KR20110130382A - 생체접착성 컴팩트 매트릭스의 제조방법 - Google Patents

생체접착성 컴팩트 매트릭스의 제조방법 Download PDF

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Abstract

알킬셀룰로오스 또는 히드록시알킬셀룰로오스 및 비수용성, 수팽윤성 가교 폴리머를 포함하는 파우더의 균일한 혼합물을 준비하는 단계; 직접 압축에 의해 이러한 파우더 혼합물로부터 시작하는 압축 유닛을 준비하고, 이렇게 얻어진 압축 유닛을 1-60분 동안 80-250℃ 범위의 온도에서 가열하는 단계를 포함하는 생체접착성 컴팩트 매트릭스의 제조방법으로, 상기 파우더 혼합물은 적어도 하나의 활성 물질을 더 포함하고, 이렇게 생성된 압축 유닛은 서방성을 특징으로 하고, pH 4-8에서 수용액 중 활성 물질의 방출 속도가 실질적으로 영차이다.

Description

생체접착성 컴팩트 매트릭스의 제조방법{A METHOD FOR THE PRODUCTION OF BIOADHESIVE COMPACT MATRICES}
본 발명은 일반적으로 화학 산업 분야, 특히 의약 산업 분야에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 서방성을 특징으로 하는 활성 물질의 방출에 사용될 수 있는 타블렛 또는 장치일 수 있는 컴팩트 매트릭스의 제조방법, 및 이렇게 생성된 소형 매트릭스에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 특이 성분의 직접 압축 단계 및 열처리 단계를 제공하고, 활성 물질의 방출용 타블렛 또는 장치를 구성할 수 있는 컴팩트 매트릭스의 제조방법에 관한 것이다.
약 40년 동안, 약제학적 연구는 예의 검토되어왔고 생물에 활성 물질의 방출을 변형 및 제어하는 새로운 시스템을 발전시켜왔다.
상기 변형은 투여의 빈도를 줄이고, 활성 물질의 방출률을 가능하게 제어하기 위해(방출 제어(controlled release, CR)) 즉, 제형(dosage form)에 로딩된 약물에 상관없이 방출 속도를 영차로 얻으려고 생물에 약물의 방출을 지연하는(복효형 또는 서방성(extended or prolonged release)) 경향이 있다(Extended Release and Targeted Drug Delivery System, in Remington The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition, chapter 47 pages 939-936).
다른 변형은 특이 자극(pH, 온도, 효소 활성, 이온 강도)(Morishita M. et al. J Drug Deliv Sci Technol 16(1):19-24, 2006) 또는 소정의 기간 후 또는 소정의 시간 인터벌(지연성 또는 맥동성 방출(delayed or pulsatile release)(Gazzaniga et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 68(1):11-18, 2008)의 기능으로 유기체의 특이 부위에 약물의 방출이 발생하도록 하는 것을 목적으로 한다.
특히, 경구 투여 형태에 있어서, 약물의 서방성은 코팅막으로서 적은 양이 또는 매트릭스 시스템을 형성하기 위해서 많은 양이 사용되는 적합한 폴리머의 사용을 통해 얻을 수 있다. 두가지 경우에 있어서, 필름 또는 매트릭스의 조성물은 활성 물질의 방출에 영향을 줄 수 있고, 많은 경우에 방출률은 미리 고안될 수 있고, 적합한 "생체내(in vitro)" 용해 연구를 통해 변형될 수 있다(Kanjickal DG, Lopina ST. Modeling of drug release from polymeric delivery systems-A review. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21(5):345-386), 2004).
상기 필름은 타블렛의 코팅 또는 과립의 코팅 또는 타블렛에 캡슐화(encapsulation) 또는 전환(conversion)시 투여될 수 있는 펠렛(pellet)에 직접적으로 적용될 수 있다.
매트릭스를 형성하는데 사용되는 폴리머는 친수성 폴리머가 팽윤하고 겔이 더 또는 덜 쉽게 부식될 수 있는 경우에 다른 용해율 또는 부식율을 통해 또는 매트릭스 중 활성 물질의 확산을 통해 약물의 방출을 제어한다(Brazel CS, Peppas NA. Mechanisms of solute and drug transport in relaxing, swellable, hydrophilic glassy polymers. Polymer 40(12):3383-3398, 1999).
비싸고 더욱 복잡한 산업 공정을 통해 생성될 수 있는 더욱 "기술화된" 시스템, 이른바 약물 전달 시스템(DDS) 또는 장치가 있다(Hilt JZ, Peppas NA, International Journal of Pharmaceutics 306(1-2):15-23, 2005). DDS 프로토타입은 반투성(semi-permeable) 멤브레인과 약물의 방출을 지연하는 맴브레인 내에 발생되는 삼투압을 사용하는 이른바 "삼투성(osmotic)" 시스템이다. 용액 또는 현탁액 중 약물의 방출은 영차의 방출 속도에 따라서 정량으로 타블렛의 표면 상에 레이저선을 사용하여 형성한 미세 구멍을 통해 발생한다(US 4,160,020; WO 03/075894 A1). 이러한 시스템은 전체 로딩된 양의 거대한 방출의 문제, 전달된 활성 물질의 형태에 결합된, 유기체의 독성 효과에 관련된 "덤핑 용량(dumping dose)"으로도 알려진 현상을 야기할 수 있다. 이러한 관점으로부터, "펠렛화된(pelletised)" 형태는 산업 제조의 품질 제어 단계에 더욱 보증을 제공한다.
매트릭스 시스템은 비수분산성 또는 에틸셀룰로오스와 같은 소수성 시스템 또는 예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 수용성 유체의 존재하에 팽창할 수 있는 친수성 폴리머를 사용하고, 이는 분자량 및 치환도의 기능으로서 매우 부식되지 않는 겔을 형성할 수 있다.
이 매트릭스 시스템은 성분의 개선된 균질화를 얻기 위해서, 압축시 파우더 혼합물의 분리 현상을 피하기 위해서, 약물의 방출을 효과적으로 제어하는 매트릭스의 형성을 가능하게 하기 위해서 일반적으로 과립화 또는 "펠렛화" 공정을 통해 제조된다. 이러한 공정은 습식 조건(습식 과립법(wet granulation), 스프레이 건조) 또는 건식 조건(건식 과립법 또는 롤러 압축(roller compaction) 및 핫 멜트 압출(hot melt extrusion))으로 발전될 수 있다((Oral Solid Dosage Forms, in Remington The Science and Practice of Pharmacy 21ST edition, chapter 45 pages 889-928).
자연적으로, 과립화 단계를 포함하는 산업 공정은 비경제적으로 고려되므로, 산업은 이 목적을 위해 개발되고 시판되는 첨가제의 도움으로 직접적인 압축 공정을 적용하는 경향이 있다(Gohel MC, Jogani PD. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 8(1):76-93, 2005; Goto K, et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 25(8)869-878, 1999; Michoel A, et al. Pharmaceutical Development and Technology 7(1)79-87, 2002).
*시판중인 대부분의 CR 시스템은(Colombo et al. Swelling matrices for controlled drug delivery: gel-layer behaviour, mechanisms and optimal performance. Pharm Sci Technol Today 3(6), 2000) 친수성 폴리머의 사용에 근거한 매트릭스를 통해 약물의 방출을 제어한다(Peppas NA et al. Hydrogels in pharmaceutical formulations. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(1)27-46, 2000).
상기한 바와 같이, 일반적으로 폴리머 매트릭스를 통해 활성 물질의 방출을 효과적으로 방출하는 시스템은 습식 과립법의 공정을 통해 생성된다(EP 1 681 051 A1; US patent 5,549,913).
*사실상, 직접 압축에 의해 생성되는 폴리머 매트릭스를 통해 제어된 방출의 예가 많지 않다. 예컨대, M.E. Pina와 동료들은 직접 압축을 통해 생성된 수성 매질 수용히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 매질 중 팽창하는 친수성 폴리머로 주로 이루어진 매트릭스를 통해 물에 잘 녹지 않는 약물, 이부프로펜(Ibuprofen)의 변형된 방출에 대해 보고했다(Pharmaceutical Development and Technology 11(2):213-228, 2006). 페파스 및 시에프만은 HPMC로 구성된 매트릭스로부터 약물 방출의 모델링을 충분히 검토해왔다(Advanced Drug Delivery Reviews 48(2-3):139-157, 2001).
E 크로울리와 동료는 직접 압축을 통해 생성된 소수성 폴리머 에틸 셀룰로오스로 이루어진 매트릭스를 통해 수용성 약무르 구아이페네신(Guaifenesin)의 변형된 방출을 보고했다(International Journal of Pharmaceutics 269(2):509-522, 2004).
열처리를 포함하는 CR의 매트릭스를 생성하는 공정은 과립 또는 직접적으로 "타블렛"으로 사용가능한 일반적인 기하 형태를 생서하기 위해 사용될 수 있는 일체식 매트릭스(monolithic matrices)를 생성하는 특히 핫 멜트 압출(HME)로 알려진 열가소성 폴리머의 압출의 이머징 기술을 특정 언급할 필요가 있다.
이 방법은 비정형 폴리머의 유리 전이 (Tg)보다 높은 10-60℃의 온도 또는 반결정 폴리머의 용융 온도로 가열함으로써 가능한 공정 보조제의 존재하에 폴리머의 용융을 포함한다. 적합한 점도를 획득한 후에 이러한 용융은 일반적인 섹션의 슬릿을 통해 흐르게 하므로, 이어지는 냉각을 위해 이러한 섹션 형태를 가정한다(Repka MA, et al. Drug Development and Industry Pharmacy Part I 33(9):909-926 and Part II 33(10):1043-1057, 2007).
일부 경우에, 타블렛에 열처리 단계를 직접적으로 행함으로써 타블렛으로부터 활성 물질의 방출에 영향을 줄 수 있다는 것이 선행 기술에서 발견되었다.
오멜크주크 등은 폴리(dl-락트산)(PLA) 및 테오필린(theophylline)의 방출이 지연된 미정질 셀룰로오스를 포함하는 타블렛의 열처리(24시간 동안 40 내지 80℃)를 보고했다(Pharmaceutical Research 10, 542-548, 1993). 보고된 용해 곡선으로부터, 이하 복합체 속도에 의해 발생하는 이러한 방출은 영차 속도와 다르다는 것이 추론된다.
아자미 등은 약물과 Eudragit RS PO 또는 RL PO와 락토오스가 3:3:4의 비율로 직접 압축을 통해 제조되고, 2-24시간 동안 50 또는 60℃보다 높은 온도에서 가열을 행하는 인도메타신(indomethacin) 타블렛은 텐실 강도의 주목할만한 변형 없이 열처리를 행하지 않는 타블렛에 대해서 서방성을 갖는다는 것을 입증했다(International Journal of Pharmaceutics 246 (2002), 171-177).
아자미 등에 의한 유사한 결과는 2-24시간 동안 50-70℃에서 가열을 행한 디클로페낙 소듐 타블렛(디클로페낙 소듐(diclofenac sodium), Eudragit RS PO 또는 RL PO, 락토오스가 3:4:3으로 직접 압축을 통해 생성됨)으로 얻어진다(Pharmaceutical Development and Technology, 10: 233-239, 2005).
이전에, 빌라 등은 디클로페낙 소듐/Eudragit NE40D/미정질 셀룰로오스의 타블렛의 60℃에서의 열처리 효과를 연구했고, 서방성의 달성은 타블렛 텐실 강도의 증가와 연관된다는 것에 주목했다(Drug Development and Industrial Pharmacy, 24(1), 45-50, 1998).
약물 방출 특성에 대한 타블렛 열처리 효과의 관찰은 상기 실시예, 즉 Eudragit에 근거하고 PLA를 포함하는 타블렛에 한정되고, 긴 가열 시간 후에 얻어진 결과는 방출 시간의 지연 및 얻어진 방출 속도에 대해 조금 한정된다.
제어된 방출 필드에 있어서, 용도는 수성 매질 중 친수성 및 팽창성 비수용성인 가교 폴리머로도 알려져 있다(Brazel CS, Peppas NA 1999. Mechanisms of solute and drug transport in relaxing, swellable, hydrophilic glassy polymers. Polymer 40(12):3383-3398). 이 범주에 속하는 것은 CR 제형, 예컨대 생체접착 특성을 갖는 타블렛, 디스크 또는 필름의 형태로 제조시 사용되는 것으로 알려진 폴리카르보필(CAS RN 9003-01-4) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth edition, Pharmaceutical Press, p. 539-541, 2006), 디비닐글리콜로 가교된 폴리아크릴산의 폴리머이다. 예로서, 특허 출원 WO 2005/065685 및 WO 01/95888 및 US 특허 5 102 666를 들 수 있다.
폴리카르보필은 특히 생체접착 특성을 위해 제형 내에 사용된다. 로빈슨 등은 폴리카르보필 및 제형에 사용되는 다른 폴리머의 생체접착 특성을 검토해왔다(Journal of Pharmaceutical Sciences 89(7):850-866, 2000). 레프카 등은 폴리카르보필을 또한 함유하고 HME를 통해 생성되는 부칼 필름의 생체접착 특성을 연구해왔다(Journal of Controlled Release 70(3):341-351, 2001).
주목할만한 것은 보통 체적의 1000배, 보통 직경의 10배까지 물을 흡수하여 폴리카르보필이 팽창하기 위한 pH-의존 능력이다. 폴리카르보필에 관련된 US 약전 31의 논문의 처방전에 따르면, 소듐 비카보네이트 용액을 향한 흡수력은 건조 폴리머 1g 당 62g 미만이 되어서는 안된다.
이 특성에 대해, 폴리카르보필은 제제뿐만 아니라 장내의 부전, 만성 변비, 게실염(diverticulitis) 및 과민성 장염 증후군(irritable bowel syndrome)의 치료에 대한 식품 보충제로 적용된다.
WO 01/95888 A1은 5α-환원 효소, 수용성 폴리머, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 비수용성, 수팽창성 가교 폴리카르복실 폴리머, 특히 폴리카르보필에 의해 대사되는 활성 요소를 포함하는 생체접착성 서방성 타블렛을 개시하고 있다. 이러한 타블렛의 제조방법은 임의의 가열 단계를 포함하지 않는다. WO 2005/065685는 활성 요소 및 적어도 2개의 폴리머를 포함하는 폴리머 시스템을 포함하는 생체접착성 서방성 타블렛을 개시하고 있고, 여기서 하나는 산 불용성 폴리머이고 다른 하나는 생체접착성 폴리머이고; 상기 폴리머 시스템은 예컨대 에틸셀룰로오스, 폴리카르보필 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 이 문헌에 따르면 타블렛의 제조 방법에 가열 단계가 예상되지 않는다.
제1 실시형태에 있어서, 본 발명은 비부식성 및 생체접착성이 제공되고, 수분 흡수에 의해 팽창할 수 있는 가교 폴리카르복실 폴리머를 포함하고, 활성 물질의 서방성을 위해 사용 가능한 비부식성 겔층을 형성하는 컴팩트 매트릭스를 제공하는 것을 목적으로 한다.
이하 단계를 포함하는 컴팩트 생체접착성 매트릭스의 제조방법을 사용하여 이러한 목적을 달성한다.
-적어도 하나의 알킬셀룰로오스 또는 하나의 히드록시알킬셀룰로오스 및 비수용성, 수팽윤성, 가교된, 폴리카르복실 폴리머를 포함하는 파우더의 균일한 혼합물을 준비하는 단계;
-직접 압축 또는 건조 압축에 의해 상기 파우더 혼합물로부터 시작하는 압축된 또는 컴팩트 유닛을 준비하는 단계;
-이렇게 생성된 압축된 또는 컴팩트 유닛에 1-60분 범위의 시간 동안 80-250℃ 범위의 온도에서 가열을 행하는 단계.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 지연된 또는 제어된 방출을 특징으로 하는, 활성 물질의 방출을 위해 수중 팽창할 수 있는 상기 컴팩트, 생체접착성 매트릭스를 포함하는 압축 유닛을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이러한 목적은 상기 기재된 바와 같이 컴팩트 매트릭스의 제조방법에 의해 달성되고, 상기 파우더의 균일한 혼합물은 적어도 하나의 활성 물질을 더 포함한다.
"압축 유닛"이란 약제학적 용도의 종래의 타블렛, 특히 생리적인 상태를 회복하는 활성 물질 또는 물질을 방출할 수 있는 경구 투여용인 것뿐만 아니라 파우더 압축에 의해 생성될 수 있는 다른 장치, 예컨대 요도 좌약(urethral suppositories), 타블렛 및 질, 구강, 코, 치아, 이과(otological), 안과(ophthalmic)의 또는 생리적인 상태를 회복하는 활성 물질 또는 물질들을 방출할 수 있는 상피(epidermal) 어플리케이션에 의해 생성되는 다른 장치를 나타내는 것이다. 이러한 타블렛 및 장치의 어플리케이션은 유럽연합통합지침(EU directive) 2004/27 CE (art. 1) 및 2004/28/CE (art. 1)에 각각 제공되는 정의에 따른 의학 물질을 의미하지만, 다른 분야, 예컨대 유럽연합통합지침 93/42/CEE에 제공되는 정의, 유럽 규정(CE) No. 178/2002의 art. 2에 제공되는 정의에 따른 의학 장치, 유럽연합통합지침 2002/46/CE에 의해 정의되는 식품보충제, 유럽연합통합지침 CE No. 89/398에 의해 정의되는 식이 프로덕트 및 유아용 프로덕트, 유럽연합통합지침 91/414/CE에 의해 제공되는 정의에 따른 식물 보호 프러덕트, 유럽 규정(CE) No. 2003/2003의 정의 및 분류에 따른 거름 또는 비료, 유럽연합통합지침 98/8/CE에 제공되는 정의에 따른 소독제 및 해충제, 세제로 확대되는 활성 물질에 의해 인간 및 수의과의 용도에 약제학적 프로덕트의 섹션에 제한되는 것은 아니다. 또한, 방사성 의학품(radiopharmaceutical), 방사성 핵종(radionuclide) 및 방사성 핵종을 마크하는 분자는 진단, 치료 및 일반적인 살생물제 목적의 이러한 매트릭스에 의해 운반되고 방출될 수 있다.
또한, 상기 파우더 혼합물을 희석제를 포함할 수 있다. 희석제는 모든 알려진 비정형 및 결정성 물리적 형태이고, 분무 건조 또는 Tabettose® 및 Pharmatose DCL15® 및/또는 미정질 셀룰로오스(예컨대 Avicel PH, Emcocel, Tabulose)와 같은 응집에 의해 얻어지는 무수 락토오스 (CAS RN 63-42-3) 또는 모노하이드레이트 락토오스 (CAS RN 64044-51-5)로 이루어지는 것이 바람직하다. 락토오스/미정질 셀룰로오스의 예비 성형된 혼합물, 예컨대 75% 알파-락토오스 모노하이드레이트 및 25% 미정질 셀룰로오스를 포함하는 스프레이 건조 화합물(MicroceLac® 또는 Cellactose® 또는 Ludipress, Starlac, Pharmatose DCL 40, Avicel CE 15, Celocal, Proslov와 같은 직접 압축으로 동시 가공된 첨가제)이 사용될 수 있다.
상기 알킬셀룰로오스는 예컨대 메틸셀룰로오스 (CAS RN 9004-67-5) 및 에틸셀룰로오스 (CAS RN 9004-57-3)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 히드록시알킬셀룰로오스는 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스 (CAS RN 9004-64-2 and RN 78214-41-2), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (CAS RN 9004-65-3), 히드록시에틸셀룰로오스 (CAS RN 9004-62-0), 히드록시에틸메틸셀룰로오스 (CAS RN 9004-42-2)를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
알킬- 또는 히드록시알킬셀룰로오스의 부분 치환으로 서로 결합하는 하기 물질을 사용하는 것이 가능하다: 크로스포비돈(Crospovidone), 포비돈 (9003-39-8), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (Kollidon®VA64), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAS RN 9004-38-0), 히프로멜로오스 프탈레이트 (CAS RN 9050-31-1), 폴리비닐알콜 (CAS RN 9002-89-5), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (CAS RN 34481-48-6), 각종 시클로덱스트린 (Handbook of Pharmaceutical Excipients fifth edition, Pharmaceutical Press의 관련 논문에 기재된 바와 같음), Eastman Chemical Company 및 BASF에서 제조된 다양한 형태로 이른바 E, L, S, RS, RL, PO, NE, RSPM와 같은 Eudragit (Rohm GmbH)라는 이름으로 판매되는 다양한 형태의 메타크릴레이트 폴리머, 글리세릴 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디옥틸 포스페이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 (CAS RN 25322-68-3), 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 (CAS RN 9050-04-8), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (CAS RN 9004-32-4), 이눌린(Inuline)(CAS RN 9005-80-5), 키토산(CAS RN 9012-76-4) 및 그 유도체, 구아검 (CAS RN 9000-30-0), 잔탄검 (11138-66-2) 및 트래거갠스검(CAS RN 900-65-1), 카보머 (CAS RN 9003-01-04 및 96827-24-6), 카라기난(Carrageenan)(Handbook of Pharmaceutical Excipients fifth edition, Pharmaceutical Press의 관련 논문에 기재된 바와 같음), 알긴산(CAS RN 9005-32-7), 플록사머(CAS RN 9003-11-6), 지방족 폴리에스테르 (Handbook of Pharmaceutical Excipients fifth edition, Pharmaceutical Press의 관련 논문에 기재된 바와 같음), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 키토산 락테이트(Chitosan lactate), 펙틴(Pectin), 폴리에틸렌-코-비닐 아세테이트(Polyethylene-co-vinyl acetate), 폴리에틸렌, 폴리비닐 아세테이트-코-메타크릴산(polyvinyl acetate-co-methacrylic acid), 카나우바 왁스(Carnauba wax), 부틸 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 아스코빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate), 수소 첨가 대두 및 피마자유(Sterotek®K), 글리세릴 모노스테아레이트, d-α-토코페롤 (비타민 E), 비타민 E 숙시네이트(Succinate), 비타민 E 및 TPGS, 메틸 파라벤(Methyl Paraben), 부틸 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 사카로오스 모노팔미테이트(saccharose monopalmitate) (슈크로에스테르(Sucroester)), 글리세롤 에스테르 및 PEG 에스테르 (Gelucire 44/14), 폴리에틸렌 알킬 에테르, 글리세릴 팔미토스테아레이트 프레시롤®ATO 5, 미네랄유, 피마자유, 및 포화제 또는 시스템을 형성하는데 알려진 첨가제.
상기 수중에서 팽창될 수 있는 비수용성, 가교 폴리카르복실 폴리머는 폴리카르보필 (CAS registry number 9003-01-04)로 이루어지는 것이 바람직하다.
압축 유닛이 가열되는 온도는 90-160℃의 범위가 바람직하고, 가열 시간은 일반적으로 1-30분의 범위, 특히 1-20분이다. 처리 온도에 대한 압축 유닛을 발생하는 가열 속도는 1℃/분부터 50℃/분까지 변화할 수 있다.
이어서 가열 처리가 행해지는 파우더의 압축은 100-500 MPa의 압력으로 실시함으로써 행해질 수 있다. 또한, 5kPa-100MPa의 압력으로 실시함으로써 이어서 열처리가 행해지기 위해 낮은 텐실 강도를 갖는 컴팩트가 얻어질 수 있다.
압축 유닛의 형태는 임의의 규칙적인 3차원 기하 형태일 수 있고, 중량은 농업 용도로 100g 초과까지 필요 및 사용(인간 또는 수의과)에 따라 변화할 수 있다
조성물 중 이러한 압축 유닛은 필요에 따라 당업자에 알려지고 압축 공정에 일반적으로 사용되는 모든 보조제: 활태제(glidants), 윤활제(lubricants), 접착 방지제(anti-adhesive agent), 붕해제(disintegrating agent) 및 수퍼-붕해제(super-disintegrating agent), 방향제(aromatizers), 감미료(sweetener) 및 흡착제(adsorbent)가 첨가될 수 있다.
이러한 타블렛은 활성 물질에 대한 위-내성(gastro-resistance), 장-가용성(entero-solubility) 또는 환경적 보호를 제공하기 위해서 폴리머막 코팅 및/또는 건조 코팅의 종래의 방법으로 코팅될 수 있다(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1,2,3, edited by H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz, Dekker, second edition US 1989).
본 발명의 대상인 타블렛은 인레이 타블렛, 다층 타블렛 및 코어 타블렛의 이름으로 알려진 타블렛을 생성하기 위해서, 활성 물질을 포함하거나 포함하지 않는 코어 또는 층으로 사용될 수 있다(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, edited by H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz, Dekker, second edition US 1989). 다른 추가적인 층은 여기서 언급하는 및/또는 다른 함량의 활성 물질 또는 추가적인 활성 물질과 동일한 질적 조성물을 가질 수 있고, 그들은 이미 설명되거나 이 분야에서 적용되는 다른 매트릭스일 수 있다.
다층 타블렛의 경우에, 본 발명에 따른 매트릭스는 다층 타블렛의 적어도 하나의 층을 나타낸다.
코어 타블렛의 경우에, 여기에 기재된 매트릭스는 활성 물질을 갖거나 갖지 않는 또는 매 층에 다른 활성 물질을 갖는 외층이라고 하는 수관층(crown layer) 상에 코어를 나타낼 수 있다.
인레이 타블렛에 있어서, 본 발명에 따른 매트릭스는 회층 및 인레이를 나타낼 수 있고, 활성 물질 또는 일부의 활성 물질을 포함할 수 있는 또는 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 방법은 소장의 활성 물질의 입자 사이즈가 야기하는 일부 결점을 극복하기 위해서 소정의 조건에서 직접 압축법이 바람직하지만, 당업자에 알려진 기술은 타블렛 또는 코어/인레이 또는 일부 층의 제조에 여전히 사용될 수 있다. 이러한 공지 기술은 습식 과립법(습식 과립법, 유동층(fluid-bed), 과립법, 분무 건조, 분무 응결(spray-congealing)) 또는 건조 과립법(건조 과립법 또는 롤러 압축)이라고 하고; 또는 가능하게, 압축 공정은 구형화(spheronization)라고도 알려진 구형 및 제어된 사이즈의 과립을 생성하는 공정이 행해진 펠렛이 적용될 수 있다(Remington 21st edition, chapter 45, page 903). 물론, 다양한 과립형은 이 공정 형태에 필요하고 당업자에 알려진 보조제 또는 첨가제의 최소의 첨가를 필요로한다. 산화에 민감한 활성 물질의 경우에는, 가열은 불활성 분위기, 예컨대 질소 분위기 하에서 편리하게 행해질 수 있다.
휘발성 또는 승화성 활성 물질에 대해서, 필요한 어느 경우에 있어서 열처리는 대기압보다 0.5MPa까지의 분위기 압력으로 자연의 또는 질소 분위기에서 행해질 수 있다.
가열 후 냉각 단계는 자연적으로 또는 강제적 방법, 예컨대 실온에서 건조 공기 또는 불활성 가스(N2, Ar, He), 실온보다 저온으로 냉각된 건조 공기 또는 불활성 가스의 환기를 통해 냉각을 제어하는 단계가 일어날 수 있다.
가열 후, 컨디셔닝 시간은 선택된 조성물에 따라 24시간 지속될 수 있는 패키징 전에 환경 조건에 필요할 수 있다. 일반적으로, 이러한 대기 시간은 생산의 질에 영향을 미치지 않지만, 어느 경우에서 5분의 기준 시간을 대기하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 사용하는 바람직한 파우더 조성물은 활성 물질, MicroceLac, 에틸셀룰로오스 및 폴리카르보필을 포함한다. 폴리카르보필은 일반적으로 압축 및 가열 처리 전 파우더 혼합물 총 중량의 5-35중량%, 바람직하게는 10-25중량%로 구성된다.
에틸셀룰로오스 및 MicroceLac는 일반적으로 1:2 내지 2:1로 가변하는 중량비로 파우더 혼합물에 존재하고, 압축 및 가열 처리 전 혼합물 총 중량의 45-95중량%, 바람직하게는 60-80중량%로 구성된다.
에틸셀룰로오스 및 폴리카르보필은 일반적으로 1:5 내지 5:1로 가변하는 중량비로 존재한다. 활성 물질은 압축 또는 가열 처리 전 혼합물 총 중량의 0.001ppm (백만분율) 내지 50중량% 가변하는 양으로 파우더 혼합물에 포함된다. 또한, 이 퍼센트 내에서, 활성 물질은 굴수성 복합체(hydrotropic complexes) 또는 포접 화합물(inclusion complexe)을 형성하는 가용화 공정의 적합한 보조 물질; 또는 향상제로도 알려진, 약물의 위장 흡수 또는 임의의 경우의 경점막 흡수의 공정을 증진하는 물질; 또는 활성 물질을 물리적으로 또는 화학적으로 안정화하는 물질과 혼합될 수 있다.
활성 물질은 인간 또는 동물에의 치료, 진단 또는 예방적 용도에 적용할 수 있는 약리 작용(pharmacological action)으로 본래 유래, 합성 또는 반합성일 수 있고, 또는 본래 유래, 합성 또는 반합성, 생물학적으로, 물리적으로 또는 화학적으로 활성이고 증강제, 소독제로서 식물종의 케어(식물 보호 제품) 및/또는 인간 또는 환경의 해충제로 적용할 수 있는 물질, 또는 EU에 의해 정의된 살생제 범주에 일반적으로 속하는 물질일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 활성 물질의 용도에 필요한 유일한 조건은 자체 방법에 의해 예견되는 가열 조건(온도, 시간)에서 충분한 열안정성을 갖는 것이다.
본 발명에 따른 압축 유닛으로부터, 물질은 피험자와 만성 또는 급성 병리학 조건에 영향을 받는 피험자를 포함하는 인간 또는 동물의 식이 보충제로서 영양력을 갖도록 방출될 수 있다.
이 압축 유닛은 코스메틱 용도로 허가된 물질로 적합하게 형성되는 경우에는 EU에서 책정된 "cosmetic"의 정의에 따라 코스메틱 프로덕트로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체접착 특성이 제공되고, 적어도 하나의 알킬셀룰로오스 또는 히드록시알킬셀룰로오스 및 비수용성, 수팽창성 가교 폴리카르복실 폴리머의 활성 물질을 포함하는 서방형 타블렛에 관한 것이다. 바람직하게, 이러한 타블렛은 제어된 방출 및 pH 4-8에서 수용액이 실질적으로 영차인 활성 물질의 방출 속도를 갖는다.
또한, 상기 타블렛은 모든 알려진 결정 및 비정형 물리적 형태, 및/또는 미정질 셀룰로오스 중 무수 또는 모노하이드레이트 락토오스로 이루어진 희석제를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 예컨대 MicroceLac®과 같은 일체형 첨가제(one-body excipient)로서 당업자에 알려진 미정질 셀룰로오스/락토오스의 예비 성형된 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 지시된 성분들 사이에서 비율의 변화, 파우더 또는 과립의 압축 조건 및 가열, 온도 및 열처리 시간 조건은 방출이 발생하고, pH 4 내지 8에서 일반적으로 영차 속도를 따르는 속도를 제어시킨다.
활성 물질이 존재하지 않는 경우에는(0%), 이러한 압축 및 열처리된 매트릭스는 수성 매질에 팽창되는 용량 및 생체접착 특성, 일부 위장의 기능 장애 또는 만성 변비, 게실염, 과민성 대장 증후군과 같은 일부 병리 및 이들 특성이 유용할 수 있는 다른 모든 병리에 기인하여 여전히 행할 수 있다.
이러한 타블렛은 상기 방법으로 생성될 수 있다.
수중에서 팽창한 후 일부 활성 물질, 특히 열불안정적이거나 고체 상태에서 얻어지기 어려운 것의 건조를 통해 원래의 형태와 사이즈로 회복하는 이들 매트릭스의 특성을 이용함으로써, 침윤을 통해, 즉 적합한 농도의 활성 물질을 갖는 수용액 중 약물 없이 제조된 본 발명에 따른 매트릭스를 흡수시킴으로써 이 매트릭스에 로딩될 수 있다. 일정 시간 후, 팽창된 타블렛은 원래의 형태 및 사이즈로 다시 얻기 위해서 공기 또는 불활성 가스로 강제 환기(forced ventilation) 및 가능한 약한 가열에 의한 적합한 건조법을 통해, 또는 IR 램프로의 조사를 통해 또는 동결 건조(lyophilisation) 공정을 통해 중단되고(withdrawn), 공기중에서 건조되어 질 수 있다.
도 1a는 열처리(NT)를 행하지 않은 동일한 조성물의 타블렛과 비교한 본 발명(실시예 1)(T)에 따른 방법으로 생성된 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(Diltiazem)(DTZ)의 0.05N의 HCl의 평균 용해 프로파일(n=6)을 나타낸다. 바(bars)는 95% 신뢰 구간(confidence intervals)을 나타낸다.
도 1b는 열처리(NT)를 행하지 않은 동일한 조성물의 타블렛으로부터 방출된 DTZ와 비교한 본 발명(실시예 1)(T)에 따른 방법으로 생성된 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(Diltiazem)(DTZ)의 포스페이트 완충액(pH 7.2)의 평균 용해 프로파일(n=6)을 나타낸다. 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 1c는 열처리(파선)를 행하지 않은 동일한 조성물의 타블렛의 DSC 프로파일과 비교한 본 발명(실시예 1)(T)에 따른 방법으로 생성된 열처리된(15분 동안 150℃) 타블렛의 DSC 프로파일(실선)을 나타낸다.
도 2a는 열처리(NT)를 행하지 않은 동일한 조성물의 타블렛으로부터 방출된 DTZ와 비교한 본 발명(실시예 2)(T)에 따른 방법으로 생성된 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 0.05N HCl의 평균 용해 프로파일을 나타낸다. 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 2b는 열처리(NT)를 행하지 않은 동일한 조성물의 타블렛으로부터 방출된 DTZ와 비교한 본 발명(실시예 2)(T)에 따른 방법으로 생성된 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 포스페이트 완충제(pH 7.2)의 평균 용해 프로파일(n=6)을 나타낸다. 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 2c는 하단에 열처리(파선)를 행하지 않은 동일한 조성물의 타블렛의 트레이스(trace)를 비교한 본 발명(실시예 2)(실선)에 따른 방법으로 생성된 타블렛의 DSC 트레이스를 갖는다. 상단에, 열처리되지 않은(실선) 실시예 2에 따른 타블렛과 동일한 조성물의 타블렛의 DSC 트레이스와 비교한 딜티아젬(파선) 및 MicroceLac (점선)의 DSC 트레이스가 있다.
도 3a는 열처리(NT)를 행하지 않은 동일한 조성물의 타블렛으로부터 방출된 DTZ와 비교한 본 발명(실시예 3)(T)에 따른 방법으로 생성된 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 0.05N HCl의 평균 용해 프로파일(n=6)을 나타낸다. 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 3b는 열처리(NT)를 행하지 않은 동일한 조성물의 타블렛으로부터 방출된 DTZ와 비교한 본 발명(실시예 3)(T)에 따른 방법으로 생성된 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 포스페이트 완충제(pH 7.2)의 평균 용해 프로파일(n=6)을 나타낸다. 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 3c는 실시예 3에 6개의 타블렛 및 실시예 2에 따른 6개의 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 포스페이트 완충제(pH 7.2)의 평균 용해 프로파일(n=6)을 나타낸다.
도 3d는 서로 비교한 실시예 3(실선)에 따른 타블렛의 및 열처리하지 않은(파선) 동일한 조성물의 타블렛의 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 4a는 제조된 직후(t=0) 및 블리스터 팩에 47일 저장 후에, 본 발명(실시예 1)에 따른 타블렛으로부터 방출된, 또한 열처리되지 않은(NT) 동일한 조성물의 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 0.05N HCl의 평균 용해 프로파일 (n=6) 사이의 비교를 나타낸다.
도 4b는 제조된 직후(t=0) 및 블리스터 팩에 47일 저장 후에, 본 발명(실시예 1)에 따른 타블렛으로부터 방출된, 또한 열처리되지 않은(NT) 동일한 조성물의 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 포스페이트 완충제(pH 7.2)의 평균 용해 프로파일 (n=6) 사이의 비교를 나타낸다.
도 5a는 제조된 직후(t=0) 및 블리스터 팩에 47일 저장 후에, 본 발명(실시예 2)에 따른 타블렛으로부터 방출된, 또한 열처리되지 않은(NT) 동일한 조성물의 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 0.05N HCl의 평균 용해 프로파일 (n=6) 사이의 비교를 나타낸다.
도 5b는 제조된 직후(t=0) 및 블리스터 팩에 47일 저장 후에, 본 발명(실시예 2)에 따른 타블렛으로부터 방출된, 또한 열처리되지 않은(NT) 동일한 조성물의 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 포스페이트 완충제(pH 7.2)의 평균 용해 프로파일 (n=6) 사이의 비교를 나타낸다.
도 5c는 제조된 직후(t=0) 및 블리스터 팩에 13개월 저장 후에, 본 발명(실시예 1)에 따른 열처리된 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 포스페이트 완충제(pH 7.2)의 평균 용해 프로파일 사이의 비교를 나타낸다. 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 5d는 블리스터 팩에 32개월 저장된 열처리된(T) 실시예 2에 따른 배치의 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 0.05N HCl의 평균 용해 프로파일 (n=6) 사이의 비교를 나타낸다. 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 5e는 블리스터 팩에 32개월 저장된 열처리된(T) 실시예 2에 따른 배치의 타블렛으로부터 방출된 딜티아젬(DTZ)의 포스페이트 완충제(pH 7.2)의 평균 용해 프로파일 (n=6) 사이의 비교를 나타낸다. 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 5f는 실시예 2에 따라 열처리된(T) 타블렛 및 처리되지 않은(NT), 제조된 직후(t=0) 및 블리스터 팩에 13(t=13개월) 및 32개월(t=32개월) 동안 저장된 동일한 조성물의 타블렛의 다른 배치 중 포스페이트 완충제 (pH 7.2) 중 600분일 때 용액 중 존재하는 양에 대한 용해된 딜티아젬(DTZ)의 분율의 형균 프로파일 사이의 비교를 나타낸다.
도 6은 다른 열처리를 행한 본 발명(실시예 2)에 따른 타블렛의 포스페이트 완충제 (pH 7.2) 중 딜티아젬의 용해 프로파일을 나타낸다. 특히, 이 도면은 실시예 2에 따른 타블렛으로부터 포스페이트 완충제 (pH 7.2) 중 딜티아젬(DTZ)의 방출에 대한 다른 열처리의 효과의 비교를 나타낸다. 타블렛의 평균 용해 프로파일 (n=6): nt = 처리되지 않음; 150-5 = 150℃×5분 처리; 90-15 = 90℃℃×5분 처리; 150-15 = 150℃×5분 처리; 130-15 = 130℃×5분 처리.
도 7은 본 발명에 따른 타블렛의 팽창 퍼센트 레벨 (S%)를 도시적으로 나타낸다. 특히, 실시예 1 및 2에 따른 열처리된 타블렛의 평균 팽창 프로파일 (n=3) 사이의 비교를 나타낸다. 바는 표준 편차값을 나타낸다.
도 7a에 있어서, 3개의 사진은 최대 팽창도에 다다랐을 경우에, 포스페이트 완충제 중 용해 테스트 이전 및 용해 테스트 끝에 본 발명에 따른 열처리된 타블렛을 설명한다. 왼쪽부터 오른쪽까지, 이하 사진은 설명한다: 용해 테스트 전 실시예 1 또는 2의 원래 사이즈 타블렛; 포스페이트 완충제 중 37℃에서 용해 테스트 끝에 달하는 최대 팽창도에서 실시예 2에 따른 타블렛; 포스페이트 완충제 중 37℃에서 용해 테스트의 끝에 달하는 최대 팽창도에서 실시예 1에 따른 타블렛. 도 7b는 용해 테스트의 끝에 달하는 최대 팽창도에서 본 발명에 따른 열처리된 타블렛의 확대 사진이다. 특히, 중앙에 도 7a에 설명된 사진의 확대도이다: 포스페이트 완충제 중 37℃에서 용해 테스트의 끝에 달하는 최대 팽창도에서 실시예 2에 따른 타블렛.
도 7c에 있어서, 이하 2개의 사진을 설명한다: 상단에, 최대 팽창도에서 본 발명에 따른 3개의 타블렛의 사진, 하단에 최대 팽창도에서 본 발명에 따른 타블렛의 투시도이다. 특히, 포스페이트 완충제 (pH=7.2) 중 37℃에서 용해 테스트의 끝에 달하는 최대 팽창도에서 실시예 2에 따른 열처리된 타블렛의 사진을 나타낸다.
도 7d는 본 발명에 따른 활성 물질 없이 압축 매트릭스의 팽창을 나타내는 그래프이다. 이 그래프는 2개의 다른 열처리(150℃에서 5 또는 15분)로 얻어진 또는 열처리가 행해지지 않은(NT) 실시예 2에 따른 성분들 사이의 비율로 활성 물질을 갖지 않는 매트릭스의 평균 팽창 프로파일 (n=3)사이의 비교를 나타낸다.
도 8은 열처리(NT)를 행하지 않은 동일한 조성물의 타블렛과 비교한 본 발명(실시예 4)(150℃에서 5 및 15분 동안 열처리됨)의 방법으로 생성된 타블렛으로부터 방출된 글리클라지드(Gliclazide)의 포스페이트 완충액 (pH 7.2)의 평균 용해 프로파일(n=6)을 나타낸다. 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 9는 블리스터 팩에서 38개월 동안 저장된 본 발명(실시예 2)에 따른 열처리된(150℃에서 15분 동안) 타블렛과, 열처리(150℃에서 15분 동안) 후 0.05N HCl 중 용해 테스트를 하고, 블리스터 팩에 13개월 동안 저장되고, 실온에서 공기로 건조를 행하고 마지막으로 실온에서 이러한 건조를 한 후 25개월 동안 더 공기 중에 저장된 동일한 배치의 6개의 타블렛 사이의 사이즈 비교를 나타낸다.
도 10은 0.05N HCl 중 용해 테스트의 끝에 달하는 최대 팽창도에서 실시예 2에 따른 열처리(150℃에서 15분 동안)된 타블렛과 원래 사이즈인 타블렛의 비교를 나타낸다. 특히, 왼쪽에 타블렛은 37℃에서 0.05N HCl 중 용해 테스트의 끝에 달하는 최대 팽창도에서 실시예 2에 따라 설명된 것이다. 오른쪽에, 타블렛은 원래 사이즈의 실시예 2에 따라 설명된 것이다.
도 11은 다른 등온 가열을 행한 폴리카르보필 파우더의 퍼센트 평면 수축의 발열기 현미경 연구를 나타내는 그래프이다.
도 12는 폴리카르보필 파우더의 온도에 대항하여 DSC 프로파일(엔도 업(endo up)), TGA 프로파일(온도에 대항하는 중량 퍼센트) 및 % 평면 수축 (PS)의 발열기 현미경 (HSM) 프로파일의 비교를 나타낸다.
도 13은 폴리카르보필 컴팩트(열처리를 행하지 않음)의 단면도의 SEM 마이크로사진이다. 컴팩트는 100mg 폴리카르보필 파우더 상에 15분 동안 750kPa 압력을 가함으로써 얻어진다.
도 14는 열처리된 폴리카르보필 컴팩트의 단면도의 SEM 마이크로사진이다. 컴팩트는 100mg 폴리카르보필 파우더 상에 15분 동안 750kPa 압력을 가함으로써 얻어진다. 그 후 컴팩트는 고온의 오븐에서 15분 동안 150℃에서 가열을 행해진다.
도 15는 고배율에서 도 14의 동일한 샘플의 SEM 마이크로사진이다.
도 16은 에틸셀룰로오스/폴리카르보필 3:2의 열처리된 컴팩트의 단면도의 SEM 마이크로사진이다. 컴팩트는 에틸셀룰로오스/폴리카르보필 3:2의 파우더 혼합물 100mg 상에 15분 동안 750kPa 압력을 가함으로써 얻어진다. 그 후 컴팩트는 고온의 오븐에서 15분 동안 150℃에서 가열을 행해진다.
도 17은 임의의 열처리를 행하지 않은 폴리카르보필 파우더의 SEM 마이크로사진이다.
도 18은 고온의 오븐에서 15분 동안 150℃에서 가열을 행한 폴리카르보필 파우더의 SEM 마이크로사진이다.
본 발명은 타블렛의 제형에 유용한 다른 첨가제의 혼합물에 행해지는 실험적 작업으로부터 유래하고, 활성 물질 방출은 에너지 처리에 의해 영향받을 수 있다. 최초 목적은 분위기 조건 하에서 가열을 통해 포뮬레이션의 성분의 열화없이 방출 시간의 지연을 나타내는 타블렛을 생성하는 것이다.
또한, 시간에 따른 방출률이 제어된 방출 제형에의 요구가 필수적인 포뮬레이션 중 활성 물질의 잔여량에 별개이기 위해서, 영차 속도에 따르는 쉽게 부식되지 않는 매트릭스로부터 생성되는 활성 물질의 방출로부터 포뮬레이션을 얻는 것으로 보인다.
제1 단계에 있어서, 약물이 부족한 다른 포뮬레이션이 처리되고, 붕해 시간에 얻어진 지연에 근거하여 첨가제가 개발된 타블렛에 적용되도록 선택된다. 이후에, 에너지 처리에 사용되는 온도에서 이들 첨가제의 내성을 평가하는 테스트가 행해진다.
그 후, 모델 약물은 타블렛으로부터 방출된 특성에 유용할 수 있도록 선택된다. 선택은 즉시 또는 표준 방출 제조 및 변형된 방출 포뮬레이션으로 시판 중인 딜티아젬 히드로클로라이드에 해당된다.
예비 테스트에 근거하고, 이 약물 모델을 사용하여 다른 조성물의 타블렛이 제조되었다.
이러한 타블렛으로부터 방출된 활성 물질에 열처리의 영향은 위장 환경을 자극하는 산성 매질과 장내 환경을 부분적으로 자극하는 포스페이트 완충제에서 행해지는 용해 테스트를 사용함으로써 평가된다. 타블렛에 의해 야기되는 변형은 열분석 기술, 분광 분석 기술을 통해, 제형의 이러한 형태에 전형적인 일부 물리적 테스트를 통해 연구되었다.
다양한 첨가제를 갖는 활성 물질의 혼합물의 제조
각각 선택적으로 체어 걸러진 성분의 혼합은 테플론 스토퍼를 갖춘 스크류 캡을 갖는 호박색 원통형 유리 용기 또는 적합한 스테인레스 스틸 용기 내에서 행해지고, 성분의 혼합물이 완전히 균일할 때까지 Turbula® 믹서 내에서 일반적으로 이하 방법으로 행해진다:
1. 코어는 소수 성분으로 구성된 및 활성 물질의 중량과 동일한 양으로 형성된다.
2. 총 잔류 활성 물질이 첨가된다.
3. 주요 첨가제는 용기내 포함되는 파우더의 중량과 동일한 중량으로 첨가된다.
4. 주요 첨가제의 총 양이 첨가된다.
총 혼합물에 대해서, 파우더의 각각의 분취량(aliquot)은 일반적으로 최대 30-40분까지 최대의 양으로 관련된 질량에 따른 시간 동안 혼합된다.
타블렛의 제조
중량 150-170mg의 범위인 타블렛은 콘케이브 모노펀치(concave monopunch)가 제공된 교류 타블렛팅 기기(alternating tabletting machine)을 사용함으로써 제조된다.
타블렛 및 파우더의 처리
처리를 행한 타블렛은 각각이 작은 금속 메시 바스켓에 의해 보호되는 금속 지지체 상에 놓는다. 처리는 가스 크로마토그래피 (HP 5890 series II)의 오븐에서 행해지고, 소정의 처리 온도로 가열하고, 소정 시간 동안 이러한 온도를 유지하는 단계로 이루어진다. 사용되는 온도 프로그램은 이하와 같다: 25℃에서 0.1분, 30°/분의 변화율로 최종 온도에 다다르고, 확립된 시간 동안 이러한 온도의 유지, 그 후 실온까지 타블렛을 강제로 또는 자연적으로 냉각함.
모든 타블레의 처리 후, 퍼센트 질량 손실(Δm %)은 이하 방정식에 따라 평가된다:
Δm % = ( m o -m)/ m o *100
식 중, m o 는 최초 타블렛의 중량이고, m은 가열 처리 후 동일한 것의 중량이다.
비교를 위해 파우더의 처리는 파이렉스 유리관에 가스 크로마토그래피의 오븐 중에서 행했다.
타블렛의 저장
처리되지 않은 또한 처리된 타블렛은 다른 기간: 47일, 13개월 및 32개월 동안 PVC 블리스터 팩에 실온에서 저장된다. 보존 기간의 끝에, 질량의 퍼센트 증가는 이하 방정식에 따라 평가된다:
Δm % = ( m c -m 0 )/ m o *100
식 중, m c 는 저장 기간 후 타블렛의 중량이고, m o 는 동일한 것의 최초 중량이다. 처리된 타블렛에 대래서, m 0 은 가열 처리 후 중량을 나타낸다.
타블렛 경도의 결정
테스트는 변형 현상 또는 캡핑에 기인한 것이 아니고 타블렛의 실제 방사상 분열로부터 유래된 것만을 유효한 결과로써 간주하면서 적합한 장치를 사용하여 처리된 또한 처리되지 않은 타블렛에 행해진다. 얻어진 결과는 방사성 텐실 강도를나타내고, kp로 표현된다(kilopond=kilogram-force=9.80665 Newton).
타블렛에 존재하는 수량의 결정
적합한 자동 기기(Mettler-Toledo DL38)로 Karl Fischer (KF) 적정을 사용하여 연구가 행해졌다. 적정 시약으로서, 히드라날 조성물 5 (Hydranal Composite 5)(Riedel-deHaen)이 사용되고, 소듐 타르트레이트 디하이드레이트 (Riedel-deHaen)로 표준화된다. 얻어진 결과는 조심스럽게 칭량되고, 유리 막자사발로 부순 타블렛으로부터 유래된 55.0mg 파우더 샘플에 포함되는 물의 퍼센트(m/m)로 표시된다. 또한, 이 경우에 있어서, 테스트는 처리되고 또한 처리되지 않은 타블렛 상에 행해진다.
시차주사열량법(DSC)의 방법
타블렛의 포뮬레이션에 사용되는 활성 물질 및 첨가제의 물리적 안정도 연구
각 첨가제/물질이 조심스럽게 칭량된 5.0mg을 적합한 압력으로 밀봉된 질소 기류 하에 DSC (Perkin Elmer 7)을 사용함으로써 분석되는 알루미늄 팬에 올려 놓았다; 또한, 분석은 열처리된 파우더에 행해졌다. 사용되는 실행 조건은 이하와 같다: 최초 온도(Tstart) = 50℃; 최종 온도(Tend) = 250℃; 변화율 = 10℃/min.
활성 물질을 포함하는 타블렛의 DSC 제어
타블렛은 유리 막자사발로 분쇄되고, 각 타블렛으로부터 생성된 파우더의 조심스럽게 칭량된 5.0mg은 상기 방법으로 분석된다. 또한, 이 경우에 있어서, 테스트는 처리되지 않은 타블렛과 열처리된 타블렛에 행해진다. 모든 스캔은 질소 기류하에서 행해진다.
가열시 질량 변화의 측정 방법- 열무게 분석(Thermogravimetric Analysis)(TGA)
타블렛을 부숨으로써 얻어지는 파우더 혼합물 및 파우더의 활성 물질 및 첨가제의 중량 변화의 측정은 가열 처리에 사용되는 동일한 가열 변화율과 동일한 온도를 사용하여 질소 기류하에서 Perkin Elmer의 TGA 7을 통해 행해진다.
붕해도 테스트
테스트는 Disintegration of Tablets and Capsules of the European Pharmacopoeia 6th edition의 논문에 따른 장치를 사용함으로써 행해진다. 사용되는 매질, 탈이온화수 1L는 37±0.1℃의 온도로 유지된다. 테스트는 한번에 6개의 타블렛에 행해진다.
용해도 테스트
용해도 테스트는 Dissolution Test for Solid Dosage Forms paddle apparatus of the European Pharmacopoeia 6th edition의 논문에 따른 장치 (Distek)으로 행해진다. 유리 그릇에 담겨 있는 1L 용해 매질은 37±0.1℃로 온도 조절되어 있고, 패들의 회전 속도는 50rpm으로 고정되었다. 용해된 활성 물질의 측정은 액체 이송 펌프(peristaltic pump) 및 관련 소프트웨어에 의해 제어되는 튜브-캐리어 시스템(tube-carrier system) "Agilent 8453의 Multicell Transport"로 자동화된 DAD UV-visible Agilent Technologies 8453을 통해 행해진다. 각 리딩 후, 용해 매질은 개시 그릇에 다시 가져다 놓았다. 샘플링 시간은 처음 20분 그 후 10분에서 200분까지 동안 5분에서 고정되고, 이어서 총 테스트 시간에 따라 진행하면서 고정되었다. 분석은 450 내지 600 nm로 설정된 백그라운드 공제 윈도우로 분석 파장 236nm에서 행해진다. 측정은 타블렛 중 활성 물질의 이론적인 함량의 용해도 1% 및 100%를 고려한 농도 범위에서 칼리브레이션 곡선을 구성함으로써 행해진다.
산성 용해 매질은 적합한 양의 37% HCl에 탈이온화수를 첨가하여 체적이 0.05N 용액을 얻을 때까지 제조된 완충제로 이루어진다.
pH 7.2에서 용해 매질은 탈이온화수에 소듐 하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트 및 포타슘 디하이드로겐 포스페이트의 적합한 양을 용해시키고, 포스폰산 또는 소듐 히드록시드의 적합한 양으로 pH를 조절함으로써 얻어진 0.05M 완충제 포스페이트로 이루어진다.
모든 테스트에 대해서, 용해도 프로파일은 6개의 타블렛이 평가된다.
IR 분광 분석
다른 물질 및 혼합물의 IR 스펙트럼은 KBr 디스크에 샘플을 준비한 Perkin Elmer 1310 spectrometer를 통해 얻어진다.
접착성 테스트
이러한 측정은 점막 부착성 측정이 변형된 텐실 테스터(LLOYD LRX)를 통해 행해진다(Russo E, Parodi B, Caviglioli G, Cafaggi S, Bignardi et al. J Drug Deliv Sci Technol 14(6):489-494, 2004 ).
평평한 표면 상에 이러한 테스트가 행해질 수 있기 위해서, 중량 200mg, 직경 약 13mm, 수동식 수압 프레스로 1분 당 2톤과 동일한 적재가 적용되는 원통형 타블렛이 제조된다. 이러한 프레스는 IR 분광 분석의 KBr의 디스트 준비를 위해 판매되었다.
접착용 기질은 분당 5톤의 적재를 적용함으로써 IR 용 프레스로 제조되는 중량 약 250mg, 직경 약 13mm의 뮤신(mucin) 타블렛(Sigma)으로 이루어진다.
접착용 기질은 로드 셀(load cell)에 고정된다; 37℃로 온도 조절된 지지체 상에 고정된 샘플은 pH 7.2에서 0.05M 포스페이트 완충제 200ml로 축축해지고, 또한 1분 동안 37℃에서 유지된다.
예비 적재(preload)는 10mm/min의 속도에서 2분 동안 1N 적용된다; 접착성의 평가를 위해 3mm의 연신율(elongation)은 0.1mm/s의 속도로 고정된다.
생성되는 트레이스의 설명
얻어진 그래프로부터, 이하 파라미터가 얻어진다:
·최대 로드 [N];
·연신율 x 로드 영역의 통합으로 얻어지는 일 [N·mm]
·최대 로드 내지 타블렛 영역 (132.73 mm2)의 비로부터 얻어지는 유닛 로드 [MPa]
접착성 테스트는 첨가제만의 타블렛(처리되지 않은 및 열처리된) 및 활성 물질을 포함하는 타블렛(처리되지 않은 및 열처리된)에 행해진다.
팽창도의 평가
사용되는 타블렛은 37℃로 온도 조절된 pH 7.2의 0.05M 포스페이트 완충제에 침지되고, 50rpm에서 블레이드 회전에 의해 교반하에 유지된다. 주기적으로(30 또는 60분), 타블렛은 매질로부터 얻고, 30초 동안 금속 그레이트에 빼내고, 분석 저울 상에서 칭량했다.
팽창 퍼센트 정도, S%는 이하 방정식에 따라 산출된다.
S % = ( m t - m o )/ m o *100
식 중, m t 는 시간 t에 얻어진 타블렛의 중량이고, m o 는 타블렛의 최초 중량이다.
이 테스트는 열처리된 또는 열처리되지 않는 활성물질을 포함하는 또는 포함하지 않는 타블렛에 행해진다.
타블렛 체적의 평가
타블렛은 공지의 체적의 바세린 오일을 포함하는 눈금 실린더에 침지되었다. 이러한 타블렛의 체적은 최초 액체 체적과의 차이를 통해 평가된다.
이 테스트는 처리된 타블렛 및 용해 테스트 후에 동일한 타블렛에 행해진다.
다른 첨가제의 많은 혼합물은 상기 기술적 문제를 해결하기 위해 활성 물질 모델로서 딜티아젬 히드로클로라이드 (DTZ)를 사용하여 테스트 되었다.
테스트되는 일부 첨가제는 이하 표 1에 설명한다.
제조업체
소듐 스타치 글리코레이트
(Sodium starch glycolate) (SAG)		 Blanver, supplied by Giusto Faravelli S.p.A., Milan
MicroceLac®(ML) Meggle, supplied Giusto Faravelli S.p.A., Milan
크로스포비돈
(Crospovidone) (Kollidon CL®)(CPVP)		 BASF, supplied by BASF Italy, Bergamo
에틸셀룰로오스
(Ethylcellulose) (EC)		 Hercules
Tablettose®(TAB) Meggle, supplied by Giusto Faravelli S.p.A., Milan
미정질 셀룰로오스
(Microcrystalline cellulose) (CM)		 Blanver, supplied by Giusto Faravelli S.p.A., Milan
Kollidon VA64® BASF, supplied by BASF Italy, Bergamo
히드록시프로필셀룰로오스
(Hydroxypropylcellulose) (Klucel 99 HF) (IPC)		 Aqualon, supplied by Eigenmann & Veronelli S.p.A.
메틸셀룰로오스
(Methycellulose) (Methocel A4C) (MC)		 Supplied by Eigenmann & Veronelli S.p.A.
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트
(Cellulose acetate phthalate) (CAF)		 Fluka
폴리비닐 알콜
(Polyvinyl alcohol) (PVA)		 Sigma
β-시클로덱스트린
(β-cyclodextrin) (β-CD)		 Roquette, supplied by SPAD
Eudragit RSPM®(EUD) Rohm Pharma, supplied by Rofarma, Milan
헵타키스-트리메틸-β-시클로덱스트린
(Heptakis-trimethyl-β-cyclodextrin) (tb-CD)		 Sigma
폴리카르보필
(Polycarbophil) (Noveon AA1) (POL)		 Noveon, Cleveland (USA)
상기 언급된 첨가제 및 딜티아젬 히드로클로라이드로, 혼합물은 3, 4 및 5 성분으로 제조되고, 이 타블렛은 상기 방법으로 제조된다. 그 후, 상기 타블렛은 상기 테스트 및 측정이 행해진다.
파우더 혼합물이 청구항 1에 나타낸 성분의 적어도 하나를 포함하는 경우에 제어된 방출에 대한 바람직한 결과가 얻어지는 것을 증명한다.
생성된 컴팩트 매트릭스의 소정 성분에 대한 본 발명의 방법에 의해 포함되는 열처리의 효과를 더 연구했다.
도 11에 있어서, 폴리카르보필의 열 수축에 대한 연구(가열 시간에 대한 수축) 결과를 나타낸다. 이 도면에 나타낸 바와 같이, 폴리카르보필 샘플이 5분 동안 160℃에서 가열되는 경우에 최대 평면 수축이 발생한다.
파우더의 평면 수축 효과는 도 17 및 18의 SEM 마이크로사진으로부터 평가될 수 있다. 도 17에 있어서, 포도 같은 형태의 다발이 보이는 반면에, 개별 포도는 도 18에 사라지고, 연속적인 매트릭스(장미와 같이 보임) 및 더 작은 전체 체적의 형태를 평가할 수 있음: 이것은 파우더에 행해지는 열처리 결과이다. 또한, 도 18에서 개별 과립을 연결하는 브릿지를 관찰할 수 있는 반면에, 도 17의 과립은 서로 완전히 분리되어 있다.
도 12의 그래프에 있어서, 3개의 적재적인 프로파일 (DSC, TGA 및 HSM)은 현미경의 초점면 상에 평면 수축으로 측정된 수축 현상은 폴리카르보필 열화의 임의의 현상에 연결되지 않지만, 50℃ 이상에서 폴리카르보필에 발생하고 128℃ 내지 147℃ 사이에서 작은 흡열 곡선을 갖는 피크에 도달하는 흡열 반응(endothermal event)에 연결된다.
도 13 및 14의 SEM 마이크로사진의 비교로부터, 폴리카르보필 컴팩트가 열처리(15분 동안 150℃)가 행해지는 경우에 그 구조가 급격히 변화되는 것을 완전히 이해할 수 있다: 도 14에 있어서, 기둥상 매트릭스가 명백한 반면에, 도 13에 유사한 어떤 것도 보이지 않는다.
기둥상 매트릭스 및 이러한 매트릭스가 포함되는 구멍은 도 15의 확대된 사진으로부터 더 잘 이해될 수 있다. 압출 및 가열의 조합된 효과는 에틸셀룰로오스 및 폴리카르보필의 혼합물(3:2)에 대해 연구되어왔다. 도 16의 마이크로사진으로 나타낸 바와 같이, 2개의 폴리머 사이의 상호작용은 새롭게 형성된 폴리카르보필 매트릭스의 구멍에 2개의 에틸셀룰로오스 미과립의 부분적 발생을 야기한다.
예시화되고 한정되지 않는 이하에 나타낸 것은 딜티아젬 히드로클로라이드 (DTZ) 및 글리클라지드 (GLZ)를 더 포함하는, 본 발명에 따른 방법이 적용된 조성물의 일부 실시예이다.
실시예 1
이하 성분을 균일한 파우더가 얻어질 때까지 상기 설명된 조작 방법에 따라 혼합했다:
딜티아젬 히드로클로라이드 20%
에틸셀룰로오스 35%
MicroceLac 35%
폴리카르보필 10%
구체화되지 않은 본 명세서에 나타낸 퍼센트는 압축 전 및 열처리 전 파우더 혼합물의 총 중량의 중량 퍼센트로서 이해되어야 한다.
이 파우더 혼합물로부터, 타블렛은 상기 절차에 따라 직접 압축에 의해 제조된다.
이 타블렛의 부분은 상기 설명된 형태로 열처리가 행해지고, 15분의 처리 시간 동안 150℃의 처리 온도에서 유지된다. 이러한 시간이 흐른 후에, 강제 환기를 사용하여 오븐을 실온으로 즉시 냉각했다. 패키징 전 실온에서 최소 컨디셔닝 시간: 5분.
열처리 하지 않은 타블렛 (샘플 n=20)은 2.57% (표준 편차 sd=0.09) 중량/중량 타블렛과 동일한 KF에 따른 평균 수함량 및 307.8N (31.4 kp; sd=1.2)의 평균 경도를 갖는 반면에, 열처리된 것(샘플 n=20)은 0.88 (sd=0.08)과 동일한 수함량, 405.9 N (41.4 kp; sd=1.1)의 경도를 갖는다.
열처리된 타블렛 (T라고 함)은 도 1a에 나타낸 0.05N HCl의 용해 프로파일을 나타내고, 또한 이 용해 프로파일은 대응하는 열처리되지 않은 타블렛(NT라고 함)을 나타낸다.
곡선은 6개의 처리되지 않은 타블렛과 6개의 열처리된 타블렛의 평균값을 나타낸다.
타블렛의 열처리에 의해 형성되는 변형은 산성 환경에서 딜티아젬 히드로클로라이드의 방출에 대한 도 1a로부터 명백하다. 열처리는 약물의 방출을 상당히 느리게 하고, 영차 속도를 따름으로써 발생하는 매트릭스를 생성하는 타블렛의 성분에 작용한다.
최초 단계에 있어서, 약물 방출이 20%에 도달하기 전에 타블렛 T의 매트릭스의 수화 및 겔화를 선행하는 버스트 효과(burst effect)에 기인하여 타블렛들로부터 방출은 서로 오버랩되는 것으로 보인다. 제1 단계에 있어서, 어느 경우로 처리된 타블렛의 방출이 약간 빨라지는 것으로 보이고, 사실 30분 후 매트릭스는 11% 이상 방출한다.
도 1b에 있어서, 용해 프로파일은 NTs에 대응하는 것과 비교하여 타블렛 T의 포스페이트 완충제 (pH=7.2)에서 설명된다.
또한, 곡선은 6개의 처리되지 않은 타블렛 및 6개의 열처리된 타블렛의 평균을 나타낸다.
포스페이트 완충제 중 DTZ 방출에 대한 처리 효과는 더욱 분명하다. 이러한 처리 후에 생성된 매트릭스는 매우 느리게 약물을 방출한다; 실은, 100 내지 850분 사이에 적재된 약물의 약 47%가 방출된다. t50 (약물의 50%가 방출된 시간)은 NTs에서 4시간인 반면에, Ts에서는 약 14시간이었다. 사실, 4시간 후 Ts는 적재된 약물의 33%만이 방출되었고, 850분 후 적재된 DTZ의 최대 방출에 아직 도달하지 못했다.
또한, 이 완충제에 있어서, 타블렛 T는 버스트 효과와 연결된 조절의 간단한 최초 기간 후에 영차 속도를 따르는 방출을 했다.
포스페이트 완충제의 pH에서, 열처리를 따르는 타블렛 T에서 형성된 매트릭스는 약물 방출 메카니즘이 영차 속도에 따라 작동되는 것에 기인하여 수성 용해 매질을 흡수하고, 팽창하여 체적을 증가시키고, 젤리같은 외층을 형성한다(도 7a 참조, 오른쪽에서 마지막). 또한, 열처리를 행한 타블렛의 팽창된 매트릭스가 통합하여 남아있고, 즉 전체 용해 테스트(팽창도 참조) 동안 부식 현상이 일어나지 않고, 실시예 2에 일어난 것과 유사하게, 그들이 생성된 것으로부터 타블렛의 형태 및 사이즈를 다시 얻도록 회복하고 건조하게 두는 것이 관측되었다(도 9).
실시예 2에 일어난 것과 유사하게(도 10), 산성 환경에서 젤리같은 크라운의 형성이 더 낮은 정도로 관측되었다.
NT 타블렛과의 비교는 성분 혼합물에 열처리는 지연된 시간 동안 방출 상수(%방출/방출 시간)를 유지함으로써 약물이 방출하는 부식되지 않은 매트릭스를 형성한다는 것을 확인해주었다. 또한, 젤리같은 및 반투명한 크라운이 목시로 식별할 수 있다-약물 방출의 제어를 야기하는 것 -, 점진적인 팽창 현상을 통해 특정 매트릭스로부터 형성된 것.
방출률의 제어는 매트릭스 팽창 현상과 매트릭스의 겔화된 층을 통해 매트릭스를 팽창시키는 수성 매질에 용해되는 약물의 분자 확산에 의해 가능하다. 이러한 현상은 용해 테스트의 끝에 완전히 붕해되는 NT 타블렛에서 관측할 수 없다.
또한, 매트릭스의 형성에 관련된 변형의 형성은 타블렛 경도 98.04N (10 kp)의 증가가 현저하다.
매트릭스에 발생하는 열처리에 의해 유도되는 변형은 도 1c와 같이 DSC 트레이스에 의해 나타낸다.
실시예 2
이하 성분은 균일한 파우더를 얻기 위해 상기 설명된 조작 절차를 따라 혼합되었다.
딜티아젬 히드로클로라이드 20%
에틸셀룰로오스 30%
MicroceLac 30%
폴리카르보필 20%
이 파우더 혼합물로부터, 타블렛은 상기 설명된 절차에 따라 직접 압축에 의해 제조되었다.
이 타블렛의 부분은 상기 설명된 형태로 열처리가 행해지고, 15분의 처리 시간 동안 150℃의 처리 온도에서 유지된다. 이러한 시간이 흐른 후에, 강제 환기를 사용하여 오븐을 실온으로 즉시 냉각했다. 패키징 전 실온에서 최소 컨디셔닝 시간: 5분.
열처리 하지 않은 타블렛 (샘플 n=20)은 2.57% (표준 편차 sd=0.08) 중량/타블렛 중량과 동일한 KF에 따른 평균 수함량 및 247.1N (25.2 kp)(sd=1.3)의 평균 경도를 갖는 반면에, 열처리된 것(샘플 n=20)은 1.26 (sd=0.05)과 동일한 수함량, 401.0 N (40.9 kp) (sd=1.1)의 경도를 갖는다.
열처리된 타블렛 (T)은 도 2a에 나타낸 0.05N HCl의 용해 프로파일을 나타내고, 또한 대응하는 열처리되지 않은 타블렛(NT)의 이 용해 프로파일을 나타낸다.
곡선은 6개의 처리되지 않은 타블렛과 6의개의 열처리된 타블렛의 평균값을 나타낸다.
도 2a에 있어서, DTZ의 상당한 지연은 이 타블렛의 열처리 후 얻을 수 있는 것이 관측된다. 이 실시예의 다른 정량적 조성물에의 열처리 효과는 명백하게 보인다-실시예에 있어서, 폴리카르보필 함량이 두배이다. 이것은 산성 환경에서 DTZ의 방출에 반영된다. 방출의 더 많은 지연은 10시간 후조차 최대에 다다르지 못하는 것이 관측되는 반면에, NT 타블렛은 5시간 후 최대에 달한다. 동시에, 최초 방출은 NT에 대해서 빨라진다; 40 내지 210분 사이에서 영차 속도를 따르는 방출을 볼 수 있다.
도 2b에 있어서, 용해 프로파일은 6개의 대응하는 처리되지 않은 NT와 비교하여 6개의 열처리된 타블렛 T의 포스페이트 완충제 (pH=7.2)에서 설명된다.
각 곡선은 6개의 타블렛의 평균값을 나타내고, 수직의 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
앞선 실시예에 대해서, 처리된 타블렛은 영차 속도를 따르고, 간단한 최초 조절 시간 후에 확립된 방출을 했다. 폴리카르보필 함량의 증가는 앞선 실시예에 대한 방출률의 감소를 결정했고, 사실 용해의 840분 후 NTs는 적재된 약물의 80% 방출하고, Ts는 약 41% 방출했다. 후자는 1400분 후(도 3c) 적재된 약물의 약 66% 방출했다.
또한, 이 경우에 있어서, 열처리된 타블렛에서 실시예 1에 대해 더욱 투명해지고, 아직 용해되지 않은 약물을 포함하는, 매우 눈에 띄는 솔리드 코어(도 7a 중앙 사진; 7b, 7c 참조)로 둘러싸인 반투명한 젤리같은 물질의 크라운의 형성과 함께 체적이 증가되는 것이 테스트 중 관측되었다.
용해가 pH 7.2에서 형성되는 것에 대해 더 작은 젤리같은 크라운의 형성은 산성 pH에서 용해에서 볼 수 있다.
본 실시예에 따라 얻어진 타블렛에 관한 도 9는 상기 언급한 바와 같이 수중에서 팽창한 후 본 발명에 따른 타블렛은 건조시 원래의 형태 및 사이즈로 회복한다는 것을 설명한다. 이것은 본 발명 또한 본 방법으로 얻어지는 활성 물질이 부족한 압축 매트릭스의 이러한 물질의 수용액을 흡수함으로써 적재되고, 함침 및 팽창된 매트릭스의 건조를 진행할 수 있는 열불안정성 또는 솔리드 상태로 얻어지기 어려운 활성 물질에 따른 방법의 어플리케이션을 확장시킨다.
열처리를 행한 타블렛의 경도의 증가는 실시예 1과 같이 타블렛 내의 매트릭스의 형성의 증거를 나타낸다. 이 실시예에 있어서, 경도의 평균 증가는 앞선 실시예보다 큰 135.3N (13.8 kp)이고, 솔리드 코어로 둘러싸인 하이드레이트 매트릭스의 젤의 다른 농도에 연관되고, 용해 테스트에 의해 지정된 방출률의 감소에 반영된다.
도 2c는 상기 언급된 형태로 얻어진, 타블렛 NT의 DSC와 비교한 타블렛 T의 DSC 트레이스이다. 상단에 있어서, 본 실시예의 파우더, MicroceLac (ML) 및 딜티아젬 히드로클로라이드 (DTZ)의 물리적 혼합물의 DSC 트레이스를 설명한다.
매트릭스에 발생하는 열처리에 의해 유도되는 변형은 도 2c의 하단에서와 같이 DSC 트레이스를 나타낸다.
실시예 3
이하 성분은 균일한 파우더를 얻기 위해 상기 설명된 조작 절차를 따라 혼합되었다.
딜티아젬 히드로클로라이드 40%
에틸셀룰로오스 22.5%
MicroceLac 22.5%
폴리카르보필 15%
이 파우더 혼합물로부터, 타블렛은 상기 설명된 절차에 따라 직접 압축에 의해 제조되었다.
이 타블렛의 부분은 상기 설명된 형태로 열처리가 행해지고, 15분의 처리 시간 동안 150℃의 처리 온도에서 유지된다. 이러한 시간이 흐른 후에, 강제 환기를 사용하여 오븐을 실온으로 즉시 냉각했다. 패키징 전 실온에서 최소 컨디셔닝 시간: 5분.
열처리 하지 않은 타블렛 (샘플 n=20)은 3.14% (표준 편차 sd=0.1) 중량/타블렛 중량과 동일한 KF에 따른 평균 수함량 및 236.3 N (24.1 kp; sd=0.8)의 평균 경도를 갖는 반면에, 열처리된 것(샘플 n=20)은 1.26 (sd=0.09)과 동일한 수함량, 259.8 N (26.5 kp; sd=1.4)의 경도를 갖는다.
열처리된 타블렛 (T)은 도 3a에 나타낸 0.05N HCl의 용해 프로파일을 나타내고, 또한 대응하는 열처리되지 않은 타블렛(NT)의 이 용해 프로파일을 나타낸다.
각 곡선은 6개의 타블렛의 평균값을 나타내고, 수직의 바는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 3b에 있어서, 용해 프로파일은 6개의 대응하는 처리되지 않은 NT와 비교하여 6개의 열처리된 타블렛 T의 포스페이트 완충제 (pH=7.2)에서 설명된다. 곡선은 6개의 처리되지 않은 타블렛과 6개의 열처리된 타블렛의 평균값을 나타낸다.
약물 로딩(이전 실시예에 대해)이 더블링될 때 조차, 페이턴트할 매트릭스는 약물의 방출이 제어되는 것이 지속된다는 것을 용해 프로파일에서 볼 수 있다. 이전 경우에서와 같이 열처리 효과는 HCl에서 보다 포스페이트 완충제에서 더욱 현저하다. 최초 단계 후, 방출 속도는 용해 프로파일의 직선의 진행에 의해 증명된 바와 같이, 포스페이트 완충제 중 처리되지 않은 타블렛(NT)의 프로파일이 직선으로부터 벗어나는 것을 제외하고, 타블렛의 완전한 붕해를 진행하는 부식 현상에 기인하여 영차가 된다.
산성 환경에 있어서, 타블렛 T는 처음 30분에 더욱 쉽게 방출되고, 그 후 영차가 확립되어 적재된 DTZ의 약 50%가 방출된다. 타블렛 T의 방출은 약 400분 후에 완료되고, NTs는 230분 내에 완료된다.
포스페이트 완충제에 있어서, 타블렛 NT는 약 560분 후 완전한 방출이 얻어지고, 타블렛 T는 약 1400분 후 얻어진다.
또한, 이 경우에 있어서, 처리된 타블렛의 팽창은 HCl에서 용해 테스트한 후에 통합되어 있는 것이 관찰되었다; 포스페이트 완충제에 시험한 후, 타블렛은 더 크게 팽창되고, 젤리같은 층으로 둘러싸이고, 회복되고 건조된 후 원래의 형태로 회복될 수 있다.
비교는 이 실시예의 포스페이트 완충제 중 용해 프로파일과 실시예 2의 유사한 프로파일 사이에서 흥미롭다(도 3c). 2개의 프로파일의 직선 부분 사이에 유사성으로부터, 실시예 2와 동일한 EC/폴리카르보필을 갖는 조성물로 생성된 실시예 3의 매트릭스는, 약물 로딩이 두배가 될 때조차 그 실시예와 동일한 속도로 DTZ 방출을 제어할 수 있다. 물론, 버스트 효과는 실시예 3에서 크다.
도 3d는 NT 타블렛의 DSC 트레이스와 비교하여 상기 방법으로 얻어지는 타블렛 T의 DSC 트레이스를 나타낸다. 매트릭스를 생성하는 열처리에 의해 유도된 변형은 도 3d에 나타낸 바와 같이 DSC 트레이스에 의해 번식적으로 강조된다.
저장 안정성의 평가
실시예 1(도 4a 및 4b) 및 실시예 2(도 5a 및 5b)에 따라 얻어진 타블렛은 처리의 효과가 시간에 따라 가역적인지 아닌지를 확인하기 위해서 블리스터 팩에 47일 동안 저장된 후 연구된다. 0.05N HCl(4a) 및 포스페이트 완충제(4b) 중, 6개의 타블렛 T 및 NT의 평균의 적절한 용해 프로파일은 t=0 및 t=47일에 비교된다.
이하 표 2에서, 일부 파라미터는 블리스터 팩에 저장된 실시예 1 및 2에 따른 타블렛으로부터 얻어진 것을 나타낸다.
타블렛
Δw %
(w/w)
수함량 (%)
t= day 0
수함량 (%)
t= day 47
경도 N
t= day 0
경도 N
t= day 47
실시예 1 NT 0.5 2.57 3.67 307.8 285.3
실시예 1 T 1.6 0.88 1.43 405.9 369.6
실시예 2 NT 0.9 2.56 3.24 247.1 296.1
실시예 2 T 1.9 1.26 2.42 396.1 397.1
Δ w%(퍼센트 질량 증가)는 저장시 생성된 물을 나타낸다.
도 4 및 5에서와 같이, 표 2에 나타낸 바와 같이 타블렛이 소정량의 물을 다시 얻지만, 저장 후 2개의 타블렛 형태의 방출에 현저한 차이가 없다. 실온에서 블리스터 팩에 보존되는 실시예 2의 타블렛에 32개월 동안 행해진 안정성 연구에 있어서, Karl Fisher에 따라 측정된 수중 함량은 2.1% 내지 2.5%이므로, 실제로 원래 값에서 수함량의 회복은 시간에 따라 확인되었다. 이것은 열처리 후 방출의 지연이 매트릭스에 의한 물의 손실에 기인하지 않지만, 저장 시간 동안 비가역적이라고 입증된 이러한 매트릭스를 생성하는 성분의 물리적 상태의 변형에 기인한다는 생각을 도출했다. 저장 시간 2-3년 후 얻어진 다른 테스트 데이터는 상기에 확인되었다.
도 5c에 있어서, 평균 용해 프로파일은 포스페이트 중, 제조 직후 및 실온에서 블리스터 팩에 13개월 동안 저장된 후의 실시예 1에 따른 6개의 타블렛을 나타낸다.
2개의 프로파일은 실질적으로 포갤 수 있다(superimposable).
도 5d에 있어서, 0.05N HCl 중 평균 용해 프로파일은 블리스터 팩에 32개월 저장된 후 실시예 2에 따른 6개의 타블렛을 나타내고, 도 5e에 있어서, 평균 용해 프로파일은 포스페이트 완충제 중 동일한 저장 기간 후 실시예 2에 따른 6개의 타블렛을 나타낸다.
도 5f에 있어서, 용해 프로파일은 600분 후 용해된 양에 대해 용해된 DTZ 분율로 설명한다. 이러한 표현 방식은 방출 메카니즘을 강조하는데 유용하지만, 방출률 및 활성 물질 방출의 지연에 대한 정보를 제공하지 않는다. 이 도에 있어서, 포스페이트 완충제 중 평균 용해 프로파일(n=6)은 실시예 2에 따른 다른 타블렛 배치 및 열처리 되지 않은(NT) 동일한 조성물의 타블렛과 비교된다.
이 비교로부터, 다른 배치의 매트릭스로부터의 약물 방출 메카니즘은 블리스터 팩에 32개월 저장한 후조차 완전히 포갤 수 있고 변형되지 않는다는 것이 명백하다. 또한, 이 대표 형태는 처리되지 않은 타블렛과 비교하여 본 발명에 따른 압축된 매트릭스로부터 다른 방출 메카니즘을 강조한다. 또한, 후자의 방출 메카니즘은 덜 재생할 수 있다.
저장 전 얻어진 것과 표 2의 경도 테스트의 결과를 비교하여, 실시예 1에 따른 타블렛의 텐실 강도의 감소 및 실시예 2에 따른 타블렛 NT인 경우의 증가를 알았다. 표 3에 있어서, 32개월 동안 저장된 실시예 2에 따른 타블렛의 경도 데이터를 설명한다.
32개월 동안 저장된 실시예 2에 따른 타블렛의 경도 N
시간
(월)
0
13
32
396.1 403.9 413.7
400.0 403.9 418.6
409.8 396.1 430.4
평균
402.0 401.0 420.6
표준
편차 		7.1 4.5 8.6
열처리 연구
타블렛의 열처리를 사용함으로써 얻어진 활성 물질의 방출에 대한 지연 효과가 첨가제 혼합물 또는 단일 첨가제에 동일한 처리를 행하고, 이어서 활성 물질을 첨가한 후 압축을 행함으로써 얻어질 수 있다.
압축 전에, 실시예 2에 따른 모든 성분의 물리적 혼합물에 15분 동안 150℃에서 열처리를 행하거나, 한번에 하나의 첨가제에 동일한 열처리(예컨대, 폴리카르보필, 에틸셀룰로오스 또는 MicroceLac)를 행함으로써, 타블렛은 딜티아젬의 바람직한 방출 프로파일을 갖지 않는 다른 성분의 첨가 후 얻어진다는 것을 실험적으로 발견했다. HPLC, 열분석(DSC,TGA 및 HSM) 및 분광 분석 연구에 따라 딜티아젬 히드로클로라이드를 15분 동안 150℃에서 가열하는 것은 이러한 활성 물질의 어떠한 물리적 또는 화학적 변형을 포함하지 않는다. 실시예 2의 타블렛의 제조를 위해 예비 처리되고, 사용되는 딜티아젬 히드로클로라이드는 이러한 매트릭스로부터 용해 프로파일을 변형하지 않고, 동일한 조성물의 타블렛 NT의 방출을 변형하지 않는다.
이 관찰로부터, 열처리는 서로 균일한 혼합물 중 성분이 컴팩트화 또는 압축 공정시 발생되는 농축 또는 가소력에 의해 서로 가깝게 접촉되도록 위치되는 타블렛에 행해지는 경우에만 페이턴트 어플리케이션에 따른 매트릭스의 구성을 야기한다는 것이 유추되었다.
실시예 2에 따른 타블렛의 열처리 형태는 다양하다: 일부는 90℃ 또는 130℃에서 15분 동안 처리되고, 다른 것은 5분 동안 150℃에서 처리된다. 실시예 2에 설명한 방법으로 처리된 타블렛 및 NT 타블렛에 관한 곡선과 비교하여 얻어지는 용해 프로파일은 도 6에 설명한다.
5 또는 15분 동안 150℃에서 처리된 타블렛은 130℃에서 처리된 것에 대한 활성 물질 방출의 강도죈 지연을 갖지만, 모든 타블렛은 영차 방출 속도를 나타낸다는 것을 도 6으로부터 알았다. 둘다 150℃에서 처리된 타블렛에 나타낸 것보다 좁은 범위이지만, 임의의 경우에서 후자의 타블렛은 NT 타블렛에 대한 활성 물질의 방출 지연 및 용해 테스트 후 주목할만한 팽창도를 보여준다.
이 데이터는 포스페이트 완충제 중 용해 테스트 후, 15분 동안 130℃에서 처리된 타블렛에서, 팽창은 최소이고 젤리같은 층은 인지하기 어렵다는 것, 및 15분 동안만 90℃에서 처리된 것에서 목시적 변형은 NTs에 대해 관측되지 않은 것의 관찰과 매칭된다.
이 데이터는 활성 물질 방출률은 적합한 열처리 온도 및 시간 파라미터의 선택을 통해 조절될 수 있다는 것을 나타낸다.
*접착성 테스트
동일한 상호 중량비로 실시예 2의 3개의 첨가제를 포함하는 타블렛은 DTZ 없이 제조되었다: 접착성 테스트는 이 타블렛 및 텐시오미터(tensiometer)를 사용함으로써 행해지는 상기 언급된 절차에 따라 실시예 2에 따른 타블렛에 행해진다. 타블렛 3bis 및 4는 분석된 타블렛의 수함량 및 이 테스트로부터 얻어진 결과를 나타낸다.
[표 3 bis]
Figure pct00001
NT = 처리되지 않음　; T = 5분 동안 150℃에서 처리됨; T' = 15분 동안 130℃에서 처리됨.
DTZ=딜티아젬; ML=MicroceLac; EC=에틸셀룰로오스; POL=폴리카르보필.
타블렛 최대 로드
(N) 		표준
편차
(N) 		일
( work )
(N× mm ) 		표준
편차
(N× mm ) 		유닛 로드

( MPa ) 		표준
편차
( MPa )
NT(DTZ 없음) 6.96 0.19 0.84 0.20 0.052 0.002
T (DTZ 없음) 4.30 0.24 0.63 0.11 0.032 0.002
NT 4.41 0.36 0.57 0.08 0.033 0.002
T
(150℃×5 min ) 		4.87 0.81 0.83 0.19 0.037 0.007
T'
(130℃×5 min ) 		2.94 1.03 0.38 0.15 0.022 0.008
NT = 처리되지 않음　; T = 5분 동안 150℃에서 처리됨; T' = 15분 동안 130℃에서 처리됨.
표 4: DTZ 없는 타블렛 및 실시예 2에 따른 타블렛의 접착성 테스트로부터 얻은 데이터 및 관련 표준 편차. 언급된 결과는 각 타블렛 형태의 3가지 측정의 평균값을 나타낸다.
표 4에 제공된 데이터로부터 볼 수 있듯이, DTZ 없는 NT 타블렛은 위장 점막(gastro-intestinal mucosa)을 자극하는 기질(뮤신)에 이하 처리, 열처리에 의해 제조되는 매트릭스의 구조적 변형에 연관되는 현상을 감소하는 소정의 접착성을 보인다.
NTs에 관해서, 약물을 포함하는 타블렛은 첨가제만으로 형성된 것보다 접착성이 낮은 것을 보여준다. 이것은 다른 조성물에 기인한 것이다; 실은 성분들 사이의 비율이 일정하게 유지되지만, DTZ 없는 타블렛은 실시예 2에 대한 25% 큰 폴리카르보필의 절대량을 포함한다. 처리된 타블렛으로부터 얻어진 결과는 약물을 포함하는 NTs에 대해 130℃에서 처리되는 경우의 접착성의 감소를 나타내고, 5분 동안 150℃에서 처리 후 접착 특성은 감소되지 않는다는 것을 보여준다.
팽창도 테스트
팽창 공정은 pH 7.2, 현상이 특히 현저한 pH 조건에서 포스페이트 완충제 중 37℃에서 실시예 1 및 2에 다라 얻어진 타블렛에 대해 연구했다. 도 7은 실시예 1 및 2에 따른 2개의 타블렛 형태의 퍼센트 팽창도 (S%)를 나타낸다. 얻어진 곡선은 형태당 3개의 타블렛의 평균 팽창도를 나타내고, 바는 표준 편차를 나타낸다.
도 5에 있어서, 이하가 설명된다: 포스페이트 완충액 중 침지된 24 후 타블렛의 S%60, S%max, 중량 및 체적 및 적합한 밀도.
파라미터 타블렛 T, 실시예 1 타블렛 T, 실시예 2
S% 60 82.8 161.0
S% max 832.9 1450.0
Tmax (시간) 24 24
중량 ( mg ) 1546.5 2669.7
체적 ( mL ) 1.30 2.60
밀도 (g/ mL ) 1.19 1.03
표 5: 실시예 1 및 2에 따라 처리된 타블렛에 대해 평가된 일부 파라미터; 값은 형태 당 3개의 타블렛의 평균을 나타낸다. S%60 는 처음 측정 후 팽창도를 나타낸다(60분), S%max 는 얻어진 최대 팽창 정도를 나타내고, Tmax 는 최대 팽창이 얻어진 시간을 나타낸다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 실시예 2에 따라 처리된 타블렛은 실시예 1에 따라 처리된 타블렛에 대해 팽창도 및 속도가 높고, 표 5에도 나타낸다; 이 특성은 혼합물 중 폴리카르보필의 농도에 연관되는 것처럼 보인다. S가 산출된 것에 근거하여 질량 증가가 존재하고, 처음 120분 동안을 제외하고 시간에 따라 일정하다는 것을 알았다.
실시예 1에 따른 타블렛은 1440분(24시간) 이상의 최대 시간에 달하고, 더 팽창하지 않고 1830분(30.5시간)까지 붕해 없이 침지됨을 유지하는 반면에, 실시예 2에 따른 타블렛에 대해서 이 현상은 24시간(최종 측정이 행해진 시간)에 최대에 달한 이래로 가시화되지 않고, 타블렛은 24 내지 30시간 사이에 완전히 붕해되는 경향이 있다. 이 현상은 높은 수성 매질의 체적 및 연속적인 교반을 포함하는 생체 외 측정 조건에서 관측된다.
도 7에 있어서, 팽창도 프로파일은 37℃에서 포스페이트 완충제 중 실시예 1 및 2에 따른 타블렛을 설명한다. 도 7a에 있어서, 용해 테스트 전에 원래의 사이즈인 타블렛의 사진과 비교하여 최대 팽창도에서 취한 2개의 실시예에 따른 타블렛의 사진이다.
도 7b에 있어서, 실시예 2에 따른 타블렛의 확대도는 최대 팽창도를 설명하고, 솔리드 중앙 코어는 깨끗하게 보인다.
도 7c에 있어서, 일관된 형태의 매트릭스가 깨끗하게 보이는 다른 시각으로부터 실시예 2에 따른 팽창된 타블렛의 사진이다.
팽창도는 활성 성분 없는 매트릭스를 측정한다. 도 7d에 있어서, 팽창도 프로파일은 DTZ를 제외한 실시예 2의 모든 성분을 실시예와 동일한 비율로 포함하는 타블렛을 설명한다. 최대 팽창은 가장 긴 열처리 , 5분 동안 150℃로 제조된 매트릭스에 의해 얻어진다: 5시간 및 또 다른 2시간 동안 연속적인 교반에 의해 제조되는 레지스트 부식 후 1744%의 최대 중량 증가를 얻는다.
5분 가열로 제조된 매트릭스는 2시간 및 또 다른 60분의 레지스트 부식 후 최대 중량 증가값(1282%)에 달한다.
가열을 통해 얻어지는 매트릭스 중 약물의 존재는 팽창 매트릭스 중 수성 매질의 확산에 기인한 팽창 현상을 느리게 한다. 느림은 가역 질량 공정(reverse mass process), 즉 활성 물질의 표면상의 확산과 연관된다. 2가지 현상의 동시성은 영차 모델에 따라 활성 물질 방출 속도를 설명할 수 있다.
또한, 매트릭스 형성에 열처리 효과는 팽창 연구 동안 등록된 NT 타블렛의 행태로부터 명백하다. 이러한 팽창은 매우 적고, 처음 한 시간에 80% 그 후 120분 후 완전히 붕해된다.
실시예 4
글리클라지드 20%
에틸셀룰로오스 30%
MicroceLac 30%
폴리카르보필 20%
이 파우더 혼합물로부터, 타블렛은 상기 설명된 절차에 따라 직접 압축에 의해 제조되었다.
이 타블렛의 부분은 상기 설명된 형태로 열처리가 행해지고, 5 또는 15분의 시간 동안 150℃의 처리 온도에서 유지된다. 이러한 시간이 흐른 후에, 강제 환기를 사용하여 오븐을 실온으로 즉시 냉각했다. 패키징 전 실온에서 최소 컨디셔닝 시간: 5분.
도 8에 있어서, 평균 용해 프로파일은 pH 7.2에서 포스페이트 완충제 중 NTs의 평균 용해 프로파일과 비교하여 모든 처리 형태(15분 동안 150℃ 및 5분 동안 150℃)에 대한 6개의 타블렛을 설명한다.
매트릭스의 형성에 대한 열처리 효과는 글리클라지드 방출률의 제어로부터 명백하고, 컴팩트 젤 크라운의 형성에 대한 유닛의 팽창으로부터 가시적이다.
열처리 효과는 매트릭스 성분과의 다른 상호작용에 기인하여 활성 물질의 형태의 기능에 따라 변화한다는 것은 명백하다.

Claims (15)

  1. 이하 단계를 포함하는 생체접착성 컴팩트 매트릭스(bioadhesive compact matrix)의 제조방법:
    -적어도 하나의 알킬셀룰로오스 또는 하나의 히드록시알킬셀룰로오스 및 비수용성, 수팽윤성 가교 폴리카르복실 폴리머(water-swellable cross-linked polycarboxylic polymer)를 포함하는 파우더의 균일한 혼합물을 준비하는 단계;
    -직접 압축에 의해 상기 파우더 혼합물로부터 시작하는 압축된 또는 컴팩트 유닛(compact units)을 준비하는 단계;
    -이렇게 생성된 압축된 또는 컴팩트 유닛에 1-60분, 바람직하게는 1-30분 동안 80-250℃, 바람직하게는 90-160℃ 범위의 온도에서 가열을 행하는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 활성 물질을 포함하고, 상기 적어도 하나의 활성 물질의 방출을 지연하거나 제어하도록 적용되는 생체접착성 압축 유닛의 준비에 대해, 상기 균일한 파우더 혼합물은 적어도 하나의 활성 물질을 더 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 균일한 파우더 혼합물은 임의의 비정형 또는 결정형 물리적 형태인 무수 또는 모노하이드레이트 락토오스로부터 선택된 희석제, 및 선택적으로 예비 성형된 미정질 셀룰로오스 또는 그 혼합물, 특히 75% 알파-락토오스 모노하이드레이트 및 25% 미정질 셀룰로오스를 포함하는 스프레이 건조 화합물(MicroceLac®)을 더 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬셀룰로오스는 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스를 포함하는 군으로부터 선택되고, 상기 히드록시알킬셀룰로오스는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스를 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비수용성, 수팽윤성 가교 폴리카르복실 폴리머는 폴리카르보필(Polycarbophil)인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 균일한 파우더 혼합물은 크로스포비돈(Crospovidone), 포비돈(Povidone), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(Kollidon®VA64), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(Cellulose acetate phthalate), 하이프로멜로오스 프탈레이트(Hypromellose phthalate), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 시클로덱스트림(Cyclodextrin), 메타크릴레이트 폴리머, 글리세릴 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate), 트리부틸 시트레이트(tributyl citrate), 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 이눌린(Inuline), 키토산(Chitosan), 구아검(Guar gum), 잔탄검(Xanthan gum), 트래거갠스검(Tragacanth gum), 카보머(Carbomer), 카라기난(Carrageenan), 알긴산(Alginic acid), 플록사머(Poloxamer), 지방족 폴리에스테르, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 키토산 락테이트(Chitosan lactate), 펙틴(Pectin), 폴리에틸렌-코-비닐 아세테이트(Polyethylene-co-vinyl acetate), 폴리에틸렌, 폴리비닐 아세테이트-코-메타크릴산(polyvinyl acetate-co-methacrylic acid), 카나우바 왁스(Carnauba wax), 부틸 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 아스코빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate), 수소 첨가 대두 및 피마자유(hydrogenated soybean and castor oil), 글리세릴 모노스테아레이트, d-α-토코페롤 (비타민 E), 비타민 E 숙시네이트(Succinate), 비타민 E 및 TPGS, 메틸 파라벤(Methyl Paraben), 부틸 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 사카로오스 모노팔미테이트(saccharose monopalmitate) (슈크로에스테르(Sucroester)), 글리세롤 에스테르 및 PEG 에스테르, 폴리에틸렌 알킬 에테르, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 미네랄유, 피마자유 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 균일한 파우더 혼합물은 적어도 하나의 활성 물질, 75% 알파-락토오스 모노하이드레이트 및 25% 미정질 셀룰로오스를 포함하는 스프레이 건조 화합물(MicroceLac), 에틸셀룰로오스 및 폴리카르보필을 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 폴리카르보필은 상기 파우더 혼합물의 총 중량의 5-35중량%, 바람직하게는 10-25중량%로 구성되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    에틸셀룰로오스 및 75% 알파-락토오스 모노하이드레이트 및 25% 미정질 셀룰로오스를 포함하는 스프레이 건조 화합물(MicroceLac)은 1:2부터 2:1까지, 바람직하게는 0.8:1부터 1.2:1까지 변화하는 중량비로 상기 파우더 혼합물 중에 존재하고, 상기 파우더 혼합물 총 중량의 45-95중량%, 바람직하게는 60-80중량% 함께 구성하고, 에틸셀룰로오스는 폴리카르보필과 1:5부터 5:1까지 변화하는 비율로 존재하는, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 활성 물질은 상기 혼합물의 총 중량의 0.001ppm으로부터 50중량%까지 변화하는 양으로 상기 파우더 혼합물 중 포함되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 압축 유닛은 약제학적 타블렛이고, 상기 활성 물질은 약학적 활성 물질인, 방법.
  12. 제1항에 따른 방법으로 생성할 수 있는, 적어도 하나의 알킬셀룰로오스 또는 히드록시알킬셀룰로오스 및 비수용성, 수팽윤성 가교 폴리카르복실 폴리머를 포함하는, 바람직하게는 폴리카르보필로 구성되는, 생체접촉성 타블렛.
  13. 제12항에 있어서,
    적어도 하나의 활성 물질을 더 포함하고, 적어도 하나의 활성 물질의 방출이 지연되거나 제어되도록 적용되는, 제2항에 따른 방법으로 생성할 수 있는, 생체접촉성 타블렛.
  14. 제13항에 있어서,
    pH 값이 4-8의 범위에서 수용액 중 활성 물질의 제어된 방출 및 방출 속도가 실질적으로 영차(zero order)인 것을 특징으로 하는 생체접촉성 타블렛.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 알킬셀룰로오스는 에틸셀룰로오스이고, 상기 비수용성, 수팽윤성 가교 폴리카르복실 폴리머는 폴리카르보필이고, 임의의 비정형 또는 결정형 물리적 형태인 무수 또는 모노하이드레이트 락토오스로부터 선택된 희석제, 및 선택적으로 미리 형성되는 미정질 셀룰로오스 또는 그 혼합물, 특히 75% 알파-락토오스 모노하이드레이트 및 25% 미정질 셀룰로오스를 포함하는 스프레이 건조 화합물(MicroceLac)을 더 포함하는, 타블렛.
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