PL186278B1 - Bioadhezyjna kompozycja stała, postać dawkowania,sposób wytwarzania tabletek na sucho i łączne zastosowanie składników - Google Patents

Abstract

1. Bioadhezyjna kompozycja stala zawierajaca farmaceutycznie skuteczna ilosc skladnika czynnego, 80 - 98,8% wagowo wstepnie zelatynowanej skrobi i 1 - 10% wago- wo polimeru tworzacego macierz hydrofilowa. znamienna tym, ze ponadto, jako srodek poslizgowy, kompozycja zawiera 0,2 - 5% wagowo fumaranu C1 6-C2 2-alkilowo-metalu alkalicznego. 8. Postac dawkowania przeznaczona do podawania doustnego, donosowego, dood- bytniczego lub dopochwowego, znamienna tym, ze zawiera kompozycje zdefiniowana w zastrz. 1, która ma ksztalt tabletki. 11. Sposób wytwarzania tabletek na sucho obejmujacy mieszanie skladników i ta- bletkowanie otrzymanej mieszanki, znamienny tym, ze w stanie suchym miesza sie do- kladnie skladnik czynny, wstepnie zelatynowana skrobie w ilosci 80 - 98,8% wagowo oraz polimer tworzacy macierz hydrofilowa w ilosci 1 - 10% wagowo, po czym zgniata sie tak otrzymana mieszanine w arkusz, rozdrabnia sie arkusza na granulat, granulat miesza sie z fumaranem C1 6-C2 2-lkilowo-metalu alkalicznego w ilosci 0,2 - 5% wagowo, jako srodkiem poslizgowym i ewentualnie dodatkowym srodkiem poslizgowym; i nastepnie mieszanke te prasuje sie w tabletki. 12. Laczne zastosowanie skladników 0,2 - 0,5% wagowo fumaranu stearylowo- sodowego jako srodka poslizgowego i 80 - 98,8% wagowo wstepnie zelatynowanej skrobi oraz 1 - 10% wagowo polimeru tworzacego macierz hydrofilowa do wytwarzania bio- adhezyjnej postaci dawkowania. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest bioadhezyjna kompozycja stała, postać dawkowania, sposób wytwarzania tabletek na sucho i łączne zastosowanie składników. Tak wiec, wynalazek dotyczy kompozycji bioadhezyjnych i z nich wytwarzanych stałych postaci dawkowania, które mają równomierny i przedłużony sposób uwalniania składnika działającego miejscowo, lub też leku działającego ustrojowo, które są przydatne do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego i dopochwowego.

Znane bioadhezyjne stałe postacie dawkowania opisano np. w brytyjskim opisie patentowym nr 2042888 (Teijin). Te postacie dawkowania zawierają składnik czynny, 50 - 95% eteru celulozy i 50 - 5% usieciowanego polikwasu akrylowego o wysokim ciężarze cząsteczkowym (polimer karboksywinylowy, karbomer, karbopol). Bioadhezyjne postacie dawkowania dostępne w handlu są często dwuwarstwowymi (wielowarstwowymi) preparatami o jednej warstwie adhezyjnej i co najmniej jednej warstwie nieadhezyjnej (np. Teijin Aftach®, tabletka przylepna z acetonianem triamcynolonu).

Ulepszoną bioadhezyjną stałą postać dawkowania zawierającą mieszaninę 5% polikwasu akrylowego (karbopol 934) ze wstępnie żelatynowaną skrobią (woskowata kukurydziana, suszona w bębnie) opisano w europejskim opisie patentowym nr 0 451 433 i w Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137-140. Jej głównymi zaletami były wyśmienita bioadhezja i całkowity brak podrażniania tkanki. Opracowanie tabletki podpoliczkowej na skalę przemysłową przy zastosowaniu tych ujawnień okazało się niedogodne z powodu niemożliwości otrzymania znaczących przemysłowo ilości środka poślizgowego benzoesanu sodowego w postaci zmikronizowanej (tj. O bardzo wysokiej powierzchni właściwej). Zawiodły wszystkie próby wytworzenia tabletek podpoliczkowych z niezmikronizowanego środka poślizgowego lub bez środka poślizgowego. Środek poślizgowy okazał się nieodzowny w celu tabletkowania granulatu. Bez niego tabletki przywierały do stosowanych stempli i form. Zaś niezmikronizowany środek poślizgowy miał tę wadę, że trzeba było go stosować w niedopuszczalnie wysokich ilościach i wskutek tego wpływał na takie właściwości jak biodostępność, charakterystyka uwalniania, smak i wrażenie w ustach.

Zatem potrzeba było innego środka smarującego mającego dopuszczalne właściwości. Najpierw stwierdzono, że dwie kwestie smaku i wrażenia w ustach można załatwić ograniczając stosowany środek poślizgowy do środka poślizgowego rozpuszczalnego w wodzie. Słabo rozpuszczalne w wodzie środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy w połączeniu z nośnikiem bioadhezyjnym pozostawiały w ustach mydlany smak. Wszystkie kwestie można zadowalająco rozwiązać stosując środek poślizgowy rozpuszczalny w wodzie fumaran Ci6-C22-alkilowo-metalu alkalicznego, w szczególności fumaran stearylowo-sodowy. Niespodziewanym odkryciem było, że środek poślizgowy nie powodował straty bioadhezji i nie wpływał ujemnie na charakterystykę uwalniania z tabletki. Przy dalszym zwiększaniu skali procesu granulacji na mokro stosowanym dotąd do wytwarzania tabletek z nowej kompozycji bioadhezyjnej napotkano jeszcze inny problem, mianowicie rozpad granulatu podczas jego suszenia w np. suszarce ze złożem fluidalnym. Obecnie ten problem rozwiązano przez suche zgniatanie niektórych ze składników przed ściskaniem.

Przedmiotem wynalazku jest bioadhezyjna kompozycja stała zawierająca farmaceutycznie skuteczną ilość składnika czynnego, 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi i 1 - 10% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofitową, która według 15 wynalazku ponadto, jako środek poślizgowy, zawiera 0,2 - 5% wagowo fumaranu C6-C22-alkilowometalu alkalicznego.

W kompozycji według według wynalazku środkiem poślizgowym korzystnie jest mikronizowany fumaran stearylowo-sodowy.

186 278

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, zawiera 2,5 - 7,5% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofilową.

W kompozycji według wynalazku polimerem tworzącym macierz hydrofilową, korzystnie, jest polikwas akrylowy (karbomer), hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, polialkohol winylowy i ich mieszaniny.

Kompozycja według wynalazku ponadto, korzystnie, zawiera dodatkowy środek poślizgowy, przy czym tym dodatkowym środkiem poślizgowym jest koloidalna krzemionka bezwodna.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera wagowo w odniesieniu do wagi całkowitej

0,001 -10% składnika czynnego;

- 98,8% wstępnie żelatynowanej skrobi;

-10% polimeru tworzącego macierz hydrofilową;

0,2 - 5% fumaranu stearylowo-sodowego; i

0-1% dodatkowego środka poślizgowego.

Wynalazek dotyczy także postaci dawkowania przeznaczonej do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego lub dopochwowego, która według wynalazku zawiera wyżej zdefiniowaną kompozycję, która ma kształt tabletki.

Tabletka podpoliczkowa według wynalazku zawiera wagowo w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki

10% mikrodrobnego azotanu mykonazolu;

82,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;

2% fumaranu stearylowo-sodowego;

5% karbomeru 974 P; i

0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.

Tabletka podpoliczkowa według wynalazku, korzystnie, zawiera wagowo w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki

1% mikrodrobnego triamcynolonu;

91,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;

2% fumaranu stearylowo-sodowego;

5% karbomeru 974 P; i

0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletek na sucho obejmujący mieszanie składników i tabletkowanie otrzymanej mieszanki, który według wynalazku polega na tym, że w stanie suchym miesza się dokładnie składnik czynny, wstępnie żelatynowaną skrobię w ilości 80 - 98,8% wagowo oraz polimer tworzący macierz hydrofilową w ilości 1 - 10% wagowo, po czym zgniata się tak otrzymaną mieszaninę w arkusz, rozdrabnia się arkusz na granulat, granulat miesza się z fumaranem Cić-C22-alkilowo-metalu alkalicznego w ilości 0,2 - 5% wagowo, jako środkiem poślizgowym i ewentualnie dodatkowym środkiem poślizgowym; i następnie mieszankę tę prasuje się w tabletki.

Wynalazek dotyczy łącznego zastosowania składników 0,2 -0,5% wagowo fumaranu stearylowo-sodowego jako środka poślizgowego i 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi oraz 1 - 10% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofilową, do wytwarzania bioadhezyjnej postaci dawkowania.

Ilości środków poślizgowych poniżej 0,2% nie można uważać za skuteczne, zaś stosowanie ich w ilościach ponad 5% już nie poprawia procesu tabletkowania, lecz przeciwnie wykazuje tendencję do nadawania preparatom niepożądanych właściwości. Za optymalną uważana jest ilość około 2%. Korzystnie rzeczonym środkiem poślizgowym jest fiimaran stearylowo-sodowy, który jest dostępny w handlu w postaci zmikronizowanej (Pruv®), a ponadto jest rozpuszczalny w wodzie i praktycznie bez smaku.

Ilość polimeru tworzącego macierz hydrofilową w kompozycjach bioadhezyjnych według niniejszego wynalazku w ogólności leży w zakresie od 2,5 - 7,5% wagowo, i najkorzystniej wynosi około 5% wagowo. Przykłady polimerów tworzących macierz hydrofilową to

186 278 polikwas akrylowy (karbomer), hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, polialkohol winylowy i ich mieszaniny. PolikWas akrylowy i w szczególności karbomer 974 P jest przydatny dla zapewnienia, że postacie dawkowania wytworzone z kompozycji bioadhezyjnych mają równomierny i przedłużony sposób uwalniania składnika czynnego. Jest on przeto korzystnym polimerem tworzącym macierz hydrofilową dla kompozycji bioadhezyjnych według niniejszego wynalazku.

W celu zapobieżenia ścieraniu granulatu podczas tabletkowania kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera ponadto dodatkowy środek poślizgowy. Przykładem takiego dodatkowego środka poślizgowego jest bezwodna krzemionka koloidalna. Ilość dodatkowego środka poślizgowego może leżeć w zakresie od 0% do około 1% wagowo, a korzystnie wynosi około 0,2%.

Przydatnymi składnikami czynnymi są te, które wywierają miejscowe działanie fizjologiczne, jak też te, które wywierają działanie układowe, albo po wniknięciu w błony śluzowe albo - w przypadku podawania doustnego - po transporcie do przewodu pokarmowego ze śliną. Bioadhezyjne postacie dawkowania wytworzone z kompozycji według niniejszego wynalazku są szczególnie przydatne do składników czynnych, które wywierają swoją czynność przez dłuższy okres czasu. Ich przykładami są: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (NSAIDs, kwas acetylosalicylowy, diklofenak sodowy, ibuprofen, indometacyna, ketoprofen, meklofenamat sodowy, kwas mefenaminowy, naproksen sodowy, paracetamol, piroksykam, tolmetyna sodowa); leki znoszące arytmię serca (prokainamid HCl, siarczan chinidyny, werapamil HCl); środki przeciwbakteryjne (amoksycylina, ampicylina, benzatynopenicylina, benzylopenicylina, cefaklor, cefadroksyl, cephaleksyn, chloramienikol, ciprofloksacyn, kwas klawulanowy, klindamycyna HCl, doksycyklina HCl, erytromycyna, flukloksacylina sodowa, siarczan kanamycyny, linkomycyna HCl, minocyklina HCl, nafcylina sodowa, kwas nalidyksowy, neomycyna, norfloksacyna, ofloksacyna, oksacylina, fenoksymetylopenicylina potasowa); środki przeciwkrzepliwe (warfaryna); środki przeciwdepresyjne (amitryptylina HCl, amoksapina, butryptylina HCl, klomipramina HCl, dezypramina HCl, dotiepina HCl, doksepina HCl, fluoksetyna, gepiron, imipramina, węglan litowy, mianseryna HCl, milnacipran, nortryptylina HCl, paroksetyna HCl); środki przeciwcukrzycowe (gibenklamid); środki przeciw-grzybicze (amfoterycyna, klotrymazol, ekonazol, flukonazol, flucytozyna, gryzeofulwina, itrakonazol, ketokonazol, azotan mykonazolu, nystatyna); środki przeciwhistaminowe (astemizol, cynnaryzyna, cyproheptadyna HCl, lunaryzyna, oksatomid, prometazyna, terfenadyna); rodki przeciw nadciśnieniu (kaptopryl, enalapryl, ketanseryna, lizynopryl, minoksydyl, praozyna HCl, ramipryl, rezerpina); środki przeciwmuskarynowe D (siarczan atropiny, hioscyna); środki przeciwwirusowe (acyklowir, AZT, ddC, ddl, gancyklowir, lowiryd, tiwirapina, 3TC, delawirydyna, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir); środki ściągające (alprazolam, buspiron HCl, chlorodiazepoksyd HCl, chloropromazyna, klozapina, diazepam, flupentyksol HCl, flufenazyna, flurazepam, lorazepam, mazapertyna, olanzapina, oksazepam, pimozyd, pipamperon, piracetam, promazyna, risperydon, selfotel, serokwel, sulpiryd, temazepam, tiotiksen, triazolam, trifluperidol, zyprazydon); środki przeciwudarowe (lubeluzol, tlenek lubeluzolu, riluzol, aptigantel, eliprodyl, remacemid); środki przeciw migrenie (alnitydan, sumatryptan); beta-blokery (atenolol, karwedylol, metoprolol, nebiwolol, propanolol); leki nasercowe inotropowe (digitoksyna, digoksyna, milrynon); kortykosteroidy (dipropionian beklometazonu, betametazon, eksametazon, hydrokortyzon, metyloprednisolon, prednisolon, prednison, triamcynolon); środki odkażające (chloroheksydyna); środki moczopędne (acetazolamid, frusemid, hydrochlorotiazyd, izosorbid); leki przeciw chorobie Parkinsona (mezylan bromokryptyny, lewodopa, selegina HCl); enzymy; olejki eteryczne (anetol, olejek anyżkowy, olejek kminkowy, olejek kardamonu, olejek kasji, cyneol, olejek cynamonowy, olejek goździkowy, olejek kolendrowy, olejek miętowy bez mentolu, olejek kopru, olejek eukaliptusowy, eugenol, imbir, olejek cytrynowy, olejek gorczycy, olejek neroli, olejek muszkatołowy, olejek pomarańczowy, mięta pieprzowa, szałwia, mięta zielona, terpineol, tymianek); środki żołądkowej elitowe (cymetydyna, cysapryd, klebopryd, difenoksylat HCl, domperydon, famotydyna, lansoprazol, loperamid HCl, tlenek loperamidu, mezalazyna, metoklopramid HCl, mozapryd, olsalazyna, omeprazol, ranitydyna, rebeprazol, ridogrel, sulfalazyna); środki hemosta6

186 278 tyczne (kwas aminokapronowy); środki regulujące lipidy (lowastatyna, prawastatyna, probukol, simwastatyna); środki znieczulające miejscowo (benzokaina, lignokaina); środki przeciwbólowe opiatowe (buprenorfina HCl, kodeina, dekstromoramid, dihydrokodeina); środki parasympatomimetyczne (galantamina, neostygmina, fizostygmina, takryna, donepezyl, ENA 713 (ekselon), ksanomelina); środki rozszerzające naczynia (amlodypina, buflomedyl, azotyn amylu, diltiazem, dipirydamol, triazotan glicerolu, diazotan izosorbidu, lidoflazyna, molsydomina, nikardypina, nifedypina, okspentyfilina, tetra- i azotan pentaerytrytolu).

Kompozycje według niniejszego wynalazku najlepiej przedstawia się jako postacie dawkowania przydatne do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego lub dopochwowego. W tym celu nadaje się im kształt tabletki, korzystnie o polu powierzchni dostatecznym do zapewnienia skutecznej bioadhezji do błon śluzowych. Szczególnie korzystne są płaskie tabletki o kształcie krążka.

Do zastosowań doustnych opracowano kilka tabletek podpoliczkowych. Imitując tabletkę mykonazolu opisaną w Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137-140, wytworzono podobną tabletkę mykonazolu stosując fumaran stearylowo-sodowy, lecz jak opisano poniżej - teraz na skalę przemysłową. Tabletka ta zawiera wagowo w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki:

10% mikrodrobnego azotanu mykonazolu;

82,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;

2% fumaranu stearylowo-sodowego;

5% karbomeru 974 P; i

0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.

Ponadto wytworzono również dwie tabletki zawierające odpowiednio 1% i 5% składnika czynnego azotanu mykonazolu oraz 91,8% i 87,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej.

Wytworzono również tabletkę zawierającą triamcynolon (imitując Teijin Aftach®). Ta tabletka zawiera wagowo w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki:

1% mikrodrobnego triamcynolonu;

91,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;

2% fumaranu stearylowo-sodowego;

5% karbomeru 974 P; i

0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.

Kompozycje według niniejszego wynalazku można wytwarzać na małą skalę sposobem granulacji na mokro obejmującym etapy

- gruntownego mieszania składnika czynnego, wstępnie żelatynowanej skrobi i ewentualnie polimeru tworzącego macierz hydrofilową, aż do jednorodności, w przydatnym mieszalniku,

- zwilżania tak otrzymanej mieszaniny farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem niewodnym,

- przeciskania wilgotnej mieszaniny przez sito mające średnicę przelotu w zakresie od 1 do 1,8 mm;

- suszenia granulatu; i

- mieszania wysuszonego granulatu z fumaranem stearylowo-sodowym i ewentualnie dodatkowym środkiem poślizgowym.

W celu wytworzenia tabletek po tym procesie następuje dalszy etap

- sprasowania granulatu ze środkiem poślizgowym i ewentualnym dodatkowym środkiem poślizgowym w tabletki.

Jednakże ten sposób jest nie do przyjęcia do wytwarzania na wielką skalę z powodu rozpadu granulatu podczas procesu suszenia w np. suszarce ze złożem fluidalnym. Tabletki można jednak wytwarzać metodą suchą obejmującą etapy:

- gruntownego mieszania składnika czynnego, wstępnie żelatynowanej skrobi i polimeru tworzącego macierz hydrofilową, w stanie suchym;

- sprasowania tak otrzymanej mieszaniny w arkusz;

- łamania arkusza na granulki;

- przesiewania granulek;

186 278

- mieszania granulatu ze środkiem poślizgowym i ewentualnie dodatkowym środkiem poślizgowym; i

- sprasowania mieszanki w tabletki.

W tym sposobie etapy mieszania można dogodnie prowadzić w znanych w technologii mieszalnikach planetarnych. Podobnie zgniatanie na sucho dogodnie prowadzi się w znanych w technologii zgniatarkach siłą w zakresie od 4 do 15 kN, korzystnie w zakresie od 6 do 8 kN. Końcowy etap zgniatania można prowadzić przy ciśnieniach w zakresie od 1,·47·10² MPa do 2,94-10² MPa, w szczególności w zakresie od 1,57· 102 MPa do 1,96· 102 MPa.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również łączne zastosowanie składników 0,2 5% wagowo fumaranu stearylowo-sodowego jako środka poślizgowego i 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi, 1 - 10% polimeru tworzącego macierz hydrofilową do wytwarzania bioadhezyjnej postaci dawkowania.

Tabletki podpoliczkowe według niniejszego wynalazku można podawać jak następuje. Tabletkę umieszcza się na dziąśle, korzystnie w rejonie kłów górnych i mocuje się łagodnie naciskając na policzek przez 1 minutę. Następnie korzystnie tabletkę zwilża się językiem by zapobiec przywieraniu tabletki do policzka.

Dziąsło wydaje się być najlepszym miejscem podania z uwagi na długi czas przywierania (około 9 godzin) i powolną szybkość usuwania z jamy ustnej.

Część Eksperymentalna

Przykład 1:

Tabletka podpoliczkowa o przedłużonym uwalnianiu 10 mg azotanu mykonazolu.

Skład według dotychczasowej echnologii (Eur. J. Clin. Pharmacol.. (1992) 43: 137-140)

H mg 88,8 mg 5 im 0,2 mg 2nm g.^s.

azotan mykonazolu suszona w bębnie woskowata skrobia kukurydziana karbopol 934 ditlenek krzemu benzoesan sodowy

Proszki mieszano przez 10 min w mieszalniku Turbula i w tabletki mające wagę całkowitą 100 mg.

Skład ulepszony azotan mykonazolu (mikrodrobny) suszona w bębnie woskowata skrobia kukurydziana karbopol 974 P koloidalna krzemionka bezwodna fumaran stearylowo-sodowy alkohol etylowy* alkohol etylowy stosowany jest tylko w sposobie granulacji na mokro przy wytwarzaniu tabletek i nie pojawia się w produkcie końcowym (stosuje się w przybliżeniu 0,1 g etanolu na każdy gram końcowego suchego preparatu).

Sposób granulacji na mokro (mała skala)

Azotan mykonazolu, suszoną w bębnie woskowatą skrobię kukurydzianą i karbopol 974 P mieszano w mieszalniku planetarnym do jednorodności, a następnie zwilżono alkoholem etylowym. Ciastowatą pastę przepuszczono przez sito (otwory oczek 1,8 mm) i pozostawiono do wyschnięcia w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem otoczenia. Po wyschnięciu granulat mieszano z koloidalną krzemionką bezwodną i środkiem poślizgowym do jednorodności. Następnie granulat sprasowano w tabletki mające wagę całkowitą 100 mg na maszynie prasującej Korsch wyposażonej w płaskie stemple 6,5 mm.

Prasowanie na sucho (skala przemysłowa)

Jeden kg azotanu mykonazolu (mikrodrobnego), 8,28 kg suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej i 0,5 kg polikarbofilu (karbopol 974 P) mieszano do jednorodności w mieszalniku planetarnym. Mieszankę przeniesiono do zgniatarki wałkowej i w arkusze. Powstałe arkusze pokruszono i klasyfikowano na sicie wibracyjnym (otwory oczek 1 mm). Tak powstałe granulki następnie zebrano i mieszano z 20 gramami koloidalnej krzemionki bezwodnej (Aerosil 200) i 200 gramami fumaranu stearylowo-sodowego do jednorodności. Mieszaninę sprasowano na mg 82,8 mg 5 mg 0,2 mg 2 mg bezpośrednio sprasowano

186 278

100000 płaskich tabletek mających wagę nominalną 100 mg na maszynie prasującej Korsch wyposażonej w płaskie stemple 6,5 mm.

Przykład 2

Postępując zgodnie ze sposobem granulacji na mokro z przykładu 1 wytworzono dwie inne tabletki podpoliczkowe o przedłużonym uwalnianiu azotanu mykonazolu o składach podanych poniżej

	tabletka 1 mg	tabletka 5 mg
azotan mykonazolu (mikrodrobny)	1 mg	5 mg
suszona w bębnie woskowata
skrobia kukurydziana	91,8 mig	87,8 mg
karbopol 974 P	5 mg	5 mmg
koloidalna krzemionka bezwodna	0,,2 mg	0,2 mm,
fumaran stearylowo-sodowy	2 mg	2 mg
alkohol etylowy*	q. s.	q. s.

* etanol nie pojawia się w produkcie końcowym (stosuje się wprzybliżeniu 0,1 g etanolu na każdy gram końcowego suchego preparatu).

Przykład 3:

Tabletka podpoliczkowa o przedłużonym uwalnianiu 1 mg triamcynolonu.

triamcynolon mikrodrobny 1 mg suszona w bębnie woskowata skrobia kukurydziana 91,8 mg fumaran stearylowo-sodowy 2 mg karbomer 974 P 5 mg koloidalna krzemionka bezwodna 0,,2 mg

Postępując zgodnie ze sposobem granulacji na mokro w małej skali i przemysłowym sposobem prasowania opisanym w poprzednim przykładzie wytworzono porcje tabletek podpoliczkowych o przedłużonym uwalnianiu 1 mg triamcynolonu.

Pzykład 4:

Stężenie mykonazolu w ślinie zdrowych ochotników po pojedynczym i powtórnym podaniu doustnym (μΐ/ml)

Zabieg	dzień	czas	średnia	średnia	S. D.	n
1	2	3	4	5	6	7
A	1	Oh	NQ	NQ	-	12
		15 min	2,5	5,6	7,5	12
		30 min	3,6	14,2	25,5	12
		45 min	20,5	20,8	20,8	12
		60 min	12,1	18,7	28,6	12
		90 min	22,4	28,1	25,5	12
		2 h	21,8	24,0	15,1	12
		3 h	33,9	35,3	20,5	12
		4 h	37, 8	36,3	16,9	12
		6 h	24,7	25,3	16,0	12
		8 h	7,3	14,7	16,3	12
		12 h	NQ ·	NQ	-	12
	8	Oh	NQ	NQ	-	12
		15 min	NQ	4,2	6,7	12

186 278

c.d. tabeli

1	2	3	4	5	6	7
		30 min	4,7	16, 6	34,7	12
		45 min	7,2	20,4	32,9	12
		60 min	8,0	24,5	32, 8	12
		90 min	13,8	31,2	34,2	12
		2h	23,0	29,7	18,7	12
		3h	33,9	35,7	19,5	12
		4h	17,8	24,3	18,1	12
		6h	14,0	15,9	16,6	12
		8h	13,1	16,9	18,4	12
		12 h	NQ	NQ	-	12
Zabieg	dzień	czas	średnia	średnia	S. D.	n
B	1	Oh	NQ	NQ	-	12
		5 min	41,3	60,2	53,2	12
		15 min	6,2	8,3	9,8	12
		30 min	1,5	1,9	1,8	12
		45 min	NQ	NQ	-	12
		60 min	NQ	NQ	-	12
		90 min	NQ	NQ	-	12
		2h	NQ	NQ	-	12
		3 h	NQ	NQ	-	12
		4h	NQ	NQ	-	12
	8	Oh	NQ	NQ	-	12
		5 min	56,9	75,9	64,6	12
		15 min	3,2	5,3	4,4	12
		30 min	1,1	1,7	2,3	12
		45 min	NQ	NQ	-	12
		60 min	NQ	NQ	-	12
		90 min	NQ	NQ	-	12
		2h	NQ	NQ	-	12
		3 h	NQ	NQ	-	12
		4h	NQ	NQ	-	12

Zabieg A: 10 mg azotanu mykonazolu (ulepszony skład z przykładu 1 wytworzony metodą granulacji na mokro) jako bioadhezyjna tabletka podpoliczkowa o.d. przez osiem dni.

Zabieg B: 60 mg mykonazolui jako 3 gramy dawki doustnej (20 mg/g) q.i.d. przez osiem dni.

NQ: nie mierzalne ilościowo metodą GC (< 1,0 pg/ml).

S.D. odchylenie średniokwadratowe.

186 278

Przykład 5.

Przeprowadzono w szkle badania rozpuszczalnika ulepszonych preparatów tabletek z przykładu 1. Środowiskiem było 600 ml mieszaniny 2-propanol/woda (60/40) w 37°C w Aparaturze 2 (USP 23, <711> Dissolution, str. 1791-1793) (łopatka, 50 obrotów na minutę). W każdym teście rozpuszczania stosowano trzy tabletki po 10 mg (dające dawkę całkowitą. 30 mg) azotanu mykonazolu; w regularnych odstępach czasu pobierano próbkę 3 ml ze środowiska rozpuszczania i oznaczano stężenie rozpuszczonego tam mykonazolu metodą pomiaru absorbancji przy zakresie długości fali UV: 260-300 nm. W następujących tabelach ilość mykonazolu rozpuszczonego w środowisku wyrażona jest jako (% wag.) dawki całkowitej.

A. Tabletki wytworzone metodą granulacji na mokro.

	Obliczone stężenie (% wag.) dawki czynnej
Czas (min)	próbka 1	próbka 2	próbka 3	próbka 4	próbka 5	Próbka 6	przeciętna
0	0, 00	0, 00	0, 00	0, 00	0, 00	0,00	0, 00
15	8,26	8, 98	9, 87	8, 89	9, 87	12,57	9,74
30	16,6	14,36	16, 16	13,46	15,26	15,26	15,11
60	21,54	20, 64	22,44	21,54	20, 64	21,54	21,39
120	31,41	31,41	35,90	34,11	32,31	32,31	32,91
180	37,70	39,49	38,59	38,59	40,39	39,49	39,04
240	49,37	51,16	50,26	48,47	50,26	49,37	49,81
360	55,65	58,34	60,14	58,34	58,34	60,14	58,49
480	64, 62	66,42	68,21	66,42	67,32	65,52	66,42
1440	95, 14	95, 14	98,73	98,73	97, 83	96,04	96, 94

B. Tabletki wytworzone metodą prasowania na sucho

	Obliczone stężenie (% wag.) dawki czynnej
Czas (min)	próbka 1	próbka 2	próbka 3	próbka 4	próbka 5	próbka 6	przeciętna
0	0, 00	0,00	0, 00	0,00	0,00	0,00	0,00
30	18, 85	18, 85	17, 95	15,26	21,54	18,76	18,53
60	43,08	33,21	35, 00	32,31	39,49	35,90	36,50
90	58,34	53, 85	52, 06	51, 16	54,75	50,26	53,40
180	83,47	75,39	80,78	83,47	78,09	76,29	79,58
240	100,53	85,27	85,27	96, 94	86, 16	82,57	89,46

Należy zauważyć, że powyższe dane o rozpuszczaniu uzyskano w nietypowym środowisku 2-propanol/woda (60/40) w celu przyspieszenia szybkości rozpuszczania. Ponadto, zmienianie ciśnienia prasowania i sił zgniatania dawało tabletki mające zarówno wolniejsze jak i szybsze szybkości rozpuszczania niż te pokazane w tabelach powyżej. W skrócie powyższe dane podano w celu pokazania właściwości przedłużonego uwalniania tabletek wytworzonych zgodnie z niniejszym wynalazkiem, lecz - samych przez się - nie można przyjąć dla wykaza186 278 nia określonych właściwości charakterystycznych pozwalających na rozróżnienie między sposobem granulacji na mokro i sposobem zgniatania na sucho.

Przykład 6:

Oznaczanie bioadhezji w szkle

Bioadhezję tabletek oceniano zgodnie z poprzednio opisanym sposobem (S. Bouckaert,

J. P. Remon, In vitro bioadhesion of a buccal miconazole slow-release tablet. J. Pharm. Pharmacol. 45: 504-507 (1993). Siłę odrywającą i pracę adhezji oznaczano jako wysokość i pole pod krzywą wykresu siły względem rozciągnięcia. Aparatura składała się z maszyny do testowania naprężeń (typ L1000R, Lloyd Instruments, Segenworth, Fareham, UK), wyposażonej w komorę z obciążeniem 20 N. Dziąsła wieprzowe uzyskano z rzeźni, gdzie wycięto je wprost po uboju. Dziąsła (±100 mm²) przechowywano w temperaturze -20°C w izotonicznej zbuforowanej solance o pH 7,4 (2,38 g Na2 HPO4 H2 O, 0,19 g KH2 PO4, 8,0 g NaCl, dopełnione do 1000 ml wodą zdemineralizowaną).

Tkankę dziąsła wieprzowego przyczepiono klejem cyjanoakrylanowym (Loctite, Belgia) do dolnej podpory teflonowej, zaś tabletkę przyczepiono do górnego stempla aluminiowego. Po nawodnieniu błony śluzowej 15 pl izotonicznej solanki zbuforowanej fosforanami tabletkę przytwierdzono do błony śluzowej stosując siłę 0,5 N przez 5 min. Po początkowym zetknięciu zlewkę napełniono 125 ml izotonicznej solanki zbuforowanej o pH 7,4. Następnie tabletkę i błonę śluzową odciągano od siebie z szybkością 5 mm.min'¹ aż do zupełnego przerwania wiązania tabletki z błoną śluzową.

W następujących tabelach podano poszczególne wyniki i wartości przeciętne (± S.D.).

A: tabletka 10 mg mykontusoln (ul^pszony skład z przykłazu 1, wytworzona metodą granulacji na mokro).

B: tabletka 10 mg 01)^011^0^ (sat^yspony zWad z ρ^γΜ^η i, wρtworuona meto dm zgniatania na sucho).

C: tableeka 1 mg triamcynotonu z przykładu 3, wyZtnΌazona meeodą granulacji na mokro.

Siła odrywająca (N)

	próbka 1	próbka 2	próbka 3	próbka 4	próbka 5	przeciętna	S. D.
A	1,219	1,086	1,068	1,353	1, 126	1,1704	0,1176
B	1,285	1,466	1,581	1,373	1,524	1,4458	0,1183
C	2,08	2, 684	2, 998	3,068	2,265	2,619	0,437

Praca adhezji (mJ)

	próbka 1	próbka 2	próbka 3	próbka 4	próbka 5	przeciętna	S. D.
A	0,092	0,115	0,131	0,208	0,122	0, 1336	0,044
B	0,263	0,142	0,116	0,102	0,158	0,1562	0,0636
C	0,570	0, 662	0,658	0,634	0,498	0, 604	0,070

186 278

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Bioadhezyjna kompozycja stała zawierająca farmaceutycznie skuteczną ilość składnika czynnego, 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi i 1 - 10% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofitową znamienna tym, że ponadto, jako środek poślizgowy, kompozycja zawiera 0,2 - 5% wagowo fumaranu -C22-alkilowo-metalu alkalicznego.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem poślizgowym jest mikronizowany fumaran stearylowo-sodowy.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 2,5 - 7,5% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofitową
4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że polimerem tworzącym macierz hydrofitową jest polikwas akrylowy (karbomer), hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, polialkohol winylowy i ich mieszaniny.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera dodatkowy środek poślizgowy.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że dodatkowym środkiem poślizgowym jest koloidalna krzemionka bezwodna.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera wagowo w odniesieniu do wagi całkowitej

   0,001 - 10% składnika czynnego;

   80 - 98,8% wstępnie żelatynowanej skrobi;

   1 - 10% polimeru tworzącego macierz hydrofitową

   0,2 - 5% fumaranu stearylowo-sodowego; i 0-1% dodatkowego środka poślizgowego.
8. 8. Postać dawkowania przeznaczona do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego lub dopochwowego, znamienna tym, że zawiera kompozycje zdefiniowaną w zastrz. 1, która ma kształt tabletki.
9. 9. Tabletka podpoliczkowa według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera wagowo w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki 10% mikrodrobnego azotanu mykonazolu;

   82,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;

   2% fumaranu stearylowo-sodowego;

   5% karbomeru 974 P; i

   0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.
10. 10. Tabletka podpoliczkowa według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera

    91,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;

    2% fumaranu stearylowo-sodowego;

    5% karbomeru 974 P; i

    0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.
11. 11. Sposób wytwarzania tabletek na sucho obejmujący mieszanie składników i tabletkowanie otrzymanej mieszanki, znamienny tym, że w stanie suchym miesza się dokładnie składnik czynny, wstępnie żelatynowaną skrobię w ilości 80 - 98,8% wagowo oraz polimer tworzący macierz hydrofitową w ilości 1 - 10% wagowo, po czym zgniata się tak otrzymaną mieszaninę w arkusz, rozdrabnia się arkusza na granulat, granulat miesza się z fumaranem Ci6-C22-lkilowo-metalu alkalicznego w ilości 0,2 - 5% wagowo, jako środkiem poślizgowym i ewentualnie dodatkowym środkiem poślizgowym; i następnie mieszankę tę prasuje się w tabletki.
12. 12. Łączne zastosowanie składników 0,2 - 0,5% wagowo fumaranu stearylowosodowego jako środka poślizgowego i 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi

    186 278 oraz 1 - 10% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofilową, do wytwarzania bioadhezyjnej postaci dawkowania.

    * * **