HU228350B1

HU228350B1 - Bioadhezív, szilárd gyógyszeradagolási forma

Info

Publication number: HU228350B1
Application number: HU9802913A
Authority: HU
Inventors: Paul Marie Victor Gilis
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2013-03-28
Also published as: TR199800894T2; CZ298690B6; SI0869772T1; CZ199298A3; AU1308597A; KR100459029B1; HK1015680A1; JP2000502691A; DE69615704T2; EA199800350A1; NZ325844A; NO320015B1; CY2269B1; WO1997024109A1; CN1200667A; HUP9802913A3; ZA9610886B; CA2232152A1; BR9612291A; ES2164940T3

Description

Á találmány hioadhezív (biológiai körülmények között tapadó) készítményekre és ezekből előállított szilárd gyógyszeradagolásí formákra vonatkozik, amelyek szabályzott és tartós felszabadulást biztosítanak egy lokálisan (helyileg) ható komponens számára, vagy egy szisztémás hatóanyag számára, és orális, nazális (omtyálkahártyán át végzett), rektális (végbélen át végzett), valamint vagináiig (hüvelyen át végzett) adagolásra alkalmasak.

Ismert bíoadhezív, szilárd adagolási formákat ismertetnek például a GB 2 042 888 számú angol szabadalmi leírásban (a Teíjin cég tulajdona). Ezek az adagolási fonnák egy aktív komponenst, 50-95 % cellulóz-étert és 50-5 % nagy molekulatömegö, térhálósított pohakrilsavat (karboxi-vbiil polimert, karbomert, karbopolt) tartalmaznak. Á kereskedelmi forgalomból beszerezhető bíoadhezív adagolási fonnák gyakran kétrétegű (többrétegű) készítmények, amelyek egy adhezív réteget és legalább egy nem-adhezív réteget tartalmaznak (amilyen például a Teíjin eég Aftaob® márkanevű készítménye; triamcinolon-aeetoníd tapadó tabletta).

Az EP Ö 451 433 számú európai szabadalmi leírásban és az Eur. J.

Clin. Pharmaeol 43, 137-140 (1992) irodalmi helyen javított, bíoadhezív, szilárd adagolási formát közölnek, amely 5 % políakrilsavat (Carbopol 934-et) és prezselathnzált (előzetesen zselatínizált) keményítőt (forgódobban szárított, viaszos kukorieakeményítőt) tartalmaz. Ennek fö előnye a kiváló tapadás biológiai körülmények között (bioadhézíő), valamint a szövetingerlés te|es hiánya. Ezeknek a közléseknek az alkalmazásával azonban szájüregben alkalmazható (bukkális) tabletta kifejlesztése nem bizonyult lehetségesnek, mivel nem adódott lehetőség iparilag jelentősebb mennyiségű.

87518-3689 TEL/kov ~2~ *♦* * mífcronizált formájú náírínm-benzoát, mint sikosítószer beszerzésére (azaz olyan nátrium-benzoát beszerzésére, amely igen nagy fajlagos felülettel rendelkezik). Valamennyi kísérlet kudarccal zárult, amelyek során orálisan adagolható tablettákat nem-mikronizált sikositószerrel vagy sikosítószer nélkül próbáltak megvalósítani. Bebizonyosodott, hogy a sikosítószer a tablettáknak granulátumból (szemcsés anyagból) végzett sajtolása (kompressziója) szempontjából esszenciális jelentőségű: ennek alkalmazása nélkül a tabletták, a lyukaszíófomiákhoz és öntőformákhoz ragadtak. A nem-mikronizált sikosítószer további hátránya, hogy' elfogadhatatlanul nagy mennyiségekben kell alkalmazni, és ennek: következményeként a tabletta lényeges tulajdonságai (biológiai hasznosulását, felszabadulási jellemzőit, a tabletták által okozott szájízt és szájérzetet) befolyásolta,

A lentiek alapján más, elfogadható sajátságokkal: rendelkező síkosítőszert kerestünk. Elsősorban megfigyeltük, hogy az Ízzel és szájérzettel kapcsolatos két probléma (nehézség) megoldható úgy', hogy a vízben oldható sí.~ kosítószerhez alkalmazott síkosítőszert (mennyiségét) korlátozzuk. Vízben kevéssé oldható síkositoszerek, így a magnézinm-sztearátnak bioadheziv vivoanyaggal alkotott kombinációja a szájban szappanszerü. utőízt hagy'' viszsza. Valamennyi problémánkat kielégítően meg tudtuk oldani ágy, hogy síkosítőszerként vízben oldható alkálífém-( 1.6-22 szénatomos alkiíj-fumaratot, közelebbről nátrium-sztearil-fomarátot használtunk. Meglepő módon azt figyeltük meg, hogy a sikosítószer a bioadhézióban (biológiai körülmények közötti tapadásban) nem okozott veszteséget, és a tabletta felszabadítást sajátságait. negatívan nem befolyásolta. Amidőn a tablettáknak az új bioadhezív készítményből végzett előállítására az eddig alkalmazott nedves granulálási eljárást tovább nagyítottuk, akkor egy' másik probléma is adódott, nevezetesen a granulátum szétesése a szárítása során, például fiuídágyas szó«* φ» « φ * X φ * Φ « Φ

».♦♦·· ν .« φ * ΦΦ «·«« · rítóban, Ezt a nehézséget úgy küszöböltük ki, hogy préselés előtt egyes komponenseket szárazon tömörítettünk (összenyomtunk).

Fentiek alapján a találmány tárgya bioadhezív gyógyászati készítmény, amely hatásos komponens gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét, valamint 80-98,8 lomeg% prezselatioizált (előzetesen zselafmízált) keményítőt és 1-10 tömeg% hidrofil mátrixot képező polimert tartalmaz; a készítmény jellemző sajátsága, hogy síkosítőszerként kiegészitőleg 0,3-5 tőmeg% alkálifémül 6-22 szénatomos alkilj-tíimarátot tartalmaz. A hidrofil mátrixképző polimer mennyisége a találmány szerinti bioadhezív készítményekben általában 2,5 tömeg% és 7,5 tömeg% közötti tartományban van, legelőnyösebben körülbelül 5 tömeg%. .ilyen hidrofil mátrixképzo polimerek példánk a poliakrilsav (karbomer), (hidroxi-etil)-eellnlóz, (hidroxi-propil)-cellnloz, (hidroxi-propíl)-metil-eellnlóz, nátrinm-(karboxi-metíl)-eellnlőz, valamint a poh(vin.íl~a,(kohol) és a fentiek keverékei. A poliakrilsav, és különösen a Carbomer 974P tennék azért is jól használható, mert a. bioadhezív készítményekből előállított adagolási fonnák számára biztosítja az aktív komponens (hatóanyag) szabályzóit ütemű, tartós felszabadulását. Ennek alapján a találmány szerinti bioadhezív készítményekben a Carbomer 974P az előnyösen alkalmazható, hidrofil mátrixképzo polimer.

Abból a célból, hogy megelőzzük a granulátum szétesését (mállását) a tabletta préselése során, a találmány szerinti készítmény előnyösen kiegészítőleg valamilyen esúsztatöszert is tartalmaz. Ilyen csúsztatószer például a kolloid, vízmentes szüikagél. A esüsztaíószer mennyisége 0 tomeg%~tól körülbelül 1 fomeg%~ig terjedhet, előnyösen körülbelül 0,2 tömeg%.

Egy találmány szerinti, előnyös készítmény az alábbi összetételű (az értékek a készítmény összes tömegére vonatkoztatott százalékos értékek):

0,001-10 tömeg% hatásos komponens (hatóanyag);

80-98,8 tömeg% prezselafinízált keményítő;

* * «« * **

1-10 t ömeg% hidrofil máírí xképzö polimer;

0,2-5 fömeg% nátiánm-sztearil-fumarát; és

0-1 tömeg% csúsztatószer.

Hatóanyagokként, alkalmazhatók olyan anyagok, amelyek lokális (helyi) fiziológiai hatást fejtenek ki; valamint olyan hatóanyagok, amelyek szisztémás hatásúak, vagy a nyálkahártya átlépése, vagy - orális adagolás esetén - a gyomor-bélcsatornából a nyállal történő transzportot követően fejtik ki hatásukat. A találmány szerinti készítményekből előállított, bioadheziv adagolási formák különösen alkalmasak olyan hatásos komponensek (hatóanyagok) esetében, amelyek hatásukat hosszabb időtartamon át fejtik ki. Ezeknek példái.' fojdalomcsínapító-gynlladásesökkentő hatóanyagok (úgynevezett NSAÍD-hatóanyagok, aeefii-szahcdsav, díMofénak-nátrinm, ibuprofen, indometaein, ketoprofén, nátemn-meklofenamát, mefenaminsav, naproxen-nátrinm, paracetamol, piroxikam, toknetin-nátrinm); antiamtmiás hatóanyagok (prokainamid-HCI, kinídin-sztóíat, verapamil-HCl); antibakteriális hatóanyagok (amoxíeillín, ampieíllín, benzatin-penicillín, benzxi-pemeílhm eefaklór, eefadroxil, cefaíexim, kloramténíkol, ciprofioxacín, klavulánsav, kkndamiem-HCl, döxieiklin-HCl, eritronnein, finkíoxaeillin-nátrium, kanamicm-sznüát, hnkomicin-HCl, núnoeikhn-HCl, nafcíílm-náirmm, nahdixsav, neonnein, norfioxaein, ofioxaein, oxaedlin, íenoxi-metil-pemcfilm káliurasó); véralvadásgátlok (warfarin); antidepresszív hatóanyagok (amitiiptdín-HCl, amoxapin, butriptiíín-HCl, kiormpramm-HCl, dezipramín-HQ, dotiepin-HQ, doxepín-HCl, tluoxepín, gépírón, únípranun, lítinm-karbonát, rnianszerin-HQ., mitoacipran, nortriptihn-HCI, paroxetto-HCl); diabeles elleni (cukorbetegségek elleni) hatóanyagok (ghbeuklamid); gombaellenes hatóanyagok (amfotericín, ktotrimazol, ekonazol, fiukonazol, flneitozin, grizeofolvia, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol-uítrát, nísztatm); antihísztannnok (asztemízol, cinnarizin, ciproheptadín-HCl, ftonarízín, oxatomid, prome« * » * ♦ *

-5~ • · ♦. » « < X « * χ ♦ *-*.» ♦ « » Χ<0* « ί χ **♦» * «« #*«« « tazin, íerfenadin); vérnyomáscsökkentő hatóanyagok (kaptopril, enalapril, ketanszerin, lizinopril, íinoxidil, pazoszin-HCl, ramipril, rezerpín); muszkarin ellem hatóanyagok (atropin-szulfát, hioszein); antivirális hatóanyagok (aeikhvii, AZT, ddC, ddh ganciklovir, lovaid, tivirapin, 3TC, delavirdin, índinavir, nelfínavír, rítonavir, szekvínavir); szedativ hatóanyagok (aíprazolám, buszpiron-HCl, klórdíazepoxid-SCl, klórpromazin, kiozapin, diazeiára, flupentixol-HCl, flufenazín, fíurazepám, lorazepám, mazapertin, olazapim, oxazepám, pímozid, pipamperon, píracetám, promazin, riszperidon, szelfotel, szerokvet sznlpirid, temazepám, tiotixea, triazolám, tófluperidol, zipraszidon); síroké elleni hatóanyagok (lubeluzol, lubelnzol-oxíd, riluzol, aptiganef eliprodil, remaeemid); migrén elleni hatóanyagok (alníditán, sumatriptán); héta-adrenoceptor-gátlő hatóanyagok (atenoíol, karvedilol, nietoprolol, neviboiol, propranolol); a szívizom erejét növelő (inotróp) hatóanyagok (digotoxín, digoxín, mílrinon); korbkoszteroídok (bekfometazon-dipropionát, bétametazon, dexametazon, hidrokoPizoa, metilprednizolon, prednizolon, prednizon, triamclnolon); fertőtlenítőszerek (klőthexidm); vizelethajtók (acetazolawíd, fíuszemíd, hídroklorotiazid, izoszorbid)· Parkínson-betegség győgyszeranyagaí (hromokriptin-mezilát, levodopa, szeíegílin-HCÍ); enzimek; illóolajok (anetol, ánízsolaj, cineoi, fahéjolaj, korianderolaj, menteimentesített mentaolaj, díllolaj, eukahptuszolaj, eugeuol, gyömbér, citromolaj, mustárolaj, naranosolaj, borsoiaj, terpineol); gyomor-bélrendszeri hatóanyagok (cimetidm, ciszaprid, klebopríd, dífenoxílát-HCl, domperidon, famotídm, lanszoprazol, loperanűd-HCl, loperamid-oxid, meszalazin, metoklopramid-HCl, moszaprid, olszalazin, omeprazol, ranitidin, rabeprazol, vidogrel, szuhaszalaziu); hemosztatikus hatóanyagok (amino-kapronsav); a lipídszintet szabályzó hatóanyagok (lovasztatin, pravasztatin, próbakőt, szímvasztatin); helyi érzéstelenítek (benzokain, lignokain); opíoid fájdalomcsillapítók (buprenorfln-HCl, kodein, dextromormnid, dihídrikodeín); paraszímpaΚ« íömimetikns hatóanyagok [galantamifi, neosztlgmin, fízosztigmín, takrin, dosnepezil, ENA 713 (exalon), xanomebn]; értágítők (amlodípin, duftomedil, amil-nitrit, diltiazem, dipíridamol, gbceríhtrmitrát, ízoszorbid-dinitrát, lidofíazin, molszidonán, níkarbípin, mféáipia, oxpentífíllin, pentaerítriMetramtiát).

A találmány szerinti készítményeket legelőnyösebben orális, nazális, rektális vagy vaginális adagolásra alkalmas gyögyszeríormákbas alakítjuk ki, Erre a célra a készítményeket tablettává, előnyösen olyan felszíni területtel bíró tablettává alakítjuk, amely a nyálkaliártyához történő hatásos bioadbéziót biztosítja. Különösen előnyösek a sík, korongalak» tabletták.

Orális alkalmazások céljára számos típusa orális (szájüregi) tablettafajtát dolgoztunk ki. Az Eur. I. €lín. Pbarmaeol, 43, 137-140 (1992) irodalmi helyen leírt mikonazol tabletta utánzásával hasonló mikonazol tablettát állítottunk elő nátrium-sztearíl-ftimarát alkalmazásával, azonban - amint ezt az alábbiakban felijük - most már ipari méretben. Egy ilyen tabletta összetétele az alábbi (az értékek a tabletta összes tömegére vonatkoztatott tomeg%-os értékek):

% mikrofinom míkonazol-nítrát;

82,8 % forgódobban szárított, viaszos knkorieakeményítő;

% nátrimn-sztearil-fnmm'át;

% Carbomer 974P; és

0,2 % kolloid vízmentes szilikagél.

Továbbá előállítottunk kétféle tablettát amelyek I %, illetve 5 % mikonazol-nítrátöt mint hatásos komponenst, valamint 91,8 %, illetve 87,8 % fórgődobban szárított, viaszos kukorieakeményítőt tartalmaztak.

Előállítottunk továbbá olym hukkálís tablettát, amely íriameinotont tartalmaz (hasonlóképpen, mint a Teijin. eég Áfiach® márkanevű készítménye). Ennek a tablettának az összetétele (az értékek a tabletta összes törne-7* * V

X X « * #·>♦·# *·*· X» .*»··*♦ V * ♦ « ♦ «X » x ** v*<r ψ » gére vonatkoztatott tömeg%~os értékek):

% mikrofonom íriamcinofon;

91,8 % forgődobban szárított, viaszos kukorieakeményítő;

% nátrium-sztearil-fomarát;

% Carbomer 974P; és

0,2 % kolloid vízmentes szilikagéí,

A találmány szerinti készítmények kis méretben nedves granulálási eljárással állíthatók elő, amely a következő lépésekből áll:

a hatásos komponenst (hatóanyagot), prezselatinizált keményítőt és adott esetben a hidrofíl mátrixképző polimert, bensőleg összekeverjük alkalmas keverőberendezésben, inig homogénné nem válik; az így kapott keveréket gyógyászati szempontból elfogadható, nemvizes oldószerrel megnedvesítjük;

a nedves keveréket szitán nyomjuk át, amelynek szitamérete I és .1,8 mm között van;

a granulátumot (szemesézett terméket) szárítjuk; és a szárított granulátumot nátrium-sztearíl-fumaráttal és adott esetben a csúsztatószerrel keverjük.

Tabletták előállításának a céljára a fenti eljárást egy kiegészítő lépés követi, aminek során a granulátumot a slkosítószerrel és adott esetben esúsztatószerrel tablettákká préseljük.

Ez az eljárás azonban nagy léptékű előállításra nem alkalmas, mível a granulátum a szárítási folyamat, például fluidágyas szárítóban végzett száriA tabletták azonban száraz eljárás útján is előállíthatok, amely a következő lépésekből áll:

Λ0 <·*> Φ

-8a hatóanyagot, prezselatmízáit keményítőt és hidrofil mátrixképző polimert száraz állapotban hensőleg összekeverjük; az így kapott keveréket lemezzé tömörítjük (sajtoljuk); a lemezt szemcsékké aprítjuk:

a szemcséket szitáljuk;

a szemcsézeít terméket a síkositószerrel és adott esetben csúsztatószerrel elegyítjük; és az elegye! tablettákká sajtoljuk.

Ebben az eljárásban a keverési lépések kényelmesen végezhetők a szakterületen ismert bolygóberendezésekben. Hasonlóképpen a száraz tömörítés (préselés) célszerűen a szakterületen. ismert sajtológépekkel hajtható végre <-15 kN erőtartomátiyban, előnyösen 6-8 kN tartományban. A végsőpréselési lépést 1,5-3 MPa nyomástartományban, különösen 1,6-2 MPa tartományban végezhetjük.

A találmány az előbbiekben leírt eljárás útján kapható termékekre ís kiterjed.

A találmány magában foglalja továbbá 0,2-5 tömeg% nátríum-sztearih -fumarát alkalmazását sikosítőszerként, valamint 80-98,8 tomeg% prezselatinizált keményítő, 1-1Ö tömeg% hidrofil mátrixképző polimer alkalmazását a bioadheziv adagolási forma gyártására.

A találmány szerinti bukkális tabletták a következőképpen adagolhatok.

Egy tablettát helyezünk a foginyre, előnyösen az arc területének felső részére, és 1 percig enyhe nyomást fejtünk ki az arcra. Ezt követően a tablettát előnyösen nyebíínkkel megnedvesítjük, hogy a tablettának az archoz tapadását megelőzzük.

♦ ♦ ♦ *

A gingiva (foginy) látszik az alkalmazás legkedvezőbb helyének, mivel az adhézió időtartama hosszú (körülbelül 9 órán át tart) és a szájöregből a klirensz sebessége csekély,

A találmányt az alábbi nem korlátozó jellegű példákban részletesebben szemléltetjük.

1. példa mg mikonaznl-nitrátot tartalmazó, tartás felszabadítást bíztosíté bakkális tabletta [A formnlázás a szakterületen ismert (Búr. J. Gin. Pharmacol, 43. 137-140

mikonazol-nitrát	10	—~~~. mg
dobban szárított viaszos knkorieakeményitő	82,8	mg
Carbopol 934	5	mg
szilicinm-dioxid	0,2	mg
nátónm-benzoát	2	mg

A porokat Tnrbnla keverőberendezésben 10 percig keverjük:, majd közvetlenül olyan tablettákká préseljük, amelyek összes tömege löö mg.

Javított összetétel komponensei:

| kolloid vízmentes szálikagél i mikonazol-mtrát (míkrofinom) | 10 mg j | dobban szárított viaszos knkorieakeményitő ( 82,8 mg j mg i

0,2 mg i

I nátrirnn-sztearibímnarát | 2 mg i

............................................................................................... ......... , .......... . .-1-..,:;; j | etanol | ] * az etanob csak tabletták előállításának asáves g&mstálásí fölyasíatebau al&a&aazznk, és ez a végtermékben asm jelentkezik (aM kbrüíbeíáí 0, 1 g etaooM afótahnaztatk 190 g végső kialakításbea}

- to# ο» » > * * * * « X ♦ X « « « X « « « « *♦ «IX « ♦* *

A. nedves granulálási eljárás (kis léptékben)

A mikonazol-nitrátot, dobos szántott viaszos kukoricát és Carbopol 974P terméket bolygókeverő berendezésben homogénné keverjük, majd etanollal nedvesítjük. A tésztaszerű pasztát szitán nyomjuk át (a szíta nyílásmérete 1,8 mm), majd környezeti hőmérsékleten és nyomáson száradni hagyják:. Szárítás után a gramiíáfumot a kolloid, vázmentes szilíkagéllei és a síkosítószerrei homogénné keverjük. Ezután a granulátumot 6,5 min lyukasztómérettel felszerelt Korsch préselőgépen (préselőberendezésen) 100 mg őszszes tömegű tablettáikká préseljük.

Száraz tömörítés ísattolás) (ipari léptékben) kg mikonazol-nitrátot (rmkro&om terméket), 8,28 kg forgódobon szárított, viaszos kukoricával és 0,5 kg poíikarbofíllel (Carbopol 974P-vel) holygokeverős berendezésben homogénné keverünk. A keveréket hengerpréselő berendezésbe visszük át, és lemezekké préseljük. Az igv kapott lemezeket aprítjuk, és egy oszcilláló szitán át méretre osztályozzuk (az oszcilláló szita nyílásmérete 1 mm). Az így kapott szemcséket összegyűjtjük, és 20 g kolloid, vízmentes szilíkagéllei (Aerosí 2ÖÖ) és 200 g nátrium-sztearil-femaráttal homogénné keverjük. Az így kapott keveréket 100 ÖOÖ síktablettává préseljük, amelyek névleges tömege 1ÖÖ mg; e műveletet 6,5 mm sík lyukasztéméretű Korsch sajtoloherendezésben végezzük.

kiiáa

Az 1. példában leírt nedves granulálási eljárást követve kétféle másik mikonazol-nitrátot tartalmazó, tartós félszabadulást biztosító bnkkálís tablettát állítottunk elő az alábbi összetétellel:

♦♦ Λ «

X ♦♦ ♦

	1 mg-os tabletta (mg)	5 mg-os tabletta (mg)
míkonazobnitrát (mikrofeom)	I	5
dobban szántott viaszos kukorica	91 ,8	87,8
Carbopol 974P	5	5
kolloid vízmentes szilikagél	0,2	0,2
nátriam-sztearibfumarát	2	2
etanol*

az eternit csak tebletták előállításának nedves granulálási iblyaínaláőan alkalmazzuk, és ez a végtersnékbea asm jelentkezik (mivel körülbelül 0,1 g etanolt alkalmazunk Ülő g végső kialakításhoz)

srikro&om triameiaolou	1 mg
dobban szárított viaszos kukoricakeméayitő	91,8 mg	............
nátriisn-sztearil-íbmarát	2	mg
Carbomer 974P	5	mg
kolloid, vízmentes szilikagél	0,2	mg

példa ipari száraz sajtc íves granulálási eljárást es az mg triamcinolont tartalmazó, tartós fel- 12φ Φ Φ »>♦ Φ χ φχφφ λ χ » X « Φ * ·* * Φ*

Kezelés	Kap	időpont	Közepes érték
B kezelés	1	0 óra	NQ
		5 perc	41,3
		15 perc	6,2
		30 pere	U
	*	45 perc	NQ
		60 perc	NQ
		90 perc	NQ
		2 óra	NQ
		3 óra	NQ
		4 óra	NQ
	8	0 óra	NQ
		5 perc	56,9
		15 perc	3,2
		30 perc	1,1
		45 perc	NQ
		60 perc	NQ
		90 perc	NQ
		2 éra	NQ
		3 éra	NQ
		4óra	NQ

60,2

I ·->

'<·

75,9

5,3

1,7

53,2

9.8

4,4 1 12

2,3 | 12 I 12

Áteelés: iö mg míkosazol-ntttátot tartalmazó tabletta (előállítása nedves gsas&lálásl eljárással az 1.

példában megadott javított összetétellel), nánt bioadhezlv babkális tabletta, naponta, egyszer 8 napon át;

B kezelés: -60 mg mikonazol mint 3 g tömegű orális „gef <20 mg/g) snapöata négyszer S napon át;

NQ; gázkromatográfiás módszerrel mennyiségileg nem katározható meg (< μ§/ηι1).

az 1,

anieiv 60 : 40 arányban 1zopropm10.lt és vizet hőmérséklete 37 °C; eszköz a 2, berendezés 23. Gyógyszerkönyve <7U> Oldódás, 1791-

Államok s keverő, 50 ff ff ff ff ff ff * K ff ff

X X ff *** ff ff X ff ff ff ff ff «ff ff ff »« ff ff* ff egyes oldódásvizsgálatban három 10 mg-os mikonazol-mtrát tablettát alkalmaztunk (az összes adag tékát 30 mg); szabályszerű Időközökben az oldőközegből 3 ml térfogatú mintát vettünk ki, és a mikonazol koncentrációját a mintában 260-3G0 nm hnllámhossz-tartományban az UV abszorbaneia (elnyelőképesség) mérésével határoztok meg.

A következő táblázatokban adtuk meg a közegben oldott mennyiségét az összes dózis tő;

A, A nedves granulálási eljárással előállított tabletták

Á számított knneenttáeíó (az aktív dózisra vonatkoztatott temeg%~os értékek)

(pere) ;	1. minta	2. minta	3, minta J ΐ	4, minta	5« minta \|« t	k minta	í Ϊ
ΐ o 1	0,00	0,00	0,00 1	0,00	ο,οο 1	0,00	1 ο,οο)
15 \| 8,26	8,98	9,87 I 8,89	9,87 [	12,57	1 9,74 \| 1 i
\| 30 1	16,16	14,36	16,16 1 13,46	15,26 !	15,26	115,111
60 \| 21,54	20,64	22,44 )	21,54	20,64 j	21,54	121,39 \|
120 \|	31,41	31,41	35,90 \|	34,11	32,31 I	32,31	132,91)
1 180 I l_L	37,70	39,49	38,59 \|	38,59	40,39 1	39,49	139,04]
i 240 1	49,37	51,16	50,26 1	48,47	50,26 \|	49,37	149,81 1
360 1	55,65	58,34 ..........................	60,14 !	58,34	58,34 \|	60,14	158,49 j
i 480 [	64,62	66,42	68,21 \|	66,42	67,32 \|	65,52	166,42 \|
í 1440 \| 95,14	95,14	98,73 \|	98,73	97,83 I	96,04	196,94 I

Β, Száraz, préselési eljárással előállított tabletták

A számított koneentrádö (az aktív dózisra vonatkoztatott tómeg%-ns értékek)

idő \| (pere) j	1. minta	2. minta	y 3. minta 1 4. minta 1	5, minta	6« minta	Átlag 0,00
0 i 5	0,00	0,00	0,00 I 0,00	0,00	0,00
30 \|	18,85	18,85	17,95 1 15,26	21,54	18,76	18,53
60 I	43,08	33,21	35,00 ! 32,31	39,49	35,90	36,50
90 j ......................i	58,34	53,85	52,06 \| 51,16	54,75	50,26	53,40
180 \|	83,47	75,3?)	80,78 \| 83,47	78,09	76,29	79,58
²⁴⁰ 1	100,53	85,27	85,27 \| 96,94	Ϊ 86,16 i 82,57	89,46

Megjegyezzük, hogy az oldódás lenti adatait szokatlan közegben (60 : 40 arányú izopropanolAíz elegyben) nyertük azzal a céllal, hogy az ok dódás sebességet gyorsítsuk, Továbbá, a préselési nyomásnak (tömörítési erőnek) a variálásával olyan tablettákat is előállítottunk, amelyeknek az oldódási sebessége kisebb vagy nagyobb volt, mint a táblázatokban bemutatott értékek. Röviden, összefoglalva: a fenti adatokat azért szemléltetjük, hogy megmutassuk a találmány szerint előállított tabletták tartós felszabadulást biztosító sajátságait; ezek a táblázatok azonban nem alkalmazhatók arra, hogy definiált jellemzőket vonjunk le belőlük a nedves granulálási eljárás és a száraz préselési (tömörítési) eljárás összehasonlítására.

ó, példa

A bmadhézió meghatározása ia vrtrn körülmények között

Á tabletták bioadbézióját előzetesen leírt módszerrel értékeltük ki [S. Bouckaert, J.P. Remon: Jte váró bfeadhesion of a buccal miconazole slowrelease tahiét - Mikonazo.lt lassan felszabadító bukkálís tabletta bioadhéziója í« váró körülmények között”; X Pbann. Pbarmaeol, 45, 504-507 (1993)]. A leválasztás erejét és az adhéziő munkáját a kiterjedés erőtől való függését

X * Φ ábrázoló görbe alatti terület méretéből és magasságából határoztak meg. A berendezés feszültségmérö eszköz (LIOÖÖK. típus, Lloyd Insírmnents, Segenworth, Farebam, UK) ellátva egy 20 H töltésű cellával, A fogmyeket közvetlenül a vágás után sertésekből metszettük ki (a vágóhídon). A nyálkahártyát (±100 mm²) -20 °C hőmérsékleten, tároltak izotóniás pufféról! 7,4 pH~értékn konyhasóoldafban (összetétele: 2,33 g NagHPQi * HjO; 0,19 g KH2PO4; 8,0 g NaCl; 1000 ml-re feltöltve ásványmentesített vízzel).

A sertés-íogínyszovetet eíano-akrilát-ragasztőval (a Loetite cég készítménye, Belgium) Teflon hordozóra kapcsoltuk, míg a tablettát egy alsó sáumímmn-lydcasztóbetéthez kapcsoltuk (rögzítettük). A nyálkahártyát 15 pl izotóniás, foszfáttal pufféról! konyhasőoldattal hidratáltak, majd a tablettát a nyálkahártyához rögzítettük 5 percen át 0,5 N erő alkalmazásával. A bevezető érintkeztetés után a hengerpoharat .1.25 ml izotóniás, pufféról! konyhasóoldattal töltöttük meg (pH - 7,4). Ezt kővetően a tablettát és a nyálkahártyát 5 mm - perc⁵ sebességgel széthúztuk mindaddig, amíg a tabletta és a nyálkahártya közötti kapcsolat (kötődés) teljesen meg nem szűnt.

Eredményeinket az alábbi táblázatokban szemléltetjük mint egyedi, illetve átlagos értékeket (± SD),

A: 10 mg-os mikonazoí tabletta (az 1, példa szerinti javított összetétel, előállítása nedves granulálási eljárással).

B·: .10 mg-os mikonazoí tabletta (az 1, példa szerinti javított összetétel, előállítása száraz sajtolási (préselési) eljárással).

C: a 3. példa szerinti .1 mg-os íriamemolon tabletta; előállítása nedves granulálási eljárással.

φ φ * * ♦ ♦ * ♦

Φ φ Φ «Χφ Φ «

A leválasztást erő

	L minta i 2» minta	3. minta	4 minta	5, minta	Átlag	~5Π
A	1,219 \| 1,086	1,068	1,353	1,126	1,1704	0,1176
Β	1,285 ] 1,466	1,581	1,373	1,524	1,4458	0,1.183 \|
C	2,08 \| 2,684	2,95)8	3,068	2,265	2,619	0,437 \|

			Az adhéziós munka (mJ)
	1, minta	2, minta	3, minta	4. minta \| 5„ minta	Átlag	S»
1 ^A	1 0,092	0,115	0,131.	0,208 1 0,122	0,1336	0,044
B	1 0,263	0,142	0,116	0,102 \| 0,158	0,1562	0,0636
C	1 0,570	0,662	0,658	0,634 \| 0,498 \| 0,604	0,070

« V •φ* ♦

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy hatóanyag (hatásos komponens) gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét 80-98,8 tömeg% prezsebtimzált keményítőt és 1-10 tö~ meg% hidrofil mátrixképző polimert tartalmazó, bíoadheziv gyógyászati készítmény, amely kregészítőleg 0,2-5 tömeg% alkálifémül 6-22 szénatomos alkil)-fnmamtot tartalmaz síkosítőszerként.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a síkosílószer mikroitizált nátrinm-sztearil-fhmarát.
3. Az !. igénypont szerinti készítmény, amely 2,5-7,5 tömeg% hidrofil rnáttixképzö polimert tartalmaz,
4. A 3, igénypont szerinti készítmény, amely polimerként pofiakrilsavat (karbomert), (hidroxi-etil)-eellnlózt, (Indroxi-propíl)-eellnlózti (hidroxi-propíl)~metil-eellnlózt, nátrínm-(km'hoxí-metil)-eellulőzt, poli(yinü~al~ kohol)~t vagy ezek keverékét tartalmazza.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, a m e I y kiegészítésként csűsztatószert tartalmaz.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amely csusztatószerként kolloid, vízmentes szíhkagélt tartalmaz.
7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely a készítmény összes tömegére vonatkoztatva

0,001 -10 tömeg% hatóanyagot (hatásos komponenst),

80-99,8 tomeg% prezselatinizáit keményítőt,

1-10 tömeg% hidrofil mátrixképző polimert,

0,2-5 tömeg% nátrinm-szteartl-fisnarátot, és

ÖT tömeg% esusztatőszert tartalmaz.
8. Orális, nazális (oimyálkaliártyán át végzett), rektáíis (végbélen át

«.*> Λ X» «Φ ***Φ φ « « ♦ Φ ♦ X φ φ « <· »*» φ φ

X « * ΚΦ χ X « _ |9 _ ♦»-· ♦ ♦' ·*· * végzett), vagy vagínális (hüvelyen át végzett) adagolásra alkalmas adagolási forma, amely az 1.-7. Igénypontok bármelyike szerinti készítményt tartalmazza, és a m e 1 y tablettaformában kialakított
9. A 8. igénypont szerinti bnkkális (szájüregben adagolható) tabletta, amely a készítmény összes tömegére vonatkoztatva
10 tőmeg% míkrofinom mikonazol-nitrátot,

82.8 tömeg% forgódobban szárított, viaszos kukorícakeményítőt,

2 tömeg% nátrinm-sztearíl-femarátot,

5 tömeg% Carbomer 974.P anyagot, és

0,2 tömeg% kolloid, vízmentes szilíkagélt tartalmaz.

10. A 8. igénypont szerinti bnkkális tabletta, a m e ly a tabletta összes tömegére vonatkoztatva

1. tomeg% míkrofinom triamctnolont

91.8 tomeg% forgódobban szárított, viaszos kukoricakeményítőt,

2 tömeg% nátrium-sztearil-ínmarátot,

5 tőmeg% Carbomer 974P anyagot, és 0,2 tömeg% kolloid, vizment.es szálikagélt tartalmaz.
11. Száraz eljárás tabletták vagy kapszulák előállítására, a z z a 1 jellemez v e, hogy a hatóanyagot, a prezselaíánizált keményítőt és a hidrofil mátrixképző polimert száraz állapotban bensőleg összekeverjük; az így kapott keveréket lemezzé tömorítjük (sajtoljuk); a lemezt granulátummá aprítjuk;

a granulátumot a sífcosítószerrel és- adott esetben csúsztatószerrel őszszekeverjük; és a keveréket tablettákká préseljük.

0 0 000«

-2044Μ 0 0 *♦ 4 szerinti e
13. 0,2-5 tömeg% nátrinm-sztearil ként, valamint 80-98,8 tömeg% prezsel mátrixképző polimer alkalmazása termékek, alkalmazása stkosítészerítő és 1-10 tömeg% v adagolási fonna gyár-