薬物の放出を抑制する方法を開示している。しかし、該方法は、生産工程が非常に複雑であるという短所を有している。

大韓民国特許公開第１９９８-８５５９２号公報では、薬物を含有するコアに二種以上の高分子物質を使用して二重膜コーティング層を形成することにより、薬物放出を制御する徐放性製剤を開示しており（すなわち、二重膜システム）、一次コーティング膜の膨潤を二次コーティング膜で抑制するシステムでもって設計されている。しかし、かかる製剤は、製造工程が複雑であるという短所を有している。

酢酸セルロースのような水不溶性のしっかりした膜でコア部分を覆った浸透錠の場合は、０次放出を表すが、フィルムコーティング工程で有機溶媒を使用せねばならず、浸透錠の放出孔をレーザであけねばならないという工程上の困難さがある（ＵＳ１９９９-１７１３）。

従って、初期の急激な薬物放出を０次放出に近く効果的に溶出制御の可能な徐放性製剤が要求される。

発明が解決しようとする課題
本発明は、前記従来技術の問題点を解決するためのものであり、初期の急激な薬物放出なしに０次放出に近く溶出制御の可能な徐放性製剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段
前記目的を達成するために、本発明は、
（ａ）活性成分、及び哺乳類の腸液（intestinal secretions）で侵食及び膨潤特性を有する高分子を含む徐放性コアと、
（ｂ）前記徐放性コア上にコーティングされた腸溶性フィルムコーティング層と、
（ｃ）活性成分及びフィルムコーティング用の親水性高分子を含み、前記腸溶性フィルムコーティング層上にコーティングされた活性成分含有フィルムコーティング層とを含む徐放性製剤を提供する。

前記徐放性製剤は、親水性高分子、疏水性高分子、ｐＨ依存性高分子、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された高分子を含む、前記活性成分含有フィルムコーティング層上にコーティングされた外皮コーティング層をさらに含むことができる。

前記徐放性コアに含まれる哺乳類の腸液で侵食及び膨潤特性を有する高分子は、１ｍＰａ．ｓないし１００，０００ｍＰａ．ｓの粘度を有する高分子であり、望ましくは、３，５００ｍＰａ．ｓないし１００，０００ｍＰａ．ｓの粘度を有する高分子でありうる。前記高分子は、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ワックス類（カルナウバワックス）、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、アルギン酸塩またはその誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されうるが、それらに限定されるものではない。最も望ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが使われうる。

前記徐放性コアに含まれる高分子の含有量は、徐放性コア総重量に対して約１ないし９９重量％であることが望ましい。

一方、前記活性成分含有フィルムコーティング層に含まれるフィルムコーティング用の親水性高分子は、１ｍＰａ．ｓないし１００，０００ｍＰａ．ｓの粘度を有する高分子であり、望ましくは、３，５００ｍＰａ．ｓないし１００，０００ｍＰａ．ｓの粘度を有する高分子でありうる。前記高分子は、具体的には、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されうるが、それらに限定されるものではない。

前記徐放性製剤で、徐放性コア上にコーティングされた腸溶性フィルムコーティング層に使われる高分子は、約ｐＨ５以上で溶解される腸溶性高分子を使用できる。前記徐放性製剤の外皮コーティング層に使われる高分子もまた、約ｐＨ５以上で溶解される腸溶性高分子を使用できる。

前記徐放性製剤の腸溶性フィルムコーティング層及び外皮コーティング層に使われた腸溶性高分子は、セルロース系高分子、ポリビニル系高分子、マレイン酸-ビニル系高分子、ポリメタアクリレート共重合体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択して使用できるが、それらに限定されるものではない。望ましくは、前記腸溶性高分子として、メタアクリル酸及びエチルアクリレートの１：１共重合体を使用できる。

本発明が提供する前記徐放性製剤に含まれている活性成分は、高血圧治療剤、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤、心臓血管系用薬剤、去痰剤、抗生物質、鎮静剤、ステロイド化合物、喘息治療剤、非ステロイド性消炎剤、前立腺肥大症治療剤、抗憂欝剤、抗ヒスタミン剤、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されうるが、それらに限定されるものではない。

前記活性成分は、具体的に、ニフェジピン、フェロジピン、セチリジン、プソイドエフェドリン、タムスロシン、またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩を使用でき、そのうちでも、特に、タムスロシンまたはその塩酸塩であることが望ましい。

前記徐放性製剤に含まれている活性成分がタムスロシンまたはその塩酸塩である場合、その徐放性製剤に含まれているタムスロシンの６０ないし９９重量％が前記徐放性コアに存在し、１ないし４０重量％が前記活性成分含有フィルムコーティング層に存在することが望ましい。

以下、本発明をさらに詳細に説明する。

本発明で提供する徐放性製剤は、初期の急激な薬物の放出なしに、０次放出に近く溶出の制御を可能にするためのものであり、そのために、薬物を二層に分離し、それら二層の間に腸溶性フィルムコーティングをを含有させ、選択的に、初期の薬物放出を制御する外皮コーティング層を形成した徐放性製剤である。

従って、本発明が提供する徐放性製剤は、
（ａ）活性成分、及び哺乳類の腸液で侵食及び膨潤特性を有する高分子を含む徐放性コアと、
（ｂ）前記徐放性コア上にコーティングされた腸溶性フィルムコーティング層と、
（ｃ）活性成分及びフィルムコーティング用の親水性高分子を含み、前記腸溶性フィルムコーティング層上にコーティングされた活性成分含有フィルムコーティング層とを含む。

「哺乳類の腸液」という用語は、哺乳類の消化器官のうち、十二指腸、小腸及び大腸に存在する液体を含む意味として使用され、特に、小腸及び大腸に存在する液体を指す。

前記徐放性製剤のうち、徐放性コアは、その製剤に含まれている総薬物の５ないし９９重量％を含む。

前記徐放性コアに使われる哺乳類の腸液で侵食及び膨潤特性を有する高分子は、薬剤学分野でかような特性を有すると公知されている一般的な高分子を使用でき、活性成分を徐々に、望ましくは、０次速度で放出させる高分子が望ましく使われうる。また、高分子化合物の粘度は、１ｍＰａ．ｓないし１００，０００ｍＰａ．ｓであり、望ましくは、３，５００ｍＰａ．ｓないし１００，０００ｍＰａ．ｓであり、さらに望ましくは、４，０００ｍＰａ．ｓないし約２０，０００ｍＰａ．ｓである。

かかる粘度特性と侵食及び膨潤特性とを有する高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ワックス類（カルナウバワックス）、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、アルギン酸塩またはその誘導体があり、それらのうち一種以上の成分を組み合わせて使用できる。

前記高分子のうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することが最も望ましく、商業的に市販されているMethocel K4M CR Premium（米国・ダウケミカル）を使用できる。

前記徐放性コアに含まれる高分子の含有量は、高分子の種類によって変わりうるが、徐放性コアの総重量に対して１ないし９９重量％で含まれ、望ましくは、１ないし５０重量％が含まれうる。

前記徐放性コアは、活性成分及び前記高分子以外に、一般的な添加剤を含むことができる。例えば、希釈剤として、非晶性セルロース（例：アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）など）、デクストロース、澱粉、スクロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、リン酸カルシウム（ジカルシウムまたはトリカルシウム）などを使用でき、崩壊剤として滑石、トウモロコシ澱粉などを使用できる。また、結合剤として、ポリビニルピロリドン、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／またはヒドロキシプロピルセルロース、コポビドンなどを使用でき、溶媒として、水、エタノール及びイソプロパノールのような低級アルコールなどを使用でき、潤滑剤として、硬質無水ケイ酸、滑石、ステアリン酸及びその亜鉛、マグネシウムまたはカルシウム塩、ポリエチレングリコールなどを使用できる。それ以外にも、澱粉グリコ酸ナトリウム（例：Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）、澱粉、アルギン酸、またはそのナトリウム塩のような崩壊剤、沸騰混合物、吸収剤、着色剤、香味剤、または甘味剤などを含有できる。

希釈剤として非晶性セルロースを使用する場合、徐放性コア総重量に対して約１０〜９０重量％、望ましくは、約６０〜９０重量％の範囲で含まれうる。

潤滑剤は、徐放性コア総重量に対して０．２ないし２重量％、望ましくは、約１重量％の範囲で使われうる。崩壊剤は、徐放性コア総重量に対して０．２ないし５重量％、望ましくは、約２重量％の範囲で使用できる。また、必要によって、結合剤として、ポリビニルピロリドンを徐放性コア総重量に対して１ないし２０重量％、望ましくは、約２ないし１０重量％を使用できる。

本発明の徐放性製剤は、前記徐放性コア上にコーティングされた腸溶性フィルムコーティング層を含む。腸溶性フィルムコーティング層は、上から徐放性コアに存在する活性成分の放出を遮断し、活性成分含有フィルムコーティング層に存在する活性成分だけを初期に過剰放出なく持続的に放出させる。

腸溶性フィルムコーティング層に使われる高分子は、一般的に使われる腸溶性高分子を使用でき、約ｐＨ５以上で溶解される腸溶性高分子であることが望ましい。使用可能な腸溶性高分子は、セルロース系高分子、ポリビニル系高分子、マレイン酸-ビニル系高分子、ポリメタアクリレート共重合体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されうる。

前記セルロース系高分子としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル酢酸コハク酸セルロースなどを列挙できる。ポリビニル系高分子としては、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセトアセチルフタレートなどを列挙できる。マレイン酸-ビニル系高分子としては、ポリ（酢酸ビニル，無水マレイン酸）、ポリ（ビニルブチルエーテル，無水マレイン酸）、ポリ（スチレン，マレイン酸モノエステル）などを列挙できる。また、ポリメタアクリレート共重合体は、ポリメタアクリレート、ポリメタアクリレートにエチルアクリレート、メチルメタアクリレート、またはトリエチルアミノエチル基が一種または二種が共重合された共重合体を含む。

前記ｐＨ５以上で溶解される腸溶性高分子は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメタアクリレート共重合体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されたものがさらに望ましく、メタアクリル酸及びエチルアクリレートの１：１共重合体が特に望ましい。前記メタアクリル酸及びエチルアクリレートの１：１共重合体としては、商業的に市販されているオイドラジットＬ１００，Ｌ１２．５，Ｌ１２．５Ｐ，３０Ｄ-５５，Ｌ１００-５５などが使われ、このうち、オイドラジットＬ１００-５５を使用することが望ましい。

前記腸溶性フィルムコーティング層は、腸溶性高分子以外にも、一般的に使われる可塑剤を含むことができる。かような可塑剤としては、ポリエチレングリコール及びその誘導体（例：ＰＥＧ ６０００）、脂肪酸、置換されたトリグリセライド、グリセライド、ヒマシ油、及び水素添加されたヒマシ油などがある。前記腸溶性フィルムコーティング層を形成するためのコーティング溶液で、可塑剤の含有量は、５ないし５０％でありうる。また、前記コーティング溶液は、必要によって、炭酸水素ナトリウム及び／またはラウリル硫酸ナトリウムなどを０．１〜２重量％含むことができる。

腸溶性フィルムコーティング層は、徐放性製剤の総重量に対して約１ないし約２０重量％、望ましくは、約８ないし１２重量％でありうる。

一方、前記のように、本発明の徐放性製剤は、製剤に含まれている活性成分の一部とフィルムコーティング用の親水性高分子とを含み、前記腸溶性フィルムコーティング層上にコーティングされた活性成分含有フィルムコーティング層を含む。

前記薬物含有フィルムコーティング層に使われる高分子は、フィルムコーティングを形成できる一般的な親水性高分子が使われ、その量は、製剤の大きさを制限して製造を効果的にするために、最小限に維持されることが望ましく、徐放性製剤の総重量に対して約１ないし１０重量％、望ましくは、約３ないし８重量％でありうる。

前記活性成分含有フィルムコーティング層に使われる一般的な親水性高分子化合物の粘度は、１ｍＰａ．ｓないし１００，０００ｍＰａ．ｓであり、望ましくは、３，５００ｍＰａ．ｓないし１００，０００ｍＰａ．ｓであり、さらに望ましくは、４，０００ｍＰａ．ｓないし約２０，０００ｍＰａ．ｓである。

かかる粘度特性を有する高分子としては、アクリル酸共重合体、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースのようなセルロース化合物であることが望ましい。また、前記活性成分含有フィルムコーティング層に含まれる高分子の量は、最終剤形、例えば、錠剤の大きさを制限して製造を効果的にするために、最小限に維持されることが望ましい。

前記活性成分含有フィルムコーティング層は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ ６０００、トリアセチンのような可塑剤などを追加で含むことができ、コーティング過程を容易にするために、滑石及び二酸化チタンを含むことができる。

本発明の徐放性製剤は、活性成分を徐放性コア及び活性成分含有フィルムコーティング層に適切に分けて含有させることができる。例えば、タムスロシンまたはその塩酸塩を使用する場合、製剤に含まれているタムスロシンまたはその塩酸塩の６０ないし９０重量％が前記徐放性コアに存在し、１０ないし４０重量％が前記活性成分含有フィルムコーティング層に存在することが望ましい。

本発明の徐放性製剤は、必要な場合、投与初期に生体内で急激な血中濃度上昇を抑制すると同時に、初期に徐放性特性を表すことができるように、活性成分含有フィルムコーティング層上に追加の外皮コーティング層を形成できる。これは、活性成分含有フィルムコーティング層に存在する薬物だけを初期に持続的に放出させ、また、前記活性成分含有フィルムコーティング層に存在する薬物の磨滅防止、安定性、及び官能性付与の役割も併行できる。外皮コーティング層を有する本願発明の一態様による徐放性製剤の模式図を図１に表した。

外皮コーティング層に使われる高分子は、フィルムコーティングに使われる親水性、疏水性及びｐＨ依存性高分子からなる群より選択された一種以上の高分子を含む。特に、セルロース系高分子、ポリビニル系高分子、マレイン酸-ビニル系高分子、ポリメタアクリレート共重合体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択して使用でき、そのうちでも、メタアクリル酸及びエチルアクリレートの１：１共重合体が特に望ましい。メタアクリル酸及びエチルアクリレートの１：１共重合体としては、商業的に市販されているオイドラジットＬ１００，３０Ｄ-５５，Ｌ１００-５５などを使用でき、特に、オイドラジットＬ１００-５５を使用することが望ましい。

前記外皮コーティング層は、追加で一般的に使われる可塑剤を含むことができ、例えば、ポリエチレングリコール及びその誘導体、脂肪酸、置換されたトリグリセライド、グリセライド、ヒマシ油及び水素添加されたヒマシ油のような可塑剤を含むことができる。そして、必要によって、炭酸水素ナトリウム及び／またはラウリル硫酸ナトリウムなどを０．１ないし２重量％含むことができる。

前記外皮コーティング層に含まれている高分子の含有量及び種類は、所望の溶出パターンによって変更して使用できる。すなわち、前記高分子の含有量が増加するほど製剤中に含まれている活性成分の溶出速度が遅くなり、特に、初期放出速度が大幅に遅くなる。すなわち、本発明の徐放性製剤は、外皮コーティング層のコーティング量を調節することにより、初期薬物放出を効果的に調節できる。所望の溶出パターンによって異なるが、外皮コーティング層に含まれている前記高分子の含有量、すなわち、コーティング量は、前記徐放性コアの総重量に対して約０．１〜２０重量％、望ましくは、約０．１〜５重量％である。

前記コーティングは、一般的なコーティング方法によって行われうるが、錠剤コーティングのために使われるパンコーティング法による水系コーティングによりコーティングすることが望ましい。すなわち、前記高分子の水性懸濁液を噴霧しつつ、前記徐放性製剤のコーティングを行うことが望ましい。その場合、有機溶媒を使用せずに、水性懸濁液を使用してコーティングを行うので、有機溶媒使用による環境汚染などの問題を引き起こさないですむ。

本発明の薬剤学的組成物は、前述の成分及び含有量を有するように多様な形態の経口用製剤として製剤化できる。望ましくは、錠剤の形態に製造でき、錠剤剤形として製剤化する場合、具体的な製造方法は、次の通りである。

本発明の徐放性製剤に含まれている徐放性コアは、直接打錠法または圧縮顆粒法により製造できる。

徐放性コアを直接打錠法（直打法）により製造する場合、活性成分、Methocel K4M CR Premiumのような膨潤性高分子、アビセルＰＨ１０２のような直打用賦形剤、Ｐｒｉｍｏｊｅｌのような崩壊剤を混合した後、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を追加混合して打錠することによって徐放性コアを製造できる。

圧縮顆粒方法により製造する場合、活性成分、Methocel K4M CR Premiumのような膨潤性高分子、アビセルＰＨ１０１のような賦形剤、Ｌ-ＨＰＣのような崩壊剤、ＨＰＣ-Ｌのような結合剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を混合した後、圧縮顆粒機（例えば、ローラコンパクタ）で顆粒を製造し、約２０ｍｅｓｈでスクリーニングした後、打錠することによって徐放性コアを製造できる。

腸溶性フィルムコーティング層は、一般的なコーティング方法を使用して形成させることができる。例えば、一般的なパンコーティング法による水系コーティング方法を使用する場合、市販されているAcryl-Eze（オイドラジットＬ１００-５５が含まれたコーティング剤、カラコン社）コーティング剤を水に懸濁させ、懸濁液をスクリーニングしてコーティング液を製造した後、徐放性コアをパンコーティング機（例えば、Ｈｉ-ｃｏａｔｅｒ）に充填させ、流入温度を５０〜８０℃にし、排出空気温度を約３０ないし４５℃にしてコーティングを実施し、一般的な方法で乾燥（例えば、乾燥空気で３０分間乾燥）することにより、腸溶フィルムコーティング層を形成することができる。

活性成分含有フィルムコーティング層もまた、腸溶性フィルムコーティング層のような一般的なコーティング方法を利用して形成することができる。例えば、一般的なパンコーティング法による水系コーティング方法を使用する場合、薬物を水に溶かした後で市販されているオパドライ（ＰＶＡが４５．５２％含まれたコーティング剤、カラコン社）コーティング剤を薬物液に懸濁させてコーティング液を製造した後、腸溶性フィルムコーティング層が形成された徐放性コアをパンコーティング機（例えば、Ｈｉ-ｃｏａｔｅｒ）に充填し、流入温度を５０ないし８０℃とし、排出空気温度を約３０ないし４５℃としてコーティングを実施し、一般的な方法で乾燥（例えば、乾燥空気で３０分間乾燥）することにより、活性成分含有フィルムコーティング層を形成することができる。

外皮コーティング層もやはり腸溶性フィルムコーティング層のようなコーティング法を使用して製造できる。

前記の通りに製造された徐放性製剤は、錠剤であり、その場合、水泡性パック（ＡＬＵ-ＡＬＵ；ＰＶＤＣ，ＰＥ，ＰＶＣ-ＡＬＵ）のように水蒸気が通じない容器に充填して保管できる。また、前記の通りに製造された徐放性製剤は、硬質カプセルなどに充填し、硬質カプセル剤として製剤化することもできる。

前記の通りに製造された本発明の徐放性製剤は、二段階で薬物を放出し、経口投与初期に、活性成分含有フィルムコーティング層に存在する薬物が胃液で持続的に放出された後、小腸で水分中に腸溶性フィルムコーティング層が崩壊され、さらに持続的に薬物が放出されることにより、初期の急激な薬物放出なしに０次放出に近く溶出制御が可能である。

本発明の徐放性製剤は、活性成分でもって投与初期に生体内で急激な血中濃度上昇を抑制すると同時に、徐放性特性を表す必要がある薬物に適用でき、例えば、糖尿病治療剤（グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、メトホルミン及び治療学的に同等なその塩）、高血圧治療剤（イルベサルタン、フォシノプリル、フェロジピン、レルカニジピン、ラシジピン、ニカルジピン、アモスラロール、ペリンドプリル、クリザプリル、イミダプリル、リシノプリル、ロサルタン、ドキサゾシン、カンデサルタン）、高脂血症治療剤（シンバスタチン、ロバスタチン）、心臓血管系用薬剤、去痰剤、抗生物質、鎮静剤、ステロイド類、喘息治療剤、非ステロイド性消炎剤などがあり、特に、前立腺肥大症治療剤として広範囲に使われるタムスロシンまたはその塩酸塩にさらに望ましく適用可能である。

発明の効果
本発明によれば、経口投与時初期の急激な薬物放出を効果的に遮断し、長時間持続的に薬物を放出する徐放性製剤を提供できる。また、本発明の徐放性製剤の製造時に利用される腸溶性フィルムコーティング層及び外皮コーティング層のコーティング過程は、一般的なコーティング工程を使用して製造でき、製造工程上の特別の装置を必要とせず、水系コーティング法を採用して製造できるので、有機溶媒の使用による環境汚染のような問題点を避けることができる。

発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、これは、本発明を説明するためのものであり、本発明が該実施例により制限されるものではない。

実施例１
（１）徐放性コアの製造
次の表１に示した活性成分及び添加剤の組成（重量：ｍｇ）に従って、徐放性コアを製造した。

表１に記載されている組成比に従って、フェロジピン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース２９０３ｍＰａ．ｓ）、直打型賦形剤アビセルＰＨ１０２をミキサー内で混合した。ステアリン酸マグネシウムを加えて完全に混合した。得られた混合物を回転プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６）で圧縮し、それぞれ１１１．４２ｍｇである白色錠剤（すなわち、徐放性コア）を１００，０００個製造した。

（２）腸溶性フィルムコーティング
腸溶性フィルムコーティング層は、オイドラジットＬ３０ Ｄ-５５（３０％水性懸濁液、１４．３ｋｇ）、ＰＥＧ ６０００（１０％水性液、４．１５ｋｇ）、滑石（１．１ｋｇ）、及びクレモフォール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（０．０５ｋｇ）を水に徐々に添加した後、完全溶解されるまで撹拌し、腸溶性フィルムコーティング液を製造した。前記（１）で製造した徐放性コアをコーティングパン（すなわち、Ｇｌａｔｔ型ＧＣ-７５０）に充填し、空気で暖かくし、排出空気温度を約３０ないし４０℃にした。腸溶性フィルムコーティング液を空気圧により作動される噴霧装置でコアに適用して噴霧した。終結時に加熱は止めるが、錠剤を乾燥させるために、空気供給を約３０分間続けた。コーティングされたコアを装置から抽出して保存し、これを乾燥空気で乾燥させた後、常温で２４時間放置した。

（３）薬物含有フィルムコーティング懸濁液の製造及びコーティング
水（３５．００７ｋｇ）を約７０℃に加熱し、ここに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ｍＰａ．ｓ（１２．９９ｋｇ）、滑石（０．４５ｋｇ）及びトリアセチン（１．５ｋｇ）を撹拌しつつ徐々に加えた。その後、そこに、水（１７．５０３ｋｇ）を加えた後、フェロジピン（０．８５ｋｇ）を徐々に加えた。懸濁液を均質化した後、撹拌し続けつつ室温に冷却した。（２）で製造した腸溶性フィルムがコーティングされた徐放性コアをコーティングパンに充填し、空気で暖かくし、排出空気温度を約４０ないし５０℃にした。薬物コーティング懸濁液を腸溶性フィルムがコーティングされた徐放性コアに噴霧し、薬物コーティングされた錠剤を乾燥させるために、空気を供給して約１０分間乾燥し続けた後、錠剤を装置から抽出して保存した。

前記の通りに製造された徐放性錠剤の平均重量は、１４５．８１ｍｇであり、総５ｍｇのフェロジピンを含んでいる。

実施例２
（１）徐放性コアの製造
実施例２の徐放性コアのコア成分の組成及び製造方法は、次の通りである。

前記表２に記載されている組成比に従って、ニフェジピン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース２９０３ ｍＰａ．ｓ）、直打型賦形剤アビセルＰＨ１０２をミキサー内で混合した。ステアリン酸マグネシウムを加えて完全に混合した。得られた混合物を回転プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６）で圧縮し、それぞれ１３４．７５ｍｇである白色錠剤（すなわち、徐放性コア）を１００，０００個製造した。

（２）腸溶性フィルムコーティング
腸溶性フィルムコーティング層は、オイドラジットＬ３０ Ｄ-５５（３０％水性懸濁液、１４．３ｋｇ）、ＰＥＧ ６０００（１０％水性液、４．１５ｋｇ）、滑石（１．１ｋｇ）、及びクレモフォール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（０．０５ｋｇ）を水に徐々に添加した後、完全溶解されるまで撹拌し、腸溶性フィルムコーティング液を製造した。（１）で製造した徐放性コアをコーティングパン（すなわち、Ｇｌａｔｔ型ＧＣ-７５０）に充填し、空気で暖かくし、排出空気温度を約３０ないし４０℃にした。

腸溶性フィルムコーティング液を空気圧により作動される噴霧装置でコアに適用して噴霧した。終結時に加熱は止めるが、錠剤を乾燥させるために、空気供給を約３０分間続けた。コーティングされたコアを装置から抽出し、これを乾燥空気で乾燥させた後、常温で２４時間放置した。

（３）薬物含有フィルムコーティング懸濁液の製造及びコーティング
水（３５．００７ｋｇ）を約７０℃に加熱し、ここに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ｍＰａ．ｓ（１２．９９ｋｇ）、滑石（０．４５ｋｇ）、及びトリアセチン（１．５ｋｇ）を撹拌しつつ徐々に加えた。水（１７．５０３ｋｇ）を加えた後、ニフェジピン（５．５ｋｇ）を徐々に加えた。懸濁液を均質化した後、撹拌し続けて室温に冷却した。（２）で製造した腸溶性フィルムがコーティングされた徐放性コアをコーティングパンに充填し、空気で暖かくし、排出空気温度を約４０ないし５０℃にした。薬物コーティング懸濁液を腸溶性フィルムがコーティングされた徐放性コアに噴霧した。得られた薬物コーティングされた錠剤を、約１０分間の空気供給によって乾燥した後、錠剤を装置から抽出して保存した。

前記の通りに製造された徐放性錠剤の平均重量は、１７４．７５ｍｇであり、総３３ｍｇのニフェジピンを含んでいる。

実施例３ないし実施例５
（１）徐放性コアの製造
実施例３ないし実施例５の徐放性コアのコア成分の組成及び製造方法は、次の表３の通りである。

１５ｇのタムスロシン塩酸塩、表１に記載されている組成比に従って、Methocel K4M CR Premium（米国・ダウケミカル）、直打型賦形剤アビセルＰＨ１０２、Ｐｒｉｍｏｊｅｌをミキサー内で混合した。ステアリン酸マグネシウムを加えて完全に混合した後、回転プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６）で打錠し、それぞれ１００ｍｇの白色の徐放性コアを約１００，０００個製造した。

（２）腸溶性フィルムコーティング
（１）で製造した徐放性コア５ｋｇをコーティングパン（Ｈｉ-ｃｏａｔｅｒ）に充填し、空気で暖かくし、排出空気温度を約３０ないし４０℃にした。Acryl-Eze（オイドラジットＬ１００-５５が４０％含まれたコーティング剤、カラコン社）５００ｇを４倍の水に懸濁させて製造したコーティング液を、空気圧により作動される噴霧装置で前記徐放性コアに噴霧した後、約１０分間の空気供給により乾燥した。ここで得られた錠剤のAcryl-Eze（オイドラジットＬ１００-５５が４０％含まれたコーティング剤、カラコン社）のコーティング量は、前記徐放性コアに対して１０％であった。

（３）薬物含有フィルムコーティング懸濁液の製造及びコーティング
コーティングパン（Ｈｉ-ｃｏａｔｅｒ）中に充填されていた前記（２）で製造された乾燥された錠剤に、排出空気温度が約３０ないし４０℃になるように維持した。タムスロシン塩酸塩２．５ｇとオパドライ（ＰＶＡが４５．５２％含まれたコーティング剤、カラコン社）コーティング剤２４０ｇとを４倍の水に懸濁させて製造したコーティング液を、空気圧により作動される噴霧装置で前記乾燥された錠剤に噴霧した後、約１０分間のさらなる空気供給により乾燥した。ここで得られた錠剤のオパドライ（ＰＶＡが４５．５２％含まれたコーティング剤、カラコン社）コーティング剤のコーティング量は、前記錠剤に対して４％であった。

（４）外皮フィルムコーティング懸濁液の製造及びコーティング
コーティングパン（Ｈｉ-ｃｏａｔｅｒ）中に充填されていた前記（３）で乾燥された錠剤に、排出空気温度が約３０ないし４０℃になるように維持した。Acryl-Eze（オイドラジットＬ１００-５５が４０％含まれたコーティング剤、カラコン社）コーティング剤１２ｇを４倍の水に懸濁させて製造したコーティング液を、空気圧により作動される噴霧装置で前記乾燥された錠剤に噴霧した後、約１０分間のさらなる空気供給により乾燥した。ここで得られた錠剤で、Acryl-Eze（オイドラジットＬ１００-５５が４０％含まれたコーティング剤、カラコン社）のコーティング剤のコーティング量は、前記錠剤に対して２％であった。

その結果として得られた錠剤（実施例３ないし実施例５）は、平均重量１１６ないし１１７ｍｇを有した。

（５）溶出試験
前記で製造した錠剤を対象に溶出試験を実施した。溶出試験は、大韓薬典一般試験法のうち、溶出試験第２法に準じて試験した。ただ、３７℃、１００ｒｐｍ条件で、初期の２時間は、ｐＨ１．２のリン酸緩衝溶液５００ｍｌにポリソルベート８０溶液（１．５％ａ．ｑ．）１ｍｌを正確に加えたものを使用した。残りの３時間は、３７℃、１００ｒｐｍ条件で、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液５００ｍｌで実施した。溶出試験結果は、下記表４及び図２の通りである。

前記表４及び図２で確認できるように、錠剤に含まれた薬物０．２ｍｇのうち、約２５％に該当する０．０５ｍｇは、初期２時間の間に徐々に放出し、０．１５ｍｇは、残りの３時間の間に徐々に放出されるということが分かる。

実施例６及び実施例７
外皮コーティング層の効果実験
実施例６は、実施例５と同じ組成と方法とで錠剤を製造し、ただし、実施例５の前記錠剤について、外皮コーティング層のコーティング量を１％とした。

実施例７は、実施例５と同じ組成と方法とで錠剤を製造し、ただし、実施例５の前記錠剤について、外皮コーティング層のコーティング量を３％とした。

溶出試験
前記で製造した錠剤の溶出実験は、実施例１ないし実施例３の溶出実験と同じ方法で実施した。溶出試験の結果は、次の表５及び図３の通りである。

前記表５及び図３で確認することができるように、錠剤に含まれていた薬物０．２ｍｇのうち、約０．０５ｍｇは、初期の２時間の間に徐々に放出され、その放出速度は、外皮コーティング層の量によって変わるということが分かる。

実施例８
錠剤の製造
実施例８の錠剤の組成は、下表６の通りである。

（１）徐放性コアの製造
１２０ｋｇの塩酸プソイドエフェドリン、９９ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース２９０３ ｍＰａ．ｓ）、３０．０ｋｇの結合剤ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）をミキサー内で混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（５００ｇ）を加えて完全に混合した。そして、ローラコンパクタでリボン型顆粒を製造し、２０ｍｅｓｈのスクリーンでスクリーニングを実施した。また、ステアリン酸マグネシウム（５００ｇ）を加えて混合した後、回転プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６）で圧縮し、それぞれ２５０．０ｍｇである白色錠剤を１００，０００個製造した。

（２）腸溶性フィルムコーティング
実施例３ないし実施例７のような方法で、白色錠剤に対して１０％コーティングを実施した。

（３）薬物コーティング懸濁液の製造及びコーティング
水（３５．００７ｋｇ）を約７０℃に加熱し、ここに、ＨＰＭＣ ２９１０ ｍＰａ．ｓ（１４．７５ｋｇ）、滑石（０．４５ｋｇ）、及びトリアセチン（１．５ｋｇ）を撹拌しつつ徐々に加えた。水（１７．５０３ｋｇ）を加えた後、塩酸セチリジン（５ｋｇ）を徐々に加えた。懸濁液を均質化した後、撹拌し続けて室温に冷却した。前記（２）で腸溶性フィルムコーティングした徐放性コアをコーティングパンに充填し、空気で暖かくし、排出空気温度を約４０ないし５０℃にした。前記製造された薬物コーティング懸濁液を、腸溶性フィルムコーティングされた錠剤に噴霧した。得られた、薬物含有コーティング層が形成された錠剤を、空気供給を約１０分間続けて乾燥した後、コーティングパンから取り出して保存した。

前記のように処理することにより、平均重量２７１．７ｍｇを有する総１２０ｍｇの塩酸プソイドエフェドリンと５ｍｇの塩酸セチリジンとを含む錠剤を得ることができる。

（４）溶出試験
大韓薬典一般試験法における溶出試験の第２法に準じて、実施例8で製造された製剤に対して溶出試験を行った。この際、３７℃、１００ｒｐｍ条件で１２時間溶出試験を実施した。実験結果は、表７に表した通りである。

前記製造された錠剤のうち、徐放性コアに含まれていた薬物である塩酸プソイドエフェドリンは、１０ないし２０％が１、２時間放出を示し、活性成分含有フィルムコーティング層に含まれていた塩酸セチリジンは、１、２時間１００％放出を表した。そして、９０-８０％の塩酸プソイドエフェドリンは、残った１０ないし１１時間の間に徐々に放出した。

本発明の一態様による徐放性製剤の構造を表した図面である。 実施例３、実施例４、及び実施例５で製造した本発明の徐放性製剤の溶出試験結果を表したグラフである。 実施例５、実施例６、及び実施例７で製造した本発明の徐放性製剤の溶出試験結果を表したグラフである。 実施例８で製造した本発明の徐放性製剤の溶出試験結果を表したグラフである。

Claims (16)

1. （ａ）活性成分、及び哺乳類の腸液（intestinal secretions）で侵食及び膨潤特性を有する高分子を含む徐放性コアと、
   （ｂ）前記徐放性コア上にコーティングされた腸溶性フィルムコーティング層と、
   （ｃ）前記腸溶性フィルムコーティング層上にコーティングされ、かつ活性成分及びフィルムコーティング用の親水性高分子を含む、活性成分含有フィルムコーティング層と
   を含む徐放性製剤。
2. 前記活性成分含有フィルムコーティング層上にコーティングされ、かつ、親水性高分子、疏水性高分子、ｐＨ依存性高分子、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されたフィルムコーティング高分子を含む、外皮コーティング層をさらに含む、請求項１に記載の徐放性製剤。
3. 前記徐放性コアに含まれる高分子は、１ｍＰａ．ｓないし１００，０００ｍＰａ．ｓの粘度を有する高分子である、請求項１または請求項２に記載の徐放性製剤。
4. 前記活性成分含有フィルムコーティング層に含まれる親水性高分子は、１ｍＰａ．ｓないし１００，０００ｍＰａ．ｓの粘度を有する親水性高分子である、請求項１または請求項２に記載の徐放性製剤。
5. 前記徐放性コアに含まれる高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ワックス類（カルナウバワックス）、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、アルギン酸塩およびその誘導体、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の徐放性製剤。
6. 前記徐放性コアに含まれる高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項５に記載の徐放性製剤。
7. 前記徐放性コアに含まれる高分子の含有量は、徐放性コア総重量に対して１ないし９９重量％である、請求項１または請求項２に記載の徐放性製剤。
8. 前記腸溶性フィルムコーティング層がｐＨ５以上で溶解される腸溶性高分子を含む、請求項１に記載の徐放性製剤。
9. 前記外皮コーティング層に含まれる高分子がｐＨ５以上で溶解される腸溶性高分子である、請求項２に記載の徐放性製剤。
10. 前記腸溶性高分子は、セルロース系高分子、ポリビニル系高分子、マレイン酸-ビニル系高分子、ポリメタアクリレート共重合体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８または請求項９に記載の徐放性製剤。
11. 前記腸溶性共重合体は、メタアクリル酸及びエチルアクリレートの１：１共重合体である、請求項８または請求項９に記載の徐放性製剤。
12. 前記活性成分含有フィルムコーティング層に含まれる親水性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１または請求項２に記載の徐放性製剤。
13. 前記活性成分は、高血圧治療剤、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤、心臓血管系用薬剤、去痰剤、抗生物質、鎮静剤、ステロイド化合物、喘息治療剤、非ステロイド性消炎剤、前立腺肥大症治療剤、抗憂欝剤、抗ヒスタミン剤、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された薬物である、請求項１または請求項２に記載の徐放性製剤。
14. 前記活性成分は、ニフェジピン、フェロジピン、セチリジン、プソイドエフェドリン、タムスロシン、またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩である、請求項１３に記載の徐放性製剤。
15. 前記活性成分は、タムスロシンまたはその塩酸塩である、請求項１４に記載の徐放性製剤。
16. タムスロシンの６０ないし９９重量％が前記徐放性コアに含まれ、タムスロシンの１ないし４０重量％が前記活性成分含有フィルムコーティング層に含まれる、請求項１５に記載の徐放性製剤。

Images