PT869772E - Forma galenica solida bioadesiva - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO / 7 “FORMA GALÉN1CA SÓLIDA BIOADESIVA" A presente invenção refere-se a composições bioadesivas e a formas galénicas sólidas preparadas a partir daquelas que apresentam um padrão de libertação regular e prolongado para um ingrediente com actividade local ou também para um medicamento com actividade sistémica, e que são adequadas para administração oral, nasal, rectal e vaginal.

Formas galénicas sólidas bioadesivas conhecidas estão descritas, por exemplo, na patente GB-2 042 888 (Teijin). Aquelas formas galénicas incluem um ingrediente activo, 50 a 95% de um éter celulósico e 50 a 5% de um ácido poliacrílico de elevado peso molecular com ligações cruzadas (polímero carboxivinílico, carbómero, carbopol). As formas galénicas bioadesivas comercialmente disponíveis são, frequentemente, preparações em dupla-camada (multi-camada) com uma camada adesiva e pelo menos uma camada não-adesiva (por exemplo, Aftach® da Teijin; Pastilha de Fixação de Acetonida de Triamcinolona).

Uma forma galénica sólida bioadesiva aperfeiçoada incluindo uma mistura de 5% de ácido poliacrílico (Carbopol 934) com amido pré-gelatinizado (milho ceroso seco em tambor) foi descrita na patente EP-0 451 433 e no artigo Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137-140. As suas vantagens principais consistiam numa bioadesão excelente e ausência total de irritação dos tecidos. O desenvolvimento à escala industrial de uma pastilha bucal utilizando estas revelações mostrou-se impraticável, devido à impossibilidade de se obterem quantidades industrialmente significativas do lubrificante benzoato de sódio na forma micronizada (isto é, com uma superfície específica muito elevada). Todas as tentativas para preparar pastilhas bucais com um lubrificante não-micronizado ou sem um lubrificante falharam. O lubrificante revelou-se essencial para comprimir pastilhas a partir de um granulado. Sem ele, as pastilhas ficavam agarradas às punções e moldes utilizados. Por outro lado, um lubrificante não-micronizado tinha o inconveniente de ter que ser utilizado em quantidades inaceitavelmente elevadas; em resultado, afectava determinadas propriedades como biodisponibilidade, caracteristicas de libertação, paladar e sensibilidade na boca.

Em consequência, era necessário encontrar um lubrificante diferente com propriedades aceitáveis. Em primeiro lugar, descobriu-se que era possível lidar com os dois 2

problemas de paladar e sensibilidade na boca restringindo o lubrificante utilizado a um lubrificante solúvel em água. Os lubrificantes fracamente solúveis em água, como estearato de magnésio, quando-combinados com o veículo bioadesivo deixavam na boca um sabor semelhante a sabão. Todos os problemas foram resolvidos satisfatoriamente utilizando como lubrificante um fumarato de alquilo C16.22 solúvel em água e alcalino, em particular estearilfumarato de sódio. Uma descoberta surpreendente foi o facto de o lubrificante não provocar qualquer perda de bioadesão e não afectar negativamente as caracteristicas de libertação da pastilha. Continuando a aperfeiçoar o processo de granulação a húmido até aqui utilizado para preparar pastilhas a partir da nova composição bioadesiva, surgiu mais um problema, nomeadamente a desintegração do granulado durante a secagem, por exemplo, num secador de leito fluidizado. Este problema foi agora resolvido por compactação a seco de alguns dos ingredientes antes da compressão. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica bioadesiva que inclui uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ingrediente activo, de 80% a 98,8% (p/p) de uma mistura de amido pré-gelatinizado e de 1% a 10% (p/p) de um polímero hidrófilo formador de matriz, caracterizada por a composição também incluir, como lubrificante, de 0,2% a 5% (p/p) de fumarato de alquilo C16-22 alcalino.

Quantidades de lubrificantes inferiores a 0,2% não podem ser consideradas eficazes e a sua utilização em quantidades que excedem os 5% não constituem um aperfeiçoamento suplementar para 0 processo de compressão em pastilhas: pelo contrário, tendem a dotai as formulações de propriedades indesejadas. Uma quantidade de cerca de 2% é considerada óptima. Preferivelmente, o referido lubrificante é estearilfumarato de sódio, comereialmente disponível na forma micronizada (Pruv®) e que, para além disso, é solúveLem-água e pratieamente insípido.—------------------- A quantidade de polímero hidrófilo formador de matriz nas composições bioadesivas de acordo com a presente invenção varia, em geral, de 2,5% a 7,5% (p/p); mais preferivelmente é cerca de 5% (p/p). Exemplos de polímeros hidrófilos formadores de matrizes são 0 ácido poliacrílico (carbómero), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, álcool polivinílico e misturas daqueles. O ácido poliacrílico, em particular o carbómero 974 P, é útil para assegurar que as formas galénicas preparadas a partir das composições bioadesivas tenham um padrão de libertação do ingrediente activo regular e prolongado. Por este motivo, é 0 polímero hidrófilo formador de matriz preferido nas composições bioadesivas de acordo com a presente invenção.

Para prevenir a abrasão do granulado durante a compressão em pastilhas, a composição de acordo com a invenção também inclui, vatitajosamente, um agente deslizante. Um exemplo de um tal agente deslizante é sílica anidra coloidal. A quantidade de agente deslizante pode variar de 0% a cerca de 1% (p/p); preferivelmente é cerca de 0,2%.

Uma composição preferida de acordo com a presente invenção inclui, por peso, com base no peso total da composição: de 0,001% a 10% de ingrediente activo; de 80% a 98,8% de amido pré-gelatinizado; de 1 a 10% de polímero hidrófilo formador de matriz; de 0,2% a 5% de estearilfumarato de sódio; de 0% a 1% de agente deslizante.

Os ingredientes activos adequados são aqueles que exercem um efeito fisiológico local, bem como aqueles que exercem um efeito sistémico, quer após penetração na mucosa quer - no caso de administração oral - após transporte com saliva para o trato gastrointestinal. As formas galénicas bioadesivas preparadas a partir das composições de acordo com a presente invenção são particularmente adequadas para ingredientes activos que exercem a sua actividade durante um longo período de tempo. Exemplos daqueles são: medicamentos analgésicos e anti-inflamatórios (medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides (NSAID), ácido acetilsalicílico, diclofenac sódio, ibuprofeno. indomeiacina. cetoprofeno. meclofenamato sódio, ácido mefenâmico. naproxeno sódio, paracetamol, piroxicam, tolmetina sódio); medicamentos anti-arrítmicos (procainamida HC1, sulfato de quinidina, verapamil HC1); agentes antibacterianos (amoxicilina, ampicilina, penicilina benzatínica, benzilpenicilina, “cefaclor; cefadroxil,~cefalexma— cloranfenicol, —ciprofloxacina, · ácido—clavulânico, clindamicina HC1, doxiciclina HC1, eritromicina, flucloxacilina sódio, sulfato de canamicina, lincomicina HC1, minociclina HC1, nafcilina sódio, ácido nalidíxico, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxacilina, fenoximetilpenicilina potássio); anticoagulantes (varfarina); antidepressivos (amitriptilina HCI, amoxapina, butriptilina HC1, clomipramina HCI, desipramina HCI, dotiepina HCI, doxepina HCI, fluoxetina, gepirona, imipramina, carbonato de lítio, mianserina HCI, milnaciprano, nortriptilina HCI, paroxetina HCI); medicamentos antidiabéticos (glibenclamida); agentes antifúngicos (anfotericina, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, nitrato de miconazol, nistatina); anti-histamínicos (astemizol, cinarizina, cipro-heptadina HCI, flunarizina, oxatomida, promctazina, terfenadina); /v..~

A

medicamentos anti-hipertensores (captopril, enalapril, cetanserina, lisinopril, minoxidil, prazosina HC1, ramipril, reserpina); agentes antimuscarínicos (sulfato de atropina, hioscina); antivíricos (aciclovir, zidovudina (AZT), zalcitabina (ddC), didanosina (ddl), ganciclovir, lovirida, tivirapina, Jamivudina (3TC), delavirdina, indinavir, nelfínavir, ritonavir, saquinavir); agentes sedativos (alprazolam, buspirona HC1, clorodiazepóxido HC1, cloropromazina, clozapina, diazepam, flupentixol HC1, flufenazina, flurazepam, lorazepam, mazapertina, olanzapina, oxazepam, pimozida, pipamperona, piracetam, promazina, risperidona, selfotel, seroquel, sulpiride, temazepam, tiotixeno, triazolam, trifluperidol, ziprasidona); agentes antitrombóticos (lubeluzol, óxido de lubeluzol, riluzole, aptiganel, eliprodil, remacemida); medicamentos anti-enxaqueca (alniditano, sumatriptano); agentes bloqueadores do beta-adrenoceptor (atenolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, propanolol); agentes cardíacos inotrópicos (digitoxina, digoxina, milrinona); corticosteróides (dipropionato de beclometasona, betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona); desinfectantes (cloro-hexidina); diuréticos (acetazolamida, frusemida, hidroclorotiazida, isossorbido); medicamentos antiparkinsónicos (mesilato de bromocriptina, levodopa, selegilina HC1); enzimas; óleos essenciais (anetol, óleo de anis, alcaravia, cardamomo, óleo de cássia, cineol, óleo de canela, óleo de cravo-da-índia, óleo de coentro, óleo de menta desmentolado, óleo de funcho, óleo de eucalipto, eugenol, gengibre, óleo de limão, óleo de mostarda, óleo da flor de laranjeira, óleo de noz-moscada, óleo de laranja, essência de hortelã-pimenta, salva, hortelã, terpineol, tomilho); agentes gastro-intestinais (cimetidina, cisapride, cleboprida, difenoxilato HC1, domperidona. famotidina. lansoprazol. loperamida HC1. óxido de loperamida. mesalazina, metoclopramida HC1, mosaprida, olsalazina, omeprazol, ranitidina, rabeprazole, ridogrel, sulfassalazina); hemostáticos (ácido aminocapróico); agentes reguladores de lípidos (lovastatina, pravastatina, probucol, simvastatina); anestésicos Hoears—(benzoeamar—lignoe«ma)t—analgésicos opiáceos (buprenorfina HC1, codeína, dextromoramida, di-hidrocodeína); parassimpatomiméticos (galantamina, neostigmina, fisostimina, tacrina, donepezilo, ENA 713 (exelon), xanomelina); vasodilatadores (amblodipina, buflomedil, nitrito de amilo, diltiazem, dipiridamol, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isossorbido, lidoflazina, molsidomina, nicardipina, nifedipina, oxpentifilina, tetranitratn de pentaeritritos). A melhor apresentação das composições de acordo com a presente invenção são formas galénicas adequadas para administração oral, nasal, rectal ou vaginal. Para esse efeito são configuradas em pastilhas, preferivelmente com uma área superficial suficiente para

assegurar uma bioadesão efectiva à mucosa. São particularmente preferidas pastilhas planas com formato de disco. Têm sido desenvolvidas várias pastilhas bucais para aplicações orais. Imitando a pastilha de miconazol descrita em Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137-140, preparou-se uma pastilha semelhante de miconazol utilizando estearilfumarato de sódio, mas agora - como descrito abaixo - à escala industria]. A referida pastilha inclui, por peso, com base no peso total da pastilha: 10% de nitrato de miconazol microfino; 82,8% de amido de milho ceroso seco em tambor; 2% de estearilfumarato de sódio; 5% de carbómero 974 P, e 0,2% de sílica anidra coloidal.

Adicionalmente, também foram preparadas duas pastilhas incluindo, respectivamente, 1% e 5% do ingrediente activo nitrato de miconazol,. e 91,8% e 87,8% de amido de milho ceroso seco em tambor.

Também foi preparada uma pastilha bucal incluindo a triamcinolona (imitando a Aftach® da Teijin). Esta pastilha inclui, por peso, com base no peso total da pastilha: 1% de triamcinolona microfina; 91,8% de amido de milho ceroso seco em tambor; 2% de estearilfumarato de sódio: 5% de carbómero 974 P, e 0,2% de sílica anidra coloidal. -As-composições de acordo-com-a-presenteAnvenção-podem ser-preparadas em pequena escala por um processo de granulação a húmido, que inclui os passos seguintes: - misturar intimamente o ingrediente activo, o amido pré-gelatinizado e, opcionalmente, o polímero hidrófilo formador de matriz, até à homogeneidade e num misturador adequado; - molhar a mistura assim obtida com um solvente não-aquoso farmaceuticamente aceitável; - prensar a mistura molhada através de um crivo com uma largura de malha que varia de 1 a 1,8 mm; - secar o granulado, e

Para preparar pastilhas, o processo inclui ainda o passo adicional: - comprimir o granulado com lubrificante e, opcionalmente, com agente deslizante, em pastilhas.

No entanto, este processo não se adequa a produção em larga escala porque ocorre desintegração do granulado durante o processo de secagem, por exemplo, num secador de leito fluidizado. Ainda assim, podem ser preparadas pastilhas por um processo a seco, que inclui os passos seguintes: - misturar infimamente o ingrediente activo, o amido pré-gelatinizado e o polímero hidrófilo formador de matriz no estado seco; . compactara'Tnistura assim obtida numa folha; ------ - quebrar a folha para formar grânulos; - passar os grânulos por um crivo; - misturar o granulado com o lubrificante e, opcionalmente, com o agente deslizante, e - comprimir a mistura em pastilhas.

Neste processo, os passos de mistura podem ser convenientemente realizados em misturadores planetários conhecidos da técnica. Da mesma forma, a compactação a seco é convenientemente realizada em máquinas de compactação conhecidas da técnica, a uma força no intervalo de 4 a 15 kN, preferivelmente na gama de 6 a 8 kN. O passo final de compressão pode ser realizado a pressões que variam de 1500 a 3000 kg.cm'2, em particular na gama de 1600 a 2000 kg.cm'2.

Pretende-se que a presente invenção se estenda (aos) e inclua os produtos que podem ser obtidos pelo processo anterior. A presente invenção também se refere à utilização de 0,2% a 5% (p/p) de estearilfumarato de sódio como lubrificante, de 80% a 98,8% (p/p) de amido pré-gelatinizado e de 1 a 10% de polímero hidrófilo formador de matriz, para o fabrico de uma forma galénica bioadesiva.

As pastilhas bucais de acordo com a presente invenção podem ser administradas como se segue. Uma pastilha é colocada na gengiva, preferivelmente na região dos caninos |7

/ superiores, e é fixada pressionando levemente a face durante 1 minuto. A pastilhíf é então preferivelmente humedecida com a língua, para evitar que a pastilha se agarre à bochecha. A gengiva parece ser o melhor sítio para a aplicação, devido ao longo período de adesão (cerca de 9 horas) e à baixa taxa de remoção a partir da cavidade oral.

Parte Experimental

Exemplo 1: Pastilha bucal, de libertação prolongada, de nitrato de miconazol 10 mg. Fórmula da técnica anterior (Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137-140) nitrato de miconazol 10 mg milho ceroso seco em tambor 82,8 mg

Carbopol 934 5 mg dióxido de silício 0,2 mg benzoato de sódio 2 mg

Os pós foram misturados durante 10 min num misturador Turbula e foram directamente comprimidos em pastilhas, com um peso total de 100 mg. Fórmula aperfeiçoada nitrato de miconazol (microfino) 10 mg milho ceroso seco em tambor 82,8 mg

Carbopol 974 P 5 m? sílica anidra coloidal 0,2 mg estearilfumarato de sódio 2 mg álcool etílico1 q.b. 1 O álcool etílico é apenas utilizado no processo de granulação a húmido de preparação de pastilhas, não aparecendo no produto final (é utilizado aproximadamente 0,1 g de etanol por cada grama da formulação final seca).

Processo de granulação a húmido (pequena escala)

Nitrato de miconazol, milho ceroso seco em tambor e Carbopol 974 P foram misturados num misturador planetário até à homogeneidade; depois foram molhados com álcool etílico. Fez-se passar a pasta resultante, tipo massa de pão, por um crivo (aberturas de malha de 1,8 mm) e deixou-se secar à temperatura e pressão ambientes. Depois de seco, o granulado foi misturado com a sílica anidra coloidal c com o lubrificante até à

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homogeneidade. Ο granulado foi então comprimido em pastilhas, com um peso to 100 mg, numa máquina de compressão Korsch equipada com punções planas de 6,5 mm.

Compactação a seco (escala industrial)

Misturaram-se um quilograma de nitrato de miconazol (microfino), 8,28 kg de milho ceroso seco em tambor e 0,5 kg de policarbofila (Carbopol 974 P) até à homogeneidade num misturador planetário. A mistura foi transferida para uma máquina de compactação por rolo e foi compactada em folhas. As folhas resultantes foram quebradas e calibradas num crivo oscilante (aberturas de malha de 1 mm). Recolheram-se os grânulos assim obtidos, que foram então misturados com 20 gramas de sílica anidra coloidal (Aerosil 200) e 200 g de estearilfumarato de sódio até à homogeneidade. Comprimiu-se a mistura em 100 000 pastilhas planas, com um peso nominal de 100 mg, numa máquina de compressão Korsch equipada conrpunções planas de 6,5 mm.

Exemplo 2

De acordo com o processo de granulação a húmido do exemplo 1, prepararam-se duas outras pastilhas bucais, de libertação prolongada, de nitrato de miconazol com as formulações apresentadas abaixo: pastilha 1 mg pastilha 5 mj nitrato de miconazol (microfino) 1 mg 5 mg amido de milho ceroso seco em tambor 91,8 mg 87,8 mg Carbopol 974 P 5 mg 5 mg sílica anidra coloidal 0,2 mg 0,2 mg estearilfumarato de sódio 2 mg 2 mg álcool etílico* q.b. q.b. * O etanol não aparece no produto final (é utilizado aproximadamente 0,1 g de etanol por cada grama da formulação final seca).

Exemplo 3: Pastilha bucal, de libertação prolongada, de triamcinolona 1 mg. triamcinolona microfina 1 mg amido de milho ceroso seco em tambor 91,8 mg estearilfumarato de sódio 2 mg carbómero 974 P 5 mg sílica anidra coloidal 0,2 mg

De acordo com o método de granulação a húmido em pequena escala e o método de compaclação a scco cm escala industrial descrito no exemplo anterior, prepararam-se pastilhas bucais, de libertação prolongada, de triamcinolona 1 mg.

Exemplo 4: Concentração de miconazol na saliva de voluntários saudáveis após administração oral isolada e repetida (μΐ/ml).

Tratamento dia tempo mediana média D.P. n A 1 Oh NQ NQ - 12 15 min. 2,5 5,6 7,5 12 30 min. 3,6 14,2 25,5 12 45 min. 20,5 20,8 20,8 12 60 min. 12,1 18,7 28,6 12 90 min. 22,4 28,1 25,5 12 2 h 21,8 24,0 15,1 12 3 h 33,9 35,3 20,5 12 4 h 37,8 36,3 · 16,9 12 6 h 24,7 25,3 16,0 12 8 h 7,3 14,7 16,3 12 12 h NQ NQ - 12 8 Oh NQ NQ - 12 15 min. NQ 4,2 6,7 12 30 min. 4.7 16.6 34.7 12 45 min. 7,2 20,4 32,9 12 60 min. 8,0 24,5 32,8 12 90 min. 13,8 31,2 34,2 12 2 h 23,0 29,7 18,7 12

Tratamento dia Tempo Mediana média D.P. n 3 h 33,9 35,7 19,5 12 4 h 17,8 24,3 18,1 12 6 h 14,0 15,9 16,6 12 8 h 13,1 16,9 18,4 12 12 h NQ NQ - 12 B 1 Oh NQ NQ - 12 5 min. 41,3 60,2 53,2 12 15 min. 6,2 8,3 9,8 12 30 min. 1,5 1,9 1,8 12 45 min. NQ NQ - 12 60 min. NQ NQ - 12 ------------ · ·—-------- -90 min. - NQ NQ - 12 2h NQ NQ - 12 3 h NQ NQ - 12 4 h NQ NQ - 12 8 Oh NQ NQ - 12 5 min. 56,9 75,9 64,6 12 15 min. 3,2 5,3 4,4 12 30 min. 1,1 1,7 2,3 12 45 min. NQ NQ - 12 60 min. NQ NO 12 90 min. NQ NQ - 12 2h NQ NQ - 12 3 h NQ NQ - 12 4 h NQ NQ - 12

Tratamento A: 10 mg de nitrato de miconazol (fórmula aperfeiçoada do Exemplo 1 preparada pelo processo de granulação a húmido) na forma de uma pastilha bucal bioadesiva o.d. durante oito dias.

Tratamento B: 60 mg de miconazol sob a forma de 3 gramas de uma toma oral (20 mg/g) q.i.d. durante oito dias. NQ: não-quantificável pelo método CG (< 1,0 pg/ml)

Exemplo 5

Realizaram-se estudos de dissolução in vitro nas formulações aperfeiçoadas de pastilhas .do exemplo 1. O. meio consistiu em 600 ml de uma mistura de 2-propanol/água (60/40) a 37°C no Aparato 2 (USP 23, <711> Dissolution, pp. 1791-1793) (pá, 50 rpm). Em cada teste de dissolução utilizaram-se três pastilhas de 10 mg (dose total de 30 mg) de nitrato de miconazol; em intervalos regulares recolheu-se uma amostra de 3 ml do meio de dissolução, e determinou-se a concentração de miconazol ai dissolvido medindo a absorvância na gama de comprimentos de onda UV: 260-300 nm. Nas tabelas seguintes, a quantidade de miconazol dissolvido no meio é expresso em (% p/p) da dose total. A. Pastilhas preparadas pelo processo de granulação a húmido.

Concentração calculada (% p/i p) da dose activa Tempo (min) amostra 1 amost.2 Amost. 3 amost.4 amost.5 amost.6 média 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 15 8,26 8,98 9,87 8,89 9,87 12,57 9,74 30 16,16 14,36 16,16 13,46 15,26 15,26 15,11 60 21,54 20,64 22,44 21,54 20,64 21,54 21,39 120 31,41 31,41 35,90 34,11 32,31 32,31 32,91 180 37.70 39.49 38.59 38.59 40.39 39,49 39.04 240 49,37 51,16 50,26 48,47 50,26 49,37 49,81 360 55,65 58,34 60,14 58,34 58,34 60,14 58,49 480 64,62 66,42 68,21 66,42 67,32 65,52 66,42 1440 95,14 95,14 98,73 98,73 97,83 96,04 96,94

B. Pastilhas preparadas pelo processo de compactação a seco.

Concentração calculada (% p/] p>) da dose activa Tempo (min) amostra 1 amost.2 Amost. 3 amost.4 amost.5 amost.6 média 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 30 18,85 18,85 17,95 15,26 21,54 18,76 18,53 60 43,08 33,21 35,00 32,31 39,49 35,90 36,50 90 58,34 53,85 52,06 51,16 54,75 50,26 53,40 180 83,47 75,39 80,78 83,47 78,09 76,29 79,58 240 100,53 85,27 85,27 96,94 86,16 82,57 89,46

Deve notar-se que os dados de dissolução acima apresentados foram obtidos no meio pouco usual de 2-propanol/água (60/40), para acelerar a taxa de dissolução. Também foram produzidas, variando a pressão de compressão e forças de compactação, pastilhas com taxas de dissolução quer mais lentas quer mais rápidas do que as mostradas nas tabelas acima. Em resumo, os dados acima apresentados são fornecidos com o objectivo de mostrar as propriedades de libertação prolongada das pastilhas preparadas de acordo com a presente invenção, mas - neles próprios e a partir deles - não se deve depreender que evidenciem quaisquer características precisas discemíveis entre o processo de granulação a húmido e o processo de compactação a seco.

Exemplo 6: Determinação In Vino da Bioadesão. A bioadesão das pastilhas foi avaliada segundo um método previamente descrito (S. Bouckaert, J.P. Remon, In vitro bioadhesion of a buccal miconazole slow-release tablet. J. Pharm. Pharmacol. 45 : 504-507 (1993)). A força de separação e o trabalho de adesão foram determinados pela altura e área debaixo da curva do gráfico força versus extensão. O aparato consistiu numa máquina de teste de tensão (tipo L1000R, Lloyd Instruments, Segenworth, Fareham, Reino Unido), equipada com uma célula de carga de 20 N. Obtiveram-se gengivas de suíno de um matadouro, onde foram excisadas directamente após o abate. Armazenaram-se as mucosas (± 100 mm2) a -20°C em purgante salino tamponado isotónico pH 7,4 (2,38 g Na2HP0,iH20, 0,19 g KH2PO4, 8,0 g NaCl perfazendo 1000 ml com água desmineralizada). O tecido gengival suíno foi preso com cola cianoacrilato (Loctite, Bélgica) a um suporte inferior de Teflon, enquanto a pastilha foi presa a uma punção de alumínio superior. Depois de hidratar as mucosas com 15 μ] de purgante salino de fosfato tamponado isotónico, a pastilha foi fixada nas mucosas aplicando uma força de 0,5 N durante 5 min. Após o contacto inicial, o frasco foi cheio com 125 ml de purgante salino tamponado isotónico pH 7,4. Em seguida, a pastilha e as mucosas foram separadas a uma velocidade de 5 mm.min'1, até se obter a ruptura completa da ligação pastilha-mucosas.

Os resultados são apresentados nas tabelas seguintes como valores individuais e valores médios (± DP). A: pastilha de 10 mg de miconazol (fórmula aperfeiçoada do Exemplo 1, preparada pelo processo de granulação a húmido). B: pastilha de 10 mg de miconazol (fórmula aperfeiçoada do Exemplo 1, preparada pelo processo de compactação a seco). C: pastilha de 1 mg de triamcinolona do Exemplo 3, preparada pelo processo de granulação a húmido.

Força de Separação (N) Amostra 1 amostra 2 amostra 3 amostra 4 amostra 5 média DP A 1,219 1,086 1,068 1,353 1,126 1,1704 0,1176 B 1,285 1,466 1,581 1,373 1,524 1,4458 0,1183 C 2,08 2,684 2,998 3,068 2,265 2,619 0,437

Trabalho de Adesão (mJ)

Amostra 1 amostra 2 amostra 3 amostra 4 amostra 5 média DP A 0,092 0,115 0,131 0,208 0,122 0,1336 0,044 B 0,263 0,142 0,116 0,102 0,158 0,1563 0,0636 e------- 0^570 ---- 0,662- 0,658--- 0,634— 0,498---- 0,604- 0,070

Lisboa, t 9 DEZ. 2001

Maria Silvina Ferreira ADVOGADA

Agente Oficia! de Propriedade Industrial R. Castilho. 50-5?- 1250 - 071 LISBOA Tel. 21381 50 50 - Fax. 21 383 11 50

Claims (13)

1. j

   1

   / REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica bioadesiva, incluindo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ingrediente activo, de 80% a 98,8% (p/p) de amido pré-gel atinizado e de 1% a 10% (p/p) de um polímero hidrófilo formador de matriz, caracterizada por a composição também incluir, como lubrificante, de 0,2% a 5% (p/p) de fumarato de alquilo C16-22 alcalino.
2. 2. Composição de acordo com Reivindicação 1, onde 0 lubrificante é estearilfumarato de sódio micronizado.
3. 3. Composição de acordo com Reivindicação 1, que inclui de 2,5 a 7,5% (p/p) de um polímerõ hidrõfilo formador de matriz.
4. 4. Composição de acordo com Reivindicação 3, onde o polímero é ácido poliacrílico (carbómero), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, álcool polivinílico ou uma mistura daqueles.
5. 5. Composição de acordo com Reivindicação 1, que também inclui um agente deslizante.
6. 6. Composição de acordo com Reivindicação 5, onde o agente deslizante é sílica anidra cUloidal.
7. 7. Composição de acordo com Reivindicação 1, que inclui, por peso, com base no peso total: de 0,001% a 10% de ingrediente activo; de 80% a 99,8% de amido pré-gelatinizado; de 1% a 10% de polímero hidrófilo formador de matriz; de 0,2% a 5% de estearilfumarato de sódio, e de 0% a 1% de agente deslizante. 2
8. 8. Forma galénica adequada para administração oral, nasal, rectal ou vaginal, que inclui uma composição como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e que tem o formato de uma pastilha. |
9. 9. Pastilha bucal de acordo com Reivindicação 8, que inclui, por peso, com base no peso total da pastilha: 10% de nitrato de miconazol microfmo; 82,8% de amido de milho ceroso seco em tambor; 2% de estearilfumarato de sódio; 5% de carbómero 974 P, e 0,2% de sílica anidra coloidal.
10. 10. Pastilha bucal de acordo com Reivindicação 8, que inclui, por peso, com base no peso total da pastilha: 1% de triamcinolona microfina; 91,8% de amido de milho ceroso seco em tambor; 2% de estearilfumarato de sódio; 5% de carbómero 974 P, e 0,2% de sílica anidra coloidal.
11. 11. Processo a seco para preparar pastilhas, que inclui os passos seguintes: - misturar intimamente o ingrediente activo, o amido pré-gelatinizado e o polímero hidrófilo formador de matriz no estado seco; - compactar a mistura assim obtida numa folha; - quebrar a folha para formar um granulado; - misturar o granulado com o lubrificante e, opcionalmente, com o agente deslizante, e - comprimir a mistura em pastilhas.
12. 12. Produtos que podem ser obtidos pelo processo de acordo com Reivindicação 11.
13. 13. Utilização de 0,2% a 5% (p/p) de estearilfumarato de sódio como lubrificante, 80% a 98,8% (p/p) de amido pré-gelatinizado e 1% a 10% de polímero hidrófilo formador de matriz, para o fabrico de uma forma galénica bioadesiva. Lisboa, \ 9 DEZ. •A^ar^a Silvina Ferreira ADVOGADA Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 50-5?- 1250 - 071 LISBOA Tel. 2138150 50-Fax. 21383 1150