JP2017529381A - メトホルミン徐放性製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、インスリン非依存性糖尿病治療剤であるメトホルミンの胃内滞留型徐放性製剤及びその製造方法に関する。より具体的には、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩と膨潤性高分子を含有する顆粒、及び前記顆粒の表面にコーティングされた水不溶性高分子被膜を含む徐放出型顆粒物を形成することにより、少量の高分子でも効果的に薬物放出を制御することができ、水和ゲルを形成するゲル化速度を調節する超崩壊剤を前記顆粒物と共に混合して剤形化することにより、薬物を含む錠剤が初期に急速に膨潤するようにする胃内滞留型徐放性製剤及びその製造方法に関する。【選択図】図１

Description

本発明はメトホルミンを含む胃内滞留型徐放性製剤及びその製造方法に関する。

メトホルミンはインスリン非依存性糖尿病の治療剤であり、化学的にはビグアニド（Biguanide）構造を有する。メトホルミンは、胃腸で糖生成を調節して筋肉での糖利用率を増加させるため、糖尿病の予防及び治療に有用である。さらに、メトホルミンは、脂質代謝を改善する作用もあるため、体重が増加しないという利点があり、糖尿病合併症（例えば、心血管疾患など）の発生及び悪化の予防及び治療に有用であるという利点がある。

しかし、メトホルミンは水に非常に溶解しやすいため、一般的な錠剤に剤形化すると、急激な放出により過度な血糖降下をもたらすことがあり、胃腸障害を引き起こす可能性がある。また、メトホルミンは、通常５００ｍｇ〜８５０ｍｇの量を速放性錠剤で１日に２〜３回服用するため（１日最大２５５０ｍｇ）、急速な放出による急激な血中濃度の変化はメトホルミンに対する副作用または耐性を悪化させるという問題がある。さらに、メトホルミンの血中半減期は２〜６時間で短いため、薬物を徐々に放出する徐放性製剤化により１日１回服用法を用いることは患者の利便性だけでなく、治療効果の面でも好ましい用法としてみなされている。

１日１回服用法のために従来から用いられているメトホルミンの徐放性製剤は、薬学的に多く用いられている技術により均一な制御放出を達成したとしても、用いられる徐放化担体の量が多く、商業的な面で実生産への適用が困難であるという問題がある。

特許文献１においては、半透過性膜を利用した浸透性の原理の徐放化技術を開示しているが、均一な半透過性膜を作製することは困難であり、胃内環境の変化によって薬物放出に変化が生じる可能性がある。

特許文献２においては、イオン性重合体及び非イオン性重合体を用いて胃腸内の滞留時間を延長する２相（biphasic）徐放性製剤化技術を開示しているが、大量の徐放基剤が投入されて剤形のサイズが大きくなることにより、服用利便性が低くならざるを得ず、特許文献３においては、徐放性フィルムでコーティングされた剤形のレーザ穿孔による薬物放出を調節する徐放性製剤化技術を開示しているが、高価な装置を用いるため、産業的な利用価値は低い。また、特許文献４においては、一定の水分量が供給された製剤の含水量を調節する徐放性製剤化技術を開示しているが、一定の水分量を供給する工程条件を確立することが困難であるという欠点がある。

一方、薬物を徐々に放出して服用回数を減らす徐放性製剤は服薬順応度（drug compliance）を改善するという観点で多くの研究が行われてきた。しかし、薬物放出を遅延させてもかかわらず、薬物の薬理効果が持続しないことがあり、代表的な例として、メトホルミンのように吸収窓（absorption window）が狭い薬物が挙げられる。薬物投与後に吸収部位が小腸の上部に限定される場合は、放出時間を調節しても薬物放出が小腸の上部を通過してから行われると所望の薬理効果を得ることが困難であるため、薬物が小腸の上部を通過する時間も調節しなければならず、これを改善するために胃内滞留型徐放性製剤に関する研究が続けられてきた。胃内滞留型徐放性製剤は、胃内に滞留する方法によって区分され、薬物が生体内に付着して胃内に滞留する「生体接着システム（Bioadhesive system）」、発泡剤などの物質を用いて剤形の密度を低くすることにより薬物が胃内部で浮上する「浮力システム（Buoyancy system）」、薬物が大きく膨張して幽門を通過しないようにする「膨潤システム（Expansion system）」の３つに大別される。その中で、一般に商用化されている例は膨潤システムであり、これを製剤化するためには、分子量が大きな高粘度の膨潤性徐放基剤を所定量以上に含まなければならない。

一般に、親水性を有する高粘度の膨潤性徐放基剤は、物理的又は化学的に密に結合された３次元のネットワーク構造を有するので、水溶液と接触すると短時間で水和ゲル（hydrated gel）を形成し、徐放化しようとする薬物が放出されないように膨潤される。

したがって、膨潤性徐放基剤を用いた胃内滞留型徐放性製剤は、剤形を投与した後に短時間で膨潤されて１．２±０．７ｃｍの幽門を通過することができない程度のサイズを確保しなければならない。しかし、薬物放出の調節において、膨潤性基剤のみを用いる場合は急速な水和ゲル形成により目標とする膨潤速度を調節することができるが、メトホルミンは薬物自体の単位投与量が多く、溶解度が高い薬物であるため、実際に大量の基剤が用いられて剤形のサイズが大きくなる。

特許文献５、６、７においては、膨潤性基剤と水不溶性基剤を用いて少量で薬物放出を効果的に調節しようと試みた。しかし、２つの基剤用いた場合、薬物放出速度の調節は可能であるが、膨潤性高分子の水和ゲルを形成する速度が疎水性の水不溶性基剤により低下され、初期膨潤速度が低下するという欠点がある。

国際公開特許第１９９９／０４７１２５号 国際公開特許第１９９９／０４７１２８号 国際公開特許第２００２／０３６１００号 国際公開特許第２００３／０２８７０４号 韓国登録特許第１０−０７９１８４４号公報 韓国登録特許第１０−０８５８８４８号公報 韓国登録特許第１０−１０４３８１６号公報

本発明者らは、吸収窓が狭く、薬物が体内に投与された後に、吸収が小腸の上部に限定される水溶性薬物であるメトホルミンの放出を効果的に制御することができる、胃内滞留型徐放性製剤を開発するために鋭意研究を重ねた結果、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩と膨潤性高分子を含有する顆粒、前記顆粒の表面に水不溶性高分子でコーティングされた被膜を含む徐放出型顆粒物、及び超崩壊剤を含む徐放性製剤が、最小量の高分子を使用しても有効成分の安定した放出を確保できると共に、サイズが小さく、服用の利便性が改善されるだけでなく、錠剤の湿潤性を調節することができることを確認し、本発明を完成するに至った。

本発明は、吸収窓が狭く、薬物が体内に投与された後に吸収が小腸の上部に限定される水溶性薬物であるメトホルミン胃内滞留型徐放性製剤において、最小量の高分子を使用しても有効成分の安定した放出及び吸収に必要な胃内滞留時間を確保できると共に、サイズが小さく、服用の利便性が改善されるだけでなく、短時間で製剤が膨潤するように錠剤の湿潤性が調節されたメトホルミン胃内滞留型徐放性製剤、並びにその製造方法を提供する。

本発明に係るメトホルミン胃内滞留型徐放性製剤は、膨潤性高分子を含む顆粒物に水不溶性高分子をコーティングすることにより、最小限の高分子を使用しても薬物放出を効果的に調節するだけでなく、膨潤性高分子の構造の酸化又は分解による粘度低下を防止する。

前述したように作製された徐放出型顆粒物は、膨潤性高分子の外部に水不溶性高分子被膜を形成することにより高分子が水和される時間が遅延されることがあるが、これを補完するために、超崩壊剤を徐放出型顆粒物に混合して使用することにより、製剤の湿潤性を調節した。

したがって、本発明は、メトホルミンを徐放出させるために必要な徐放化基剤の含有量を低減して服用利便性を増加させ、小さいサイズの錠剤であるにもかかわらず、短時間で製剤が膨潤するように湿潤性が調節された胃内滞留型徐放性製剤を提供することができるという効果がある。

実施例２で作製した本発明のメトホルミン塩酸塩徐放性製剤及びグルコファージＸＲ錠５００ｍｇの溶出試験結果を示す。 実施例３で作製した本発明のメトホルミン塩酸塩徐放性製剤及びグルコファージＸＲ錠５００ｍｇの溶出試験結果を示す。 実施例４で作製した本発明のメトホルミン塩酸塩徐放性製剤及びグルコファージＸＲ錠５００ｍｇの溶出試験結果を示す。

前記課題を解決するために、一態様として、本発明は、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩と膨潤性高分子を含有する顆粒、及び前記顆粒の表面にコーティングされた水不溶性高分子被膜を含む徐放出型顆粒物と、超崩壊剤を含む徐放性製剤を提供する。

本発明における用語、「徐放出型顆粒物」とは、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩を含むもので、その急激な放出を抑制して継続的な放出を行える組成物を意味する。徐放出のために、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩は、膨潤性高分子と共に顆粒に形成された後、個々の顆粒は水不溶性高分子被膜でコーティングされている。

本発明における用語、「メトホルミン（metformin）」とは、化学名Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ ｄｉａｍｉｄｅの化合物（化学式１）であって、インスリン非依存性糖尿病の予防又は治療剤として用いられる化合物を意味する。

前記メトホルミンは、天然供給源から分離するか、天然供給源から得て化学的改質により作製するか、当業者が公知の合成方法により容易に化学的に合成して作製して用いることができる。または、商業的に製造された商品を購入して用いることができる。

好ましくは、本発明の徐放性製剤には、前記メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩が、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇ含まれていてもよい。

本発明における用語、「薬学的に許容される塩」とは、投与される有機体に深刻な刺激を誘発することなく、化合物の生物学的活性及び物性を損なわない、任意の無機又は有機の酸又は塩基と形成された塩を意味する。前記薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機炭酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩が挙げられる。また、薬学的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどにより形成された金属塩又はアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩などが含まれる。メトホルミンの薬学的に許容される塩は、メトホルミン塩酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などであることが好ましいが、これらに限定されるものではない。

本発明における用語、「膨潤性高分子」とは、水溶液中で膨潤して薬物放出を制御する薬学的に許容される高分子を意味する。本発明における前記膨潤性高分子は、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩と共に顆粒を形成し、その徐放出型特性を示す。本発明に用いられる膨潤性高分子は、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化ポリエチレン、カラギーナン、天然ガム、グアーガム、トラガカント、アカシアガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくともいずれか１つであり、ヒプロメロース又は酸化ポリエチレンを用いることが好ましいが、本発明の目的に従って放出を制御できる薬学的に許容される膨潤性高分子であれば、これらに限定されるものではない。前記膨潤性高分子は、１００ｃｐｓ以上の粘度を有することが好ましい。

前記膨潤性高分子は、製剤総重量に対して１０重量％〜４０重量％の量で徐放性製剤に含まれることが好ましい。高分子が１０重量％未満であると、薬物放出の制御を効果的に達成することが困難であり、高分子が４０重量％を超えると、錠剤のサイズが服用困難になるほど大きくなるので適さない。

本発明によるメトホルミン又はその薬学的に許容される塩と膨潤性高分子を含有する顆粒は、外面が水不溶性高分子で被膜されて形成される。

本発明における用語、「水不溶性高分子」とは、薬物放出を制御する薬学的に許容される高分子であって、水に溶解されないか、又はほとんど溶解されない高分子を意味する。また、本発明における前記水不溶性高分子は、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩の放出を抑制する目的以外に、分子量が大きい膨潤性高分子が酸化して分解されることにより粘度が低下することを防止する目的がある。すなわち、本発明による製剤は、前記水不溶性高分子被膜により膨潤性高分子が水分、熱、光などとの物理的接触及び化学反応が抑制されるように成形される。

本発明に用いられる水不溶性高分子は、メタクリル酸共重合体、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、脂肪酸、脂肪酸エステル類、脂肪酸アルコール類及びワックス類からなる群から選択される少なくともいずれか１つであり、メタクリル酸共重合体又はエチルセルロースであることが好ましいが、本発明の目的に従って放出を制御することができる薬学的に許容される水不溶性高分子であれば、これらに限定されるものではない。

本発明による水不溶性高分子は、製剤総重量に対して１重量％〜２０重量％の量で含まれることが好ましい。高分子が２０重量％を超えると、被膜が厚くなって膨潤性高分子が水和される時間が遅延されるので、薬物の初期放出の調節には適さない。

本発明の一実施例では、メトホルミン塩酸塩と膨潤性高分子とを水不溶性高分子被膜でコーティングして作製した徐放性製剤（実施例１）は、メトホルミン塩酸塩を水不溶性コーティングして作製した顆粒に親水性の膨潤性高分子を後混合して作製した徐放性製剤（比較例５）に比べて低い溶出率を示し、薬物放出を効果的に制御することができる（表５）。これは、比較例５の場合、錠剤内部への水の侵入が急速に発生して水不溶性コーティング膜の効果が減少するからである。

本発明による徐放性製剤は、前記徐放出型顆粒物及び超崩壊剤を含む。

本発明における用語、「超崩壊剤（superdisintegrant）」とは、低濃度（２〜４％）であっても崩壊効果を示す物質を意味するが、用途によっては水に溶解しないゲル化剤として、水に露出すると薬物の拡散を遅延させる粘性混合物を形成し、膨潤及び溶出制御の効果を発揮する物質を指す。

超崩壊剤は製剤の崩壊又は崩解を促進するために用いられるので、超崩壊剤を用いると製剤が急激に崩壊するため、薬物が長時間かけて徐々に放出されなければならない徐放性製剤には好ましくない。しかし、本発明による徐放性製剤は、超崩壊剤を徐放出型顆粒物に混合して用いることにより、徐放出型顆粒物における薬物の初期膨張を確保しながら、薬物の徐放出も可能にした。すなわち、本発明による徐放性製剤においては、膨潤性高分子の外部に水不溶性高分子被膜を形成することにより、薬物放出を効果的に制御できると共に、膨潤性高分子顆粒に混合された超崩壊剤が膨潤性高分子の初期膨潤を促進又は加速することにより、水不溶性高分子被膜が高分子の水和時間を遅延させるという問題が解決される。

本発明に用いられる超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンからなる群から選択される少なくともいずれか１つであることが好ましいが、本発明の目的に従って用いられる薬学的に許容される添加剤であれば、これらに限定されるものではない。

本発明による超崩壊剤は、製剤総重量に対して０．５重量％〜５重量％の量で含まれることが好ましい。５重量％を超えると、製剤の湿潤性が調節できなくなり、薬物の初期放出の調節には適さない。

本発明の一実施例では、メトホルミン塩酸塩と膨潤性高分子とを水不溶性高分子被膜でコーティングして作製した徐放出型顆粒物に、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンなどの超崩壊剤を混合して作製した徐放性製剤（実施例２〜５）は、超崩壊剤を混合しない実施例１の徐放性製剤に比べて溶出率は少し減少したり、変化を示さないが（表７）、製剤の初期膨張はより促進される。従って、錠剤質量が１，０００ｍｇを超えるグルコファージＸＲ錠５００ｍｇに比べて、実施例の錠剤質量は８０％程度であるため初期体積においては差があるが、高い膨張率のため２時間経過した時点からは同等またはより大きい体積に膨張する（表８）。従って、より少量の高分子を用いても有効成分の安定した放出及び吸収に必要な胃内滞留時間を確保することができ、サイズが小さいため服用利便性が改善される。

また、本発明による徐放性製剤は、外部表面上にフィルム層をさらに含んでもよい。前記フィルム層は、例えば、遮光フィルム層、防湿フィルム層、糖フィルム層などであってもよい。前記外部フィルム層は、水溶性物質で形成されることが好ましく、水溶性フィルム層形成物質としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（商標名：BASF, Kollicoat）、ポリビニルアルコール（商標名：Colorcon, Opadry）及びそれらの混合物を用いることが好ましいが、これらに限定されるものではない。

また、本発明の徐放性製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調節剤、消泡剤、溶解補助剤、酸化防止剤などの通常用いられる添加剤をさらに用いて製剤化することができる。

本発明の徐放性製剤は、様々な剤形で製造することができ、例えば、裸錠、フィルムコーティング錠、単層錠、二層錠、多層錠または有核錠などの錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤などに剤形化することができる。

このように製造された本発明の徐放性製剤は、生体に投与するとメトホルミン成分が持続的に放出され、薬理活性成分に適した放出様相を提供する。また、メトホルミンを徐放出させるのに必要な徐放化基剤の含有量を低減することにより服用利便性を増加させ、膨潤性基剤と超崩壊剤とを含み、短時間で製剤が膨潤するように湿潤性を調節した胃内滞留型徐放性製剤を設計した。したがって、本発明の徐放性製剤は、糖尿病及び糖尿病合併症疾患に対する予防及び治療に有用である。

本発明の他の態様は、（ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩と膨潤性高分子とを含有する顆粒を作製するステップと、（ｂ）前記顆粒を水不溶性高分子でコーティングすることにより被膜が形成された徐放出型顆粒物を作製するステップと、（ｃ）前記徐放出型顆粒物と超崩壊剤を混合して剤形化するステップとを含む、前記徐放性製剤の製造方法を提供する。

また、本発明の製造方法は、前記徐放性製剤の外部表面上にフィルム層を形成させるステップをさらに含んでもよい。

本発明に用いられる「メトホルミン」、「膨潤性高分子」、「水不溶性高分子」、「徐放出型顆粒物」、「超崩壊剤」、「薬学的に許容される塩」及び「フィルム層」は前述した通りである。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。

比較例１〜４：膨潤性高分子による放出遅延効果の確認
胃内滞留型徐放性製剤を作製するために、水溶性薬物の放出遅延に効果的な膨潤性高分子をメトホルミン塩酸塩と混合して打錠し、溶出及び膨潤度試験を行った。

（１）各膨潤性高分子のメトホルミン塩酸塩サンプルの作製
膨潤性高分子の種類に応じてメトホルミン顆粒物を作製するために、下記表１の組成に秤量した原料を２０メッシュの篩を通過させて混合し、その後２５±５ｋｐの硬度に打錠して単位錠剤当たり７２０ｍｇの白色の錠剤を作製した。

（２）メトホルミン薬物の溶出
前記比較例１〜４で作製した製剤を３７℃、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液９００ｍＬの溶出液中で、５０ｒｐｍでＵＳＰに記述された溶出方法（MethodII）に従って試験を行い、各時間帯の溶出液を取って溶出率をＨＰＬＣで分析した。その結果を表２に示した。

用いたＨＰＬＣ分析条件は次の通りである。
・カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）
・検出器：吸光光度検出器（２２８ｎｍ）
・移動相：ＮａＨ_２ＰＯ_４：精製水：ＡＣＮ（１ｇ：１Ｌ：１Ｌ）の混合液をリン酸を用いてｐＨ３．０に調節した液
・流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
・カラム温度：３０℃
・分析時間：５分

その結果、前記表２に示すように、相対的に膨潤性高分子の粘度が高い酸化ポリエチレン（商標名：Colorcon, Polyox WSR301）及びヒプロメロース（商標名：Shin-EtSu, Hypromellose 90SH-100,000SR）を用いた比較例１、２においてメトホルミン薬物放出がより効果的に制御されることが確認され、両高分子の各時間の薬物放出を比較すると、初期の溶出率は比較例１が低かったが、後半の溶出率は比較例２が低かった。

相対的に親水性が強い酸化ポリエチレンは、水溶液相で水との相互作用が円滑であるので、錠剤内へ水の侵入が急速に発生してゲル化することにより、初期の溶出率を効果的に制御するが、短時間でゲル化した錠剤は時間の経過と共に架橋結合が弱くなり、粒子間の構造が緩くなるので、後半の溶出率が相対的に制御困難になるものと考えられる。

逆に、ヒプロメロースは、水溶液相でゲル化する速度が遅いため、初期の溶出制御は良好ではないが、水和ゲルを形成すると密なネットワーク構造になることにより、後半は溶出率を効果的に制御すると考えられる。

（３）膨潤度試験
胃内滞留型徐放性製剤に適した膨潤性高分子を選定するために、比較例１〜４で作製した錠剤の膨張率（Swelling rate）を確認した。膨張率を測定するために、比較例１〜４で作製した錠剤を精製水に完全に浸漬させ、２時間、４時間、６時間、１２時間が経過した時点で体積を測定した。体積測定のために、２０ｍＬのメスシリンダに精製水１０ｍＬを注入し、その後膨潤した２錠の錠剤を入れて増加した目盛りを読んだ。その結果を表３に示した。

表３に示した膨張率試験の結果、メトホルミン薬物放出が効果的に制御された比較例１、２のサンプルは６時間で４倍以上の高い膨張率を示した。また、胃内滞留型徐放性製剤が幽門を通過せずに胃に長時間留まるためには、短時間で幽門より大きく膨張することも重要であるが、所定の時間にわたって形態を維持しなければならないが、試験に用いた錠剤は全て１２時間以上まで形態を維持した。

比較例５〜７，実施例１：水不溶性コーティングによる放出遅延効果の確認
比較例１〜４においては、膨潤性高分子を用いて薬物放出を制御できるだけでなく、胃内滞留型徐放性製剤に適した膨張率を有することが確認された。しかし、１日服用量が多いメトホルミン製剤の服薬利便性を提供するためには、少量で効果的な薬物放出制御が求められるので、様々な徐放性基剤を用いた複合的な放出機序を適用しようと試みた。従って、膨潤性高分子と共に水不溶性コーティングによる薬物放出遅延に効果的な賦形剤を選定するために、後述する方法によりサンプルを作製して溶出試験を行った。

（１）水不溶性コーティングによるメトホルミン塩酸塩サンプルの作製
メトホルミン塩酸塩の薬物放出速度を調節して一定の血中濃度を維持するために、下記表４の組成で顆粒を作製し、その後２５±５ｋｐの硬度に打錠して単位錠剤当たり７７０ｍｇの白色の錠剤を作製した。

具体的には、比較例５において、イソプロピルアルコール、アセトン、精製水を混合した溶媒にアンモニオメタクリレート共重合体（商標名：Evonik, Eudragit RS PO）を加えて溶解した結合液をメトホルミン塩酸塩とコロイド性二酸化ケイ素（商標名：Evonik, Aerosil 200）との混合物に加えて顆粒化した。得られた顆粒物を２０メッシュで整粒し、酸化ポリエチレン及びステアリン酸マグネシウムを入れて混合することにより、比較例５のメトホルミン塩酸塩顆粒を作製した。

比較例６においては、エタノール、塩化メチレンを混合した溶媒にエチルセルロース（商標名：Colorcon, Ethocel）を加えて溶解した結合液をメトホルミン塩酸塩とコロイド性二酸化ケイ素との混合物に加えて顆粒化した。整粒及び混合工程は比較例５と同様に行った。

比較例７においては、エタノール、精製水を混合した溶媒にセタノール（商標名：Croda, Crodacol C90）を加えて溶解した結合液をメトホルミン塩酸塩とコロイド性二酸化ケイ素の混合物に加えて顆粒化した。整粒及び混合工程は比較例５と同様に行った。

実施例１においては、比較例５と同様に、イソプロピルアルコール、アセトン、精製水を混合した溶媒にアンモニオメタクリレート共重合体を加えて溶解した結合液を用いた。ただし、結合液をメトホルミン塩酸塩、コロイド性二酸化ケイ素及び酸化ポリエチレンの混合物に加えて顆粒化した。すなわち、膨潤性高分子とメトホルミン塩酸塩とを水不溶性高分子でコーティングして顆粒物を得た。得られた顆粒物を２０メッシュで整粒し、ステアリン酸マグネシウムを入れて混合することにより、徐放性製剤を作製した。

（２）メトホルミン薬物の溶出
前記で作製した製剤を比較例１〜４で行った溶出試験法と同様に試験及び分析し、その結果を表５に示す。

その結果、前記表５に示すように、１錠当たり５０ｍｇの水不溶性高分子をコーティングした顆粒物を含有する錠剤は、膨潤性高分子のみを用いた比較例１〜４の溶出率と比較して、薬物放出がさらに制御される傾向を示した。特に、膨潤性高分子とメトホルミン塩酸塩とを水不溶性高分子でコーティングした実施例１は、同様の原料薬品分量を使用した比較例５と比較して、作製方法の相違により低い溶出率を示した。これは、水不溶性被膜が薬物放出を制御するが、比較例５のように親水性の膨潤性高分子が後混合で用いられると、錠剤内部に水の侵入が急速に発生し、水不溶性コーティング膜の効果が減少する原因として作用するからである。従って、効果的な放出制御のために膨潤性高分子とメトホルミン塩酸塩とを混合して水不溶性被膜を作製した実施例１は、二重の薬物放出制御メカニズムを適用した徐放性製剤の製造方法として好ましい。

実施例２〜４：超崩壊剤使用の影響
実施例１においては、メトホルミン塩酸塩の薬物放出速度を調節して一定の血中濃度を維持するために、膨潤性高分子とメトホルミン塩酸塩とを水不溶性高分子で被膜してメトホルミン塩酸塩顆粒を作製した。

しかし、実施例１による徐放出型顆粒物は、膨潤性高分子の外部に水不溶性高分子被膜を形成するため、薬物放出を効果的に制御することができるが、それにより膨潤性高分子が水和する時間が遅延されることになる。これを補完するために、超崩壊剤を徐放出型顆粒物に混合して用いることにより、製剤の湿潤性を調節して初期薬物膨張を改善した。

（１）超崩壊剤の各分量におけるメトホルミン塩酸塩サンプルの作製
実施例２〜５による製剤は、実施例１と同様に顆粒を作製して、後混合の際に表６の組成でクロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドンとステアリン酸マグネシウムを入れて混合して作製した。

（２）メトホルミン薬物の溶出
前記で作製した製剤を比較例１〜５で行った溶出試験法と同様な試験及び分析し、その結果を表７に示した。

その結果、前記表７に示すように、超崩壊剤として用いたクロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンの影響により、溶出率が少し減少するか、または変化がない程度を示した。

（３）膨潤度試験
前記で作製した製剤を比較例１〜５で行った膨潤度試験法と同様な方法で測定し、表８に示した。

表８の膨張率試験の結果、超崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを用いることにより膨張率は類似であり、分量が追加されることにより体積膨張率が増加することが分かった。錠剤質量が１，０００ｍｇを超えるグルコファージＸＲ錠５００ｍｇに比べて、実施例の錠剤は８０％程度の質量であるため初期体積において差があるが、高い膨張率により２時間経過した時点からは同様、またはより大きい体積に膨張することが分かった。

以上の説明から、本発明の属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更せずに、他の具体的な形態で実施できることを理解するであろう。なお、前記実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明の範囲は、明細書ではなく請求の範囲の意味及び範囲とその等価概念から導かれるあらゆる変更や変形された形態を含むものであると解釈すべきである。

Claims (15)

1. メトホルミン又はその薬学的に許容される塩と膨潤性高分子を含む顆粒、及び前記顆粒の表面にコーティングされた水不溶性高分子被膜を含む徐放出型顆粒物と、超崩壊剤とを含む徐放性製剤。
2. 前記メトホルミン又はその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性製剤。
3. 前記膨潤性高分子が、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化ポリエチレン、カラギーナン、天然ガム、グアーガム、トラガカントガム、アカシアガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アルギネート、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくともいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性製剤。
4. 前記膨潤性高分子が、ヒプロメロース及び酸化ポリエチレンからなる群から選択される少なくともいずれか１つであることを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
5. 前記膨潤性高分子が、１００ｃｐｓ以上の粘度を有することを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
6. 前記膨潤性高分子が、製剤総重量に対して１０〜４０重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
7. 前記水不溶性高分子が、メタクリル酸共重合体、エチルセルロース、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール及びワックスからなる群から選択される少なくともいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性製剤。
8. 前記水不溶性高分子が、メタクリル酸共重合体及びエチルセルロースからなる群から選択される少なくともいずれか１つであることを特徴とする、請求項７に記載の徐放性製剤。
9. 前記水不溶性高分子が、製剤総重量に対して１〜２０重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項７に記載の徐放性製剤。
10. 前記超崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドンからなる群から選択される少なくともいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性製剤。
11. 前記超崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであることを特徴とする、請求項１０に記載の徐放性製剤。
12. 前記超崩壊剤が、製剤総重量に対して０．５〜５重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項１０に記載の徐放性製剤。
13. 前記徐放性製剤が、裸錠、フィルムコーティング錠、単層錠、二層錠、多層錠又は有核錠であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性製剤。
14. （ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩及び膨潤性高分子を含む顆粒を作製するステップ、
    （ｂ）前記顆粒を水不溶性高分子でコーティングすることにより被膜が形成された徐放出型顆粒物を作製するステップ、及び
    （ｃ）前記徐放出型顆粒物と超崩壊剤とを混合して剤形化するステップとを含む、請求項１に記載の徐放性製剤の製造方法。
15. 前記徐放性製剤の外部表面上にフィルム層を形成させるステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１４に記載の徐放性製剤の製造方法。