CN105193768A - 一种曲安奈德口腔粘贴片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种曲安奈德口腔粘贴片及其制备工艺，该粘贴片为两层结构：一层为含活性组分曲安奈德的含药层；另一层为水溶性的支持层。所述的含药层包括：活性成分曲安奈德,重量比占含药层20％-40％的缓释骨架材料，重量比占含药层5％-20％的粘性基质，其余为其他药用辅料。该制剂能在人体口腔内能粘附3小时左右，在体外的人工唾液中每片在1、2、3小时的释放量应分别为标示量的30％～55％、60％～85％、85％以上。水溶性粘性基质为支持层，压制成双层片后具有适宜的粘附力、粘附有效时间和释放度，适于口腔溃疡患者使用。

Description

一种曲安奈德口腔粘贴片及其制备工艺

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种用于粘贴至人体口腔粘膜以持续释放药物的曲安奈德口腔粘贴片。

背景技术：

阿弗他溃疡又称口腔溃疡、阿弗他口炎、口疮，该病多数发生在20岁～50岁之间，患病率高达20％，居口腔粘膜病的首位，周期性复发但又有自限性，为孤立的圆形或椭圆形的浅表性溃疡。溃疡愈合后，往往经过一定间歇期复发。由于发病时有明显灼痛感，尤其是饮水进食时异物接触溃疡面更能加重疼痛，所以对患者的生活质量有程度不等的影响。

口腔溃疡局部治疗的药物剂型可分为3类：液体制剂(各种漱口液、喷剂)如西瓜霜喷剂、半固体制剂(软膏、糊剂、凝胶类)如曲安奈德口腔软膏和固体制剂(散剂)如口腔溃疡散。它们是将药物粉碎成末直接涂敷于创面或将药物溶于蒸馏水、生理盐水、软膏或凝胶、明胶等载体中再作用于创面。但这些剂型存在以下问题：①不能在溃疡部位长时间滞留；②无法有效控制药物的释放；③容易被唾液稀释、并且不能使溃疡部位免受机械性刺激之苦。与此相比，膜剂(如蜂胶口腔膜)是国内近年来发展的药物新剂型，它是将药物均匀地分散在具有粘性的成膜材料中，在口内遇唾液后紧密粘附于患处，但该剂型作用患处保留时间短，易被唾液、吞咽影响。

目前市场上流通的粘贴片，因携带使用方便、能延长药物在给药部位的滞留时间等优点而备受欢迎。

用于治疗口腔溃疡的粘贴片主要有抗生素(甲硝唑口腔粘贴片和氨来呫诺口腔贴片)以及糖皮质激素(醋酸地塞米松口腔粘贴片)两大类，其中以局部应用糖皮质激素治疗口腔溃疡的应用范围最广：

甲硝唑口腔粘贴片的辅料组成为卡波姆、羟丙甲基纤维素、倍他环糊精、碳酸氢钠、薄荷脑、糖精钠、滑石粉、硬脂酸镁。专利CN200610085204.5公布其制备方法为甲硝唑与辅料通过制粒压制成单层片，该产品的缺点是厚度大、不适感强、双向黏贴。

氨来呫诺口腔贴片的辅料组成为分为两层，其中含药层为：糊精、卡波姆、硬脂酸镁、维生素B2；保护层：二氧化钛、柠檬黄、聚丙烯酸树脂。专利CN200410072221.6公布其制备方法为先将原料与含药层辅料混合制粒压制成单层片，再通过喷膜机将保护层喷涂在一面药片上，该产品的缺点是喷涂保护层时易喷涂不均将含药层裸露、且因保护层喷涂的是一层薄膜，在使用时因整体片很薄，易碎。

醋酸地塞米松口腔粘贴片(意可贴)目前约占口腔溃疡用药市场的30％，其处方组成分为含药层：醋酸地塞米松辅料：卡波普，糊精，硬脂酸镁；保护层：丙烯酸树脂，二氧化钛，核黄素，邻苯二甲酸二辛酯。专利CN00132507.8公布其制备方法为先将原料与含药层辅料混合制粒压制成单层片约40mg，再通过喷膜机将保护层喷涂在一面药片上。该药品同样具有易碎、保护层喷涂不均等缺点。同时，该产品中使用到了邻苯二甲酸二辛酯高达0.8mg/片作为增塑剂，研究表明该增塑剂对人类健康存在很大的慢性毒性，从2007年1月16日期，欧盟限制玩具和儿童护理用品中使用该产品含量的指令。此外，意可贴禁用于青光眼患者，且其规格为0.3mg。

发明一种曲安奈德口腔粘贴片，克服上述粘贴片的缺点，是很有必要的。

发明内容：

本发明提供了一种制备曲安奈德口腔粘贴片制备方法。

本发明曲安奈德口腔粘贴片，其辅料主要是以羟丙基纤维素为缓释材料、卡波姆为高分子粘附基剂，对口腔粘膜的粘附性大，遇唾液膨胀，覆盖在患者病变部位形成柔软的薄膜，对患处起保护作用，缓解接触性疼痛。另外，具有物理摩擦不易分离，同时，本发明曲安奈德口腔粘贴片能在患处释放3小时左右(两餐之间)，避免进食对给药的影响。

本发明曲安奈德口腔粘贴片，是通过将含药层与支持层分开制粒，再通过双层压片机压成为双层片，药片不易碎，携带方便，增加了病人的顺从性。且该产品使用的激素量是意可贴的1/12，因此，曲安奈德口腔粘贴片是更为安全且有效的口腔溃疡局部治疗药物。

本发明的另一目的是制得的曲安奈德口腔粘贴片能缓慢释放药物，并且人体内外的生物利用度有相关性。

本发明曲安奈德口腔粘贴片粘附力达到150g以上、粘附时间在150min以上，说明本发明曲安奈德口腔粘贴片粘附力强。

本发明曲安奈德口腔粘贴片每片在1、2、3小时的在人工唾液中的释放量分别为标示量的30％～55％、60％～85％、85％以上。说明本发明曲安奈德口腔粘贴片能在患处释放3小时左右(两餐之间)，避免进食对给药的影响。

上述有益效果见实施例8,9，10。

本发明的优点在于：

①本品为双层片，含药层其辅料是以羟丙基纤维素、卡波姆为主要成份的高分子基剂，对口腔粘膜的粘附性大，遇唾液膨胀，覆盖在患者病变部位形成柔软的薄膜，对患处起保护作用，缓解接触性疼痛。

②能控制药物的释放，释放3小时左右(两餐之间)，避免进食对给药的影响。

③支持层在使用时避免了与非创伤面的接触。

④为片剂，不易碎，患者携带使用方便。

⑤曲安奈德为难溶性药物，将原料曲安奈德进行微粉化后增加药物的溶解性。

本发明是通过如下技术方案实现：

本发明的曲安奈德口腔粘贴片是一种双层片，由含药层与支持层组成。

含药层包括活性成分曲安奈德、填充剂、缓释骨架材料、粘性基质、润湿剂及润滑剂。

其中缓释骨架材料的重量比占含药层20％‐40％；粘性基质的重量比占含药层5％‐20％。

其中填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或数种；润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或数种；润湿剂选用乙醇；缓释骨架材料选用羟丙甲纤维素；粘性基质选用卡波姆。

支持层包括填充剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂、着色剂。

其中填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或数种；润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或数种；润湿剂选用乙醇；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素；着色剂选用柠檬黄色靛。

本发明说述的制备曲安奈德口腔粘贴片的方法如下：

1)将曲安奈德进行微粉化，使其D90在10μm以内，其余辅料过80目筛备用。

2)含药层制粒：称取含药层处方量的曲安奈德与处方量填充剂以等量递加的方法混合、而后加入缓释骨架材料混合均匀，用乙醇制软材，24目筛整粒。将所制得颗粒放入烘箱中以50℃‐60℃烘干，24目筛整粒。并加入处方量粘性基质、润滑剂混合均匀，备用。

3)支持层制粒：粘合剂的制备：将处方量的色靛加入到含粘合剂的水溶液中作为粘合剂。称取处方量的填充剂，置于湿法制粒机中，加入粘合剂制软材，24目制粒，并于50℃‐60℃的烘箱中烘干，24目筛整粒，最后加入处方量润滑剂混合均匀，备用。

4)中间体的检测：将两种颗粒取出做水分测定，并做含药层的含量测定。

5)压片：先调节好含药层的片重，再调整整片的片重，用双层压片机压成双层片。

因曲安奈德为难溶性药物且产品的规格较小,为25μg/片，对粒径的控制增加药物在溃疡处的释放。此外，采用等量递增及湿法制粒工艺是为了保证药物能混合均匀。该工艺简单、可重复性高，制备出来的样品稳定性好，便于工业化生产。

本发明的曲安奈德口腔粘贴片直接用唾液润湿指尖，将双层片的着色面(黄色支持层)固定在指尖上，将白色面(含药层)朝向患处贴上，应尽量覆盖整个患处，用指尖按压10～15秒后松开即可。药物能在体内口腔溃疡处有效保留3小时左右，在体外的人工唾液中1h、2h、3h能缓慢释放30％～55％、60％～85％、85％以上，能保持体内外的一致性。

附图说明

图1：曲安奈德口腔粘贴片在体外人工唾液介质中的释放曲线；

其中：纵坐标为时间，横坐标为释放度

具体实施方案：

以下将通过具体的实例来对本发明做进一步的描述，但这些描述并不是对本发明做进一步的限定。本领技术人员在理解发明的技术内容后，完全可以根据本领域普通技术知识对辅料及其用量，制备方式进行等同替换或相应的改进仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1-7

实施例1～7处方见表格1：

实施例1～7的工艺均按以下要求完成：

含药层制粒：称取含药层处方量的曲安奈德(微粉化后)与处方量填充剂以等量递加的方法混合、而后加入缓释骨架材料混合均匀，用乙醇制软材，24目筛整粒。将所制得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，24目筛整粒。并加入处方量粘性基质、润滑剂混合均匀，备用。支持层制粒：粘合剂的制备：将处方量的色靛加入到含粘合剂的水溶液中作为粘合剂。称取处方量的填充剂，置于湿法制粒机中，加入粘合剂制软材，24目制粒，并于50℃-60℃的烘箱中烘干，24目筛整粒，最后加入处方量润滑剂混合均匀，备用。将含药层与支持层颗粒用双层压片机压成双层片即得。

实验结果表明：曲安奈德口腔粘贴片为双层片，含药层为白色，支持层为黄色。双面表面均光洁、没有色斑迁移现象。

实施例8：

对实施例4的曲安奈德口腔粘贴片进行影响因素和稳定性考察，结果表明本品在光照(4500±500lux光照)、60℃高温、RH90％高湿条件下5天、10天的影响因素，其性状、药物含量、有关物质、释放度、粘附时间等与原始数据(0天)相比无明显变化，结果见表2。另外将本品放于加速试验条件下：温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％放置6个月，分别在0、1、2、3、6月取样检测；长期试验条件下：在温度为20℃±2℃、相对湿度为60％±10％放置12个月，分别于0、3、6、9、12个月考察其性状、药物含量、有关物质、释放度、粘附时间等，与原始数据(0天)相比无明显变化，结果见表3。

表2：影响因素试验

表3：加速及长期稳定性留样数据

实施例9：

对实施例3、4、7的曲安奈德口腔粘贴片进行体外溶出曲线的考察：照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录中国药典ⅩD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法)装置释放介质为人工唾液(人工唾液(取2.83g磷酸氢二钠、0.19g磷酸二氢钾和0.8g氯化钠，加1000ml水溶解)。分别在不同的时间点取样测定其释放度，具体见表4及图1：

表4：曲安奈德口腔粘贴片在体外人工唾液介质中的释放曲线

实施例10：

开展了一项本发明曲安奈德口腔粘贴片在人体口腔粘附性试验，共计有阿弗他溃疡患者共24人，早餐后给药，给药剂量为50μg(2片，溃疡面1片，非溃疡面1片)；健康受试者共14人，给药剂量为50μg(2片，下唇内侧1片，颊粘膜1片)。对口腔内粘贴片的粘附时间、滑动或脱落情况、有无异物感进行评价。临床试验结果汇总见表5。

表5：临床试验结果汇总表

根据试验结果得出以下结论：

①、曲安奈德口腔粘贴片在阿弗他溃疡患者口腔中的粘附时间约为3小时左右，与健康受试者口腔内的粘附时间无统计学差异。

②、曲安奈德口腔粘贴片在受试者口腔中无滑动情况，脱落主要表现为未完全溶化脱落。(本研究中，曲安奈德口腔粘贴片在受试者口腔中均未出现滑动情况。而药物的脱落情况主要有以下几种：未完全溶化脱落：药物未完全融化成碎片，可见较小片型，脱落。溶化脱落：药片溶化成薄碎片或剩余透明物后脱落；完全溶化：药片完全溶化)

③、正常粘膜单次给予曲安奈德口腔粘贴片后，粘膜无变化，无新的溃疡产生。

根据效果实施例2及3可以看出曲安奈德口腔粘贴片在人体口腔内的粘附时间约为3小时；在体外的溶出度研究结果表明，本品在人工唾液介质中，约3小时达到溶出平台，与体内、体外测得的粘附时间也具有相关性。因此更加证明了曲安奈德口腔粘贴片是一种使用方便、安全有效用于治疗局部口腔溃疡的药物。

Claims (8)

1.一种曲安奈德口腔粘贴片，其特征在于：粘贴片为双层片。

2.根据权利要求1所述的粘贴片，其特征在于：双层片为含曲安奈德的含药层和水溶性的支持层。

3.根据权利要求2所述的粘贴片，其特征在于：含药层包括活性成分曲安奈德、填充剂、缓释骨架材料、粘性基质、润湿剂及润滑剂。

4.根据权利要求3所述的粘贴片，其特征在于：缓释骨架材料的重量比占含药层20％-40％；粘性基质的重量比占含药层5％-20％。

5.根据权利要求4所述的粘贴片，其特征在于：填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或数种；润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或数种；润湿剂选用乙醇；缓释骨架材料选用羟丙甲纤维素；粘性基质选用卡波姆。

6.根据权利要求2所述的粘贴片，其特征在于：支持层包括填充剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂、着色剂。

7.根据权利要求6所述的粘贴片，其特征在于：填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或数种；润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或数种；润湿剂选用乙醇；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素；着色剂选用柠檬黄色靛。

8.一种制备曲安奈德口腔粘贴片的方法如下：

1)将曲安奈德进行微粉化，使其D90在10μm以内，其余辅料过80目筛备用；

2)含药层制粒：称取含药层处方量的曲安奈德与处方量填充剂以等量递加的方法混合、而后加入缓释骨架材料混合均匀，用乙醇制软材，24目筛整粒，将所制得颗粒放入烘箱中以50℃-60℃烘干，24目筛整粒，并加入处方量粘性基质、润滑剂混合均匀，备用；

3)支持层制粒：粘合剂的制备：将处方量的色靛加入到含粘合剂的水溶液中作为粘合剂，称取处方量的乳糖，置于湿法制粒机中，加入粘合剂制软材，24目制粒，并于50℃-60℃的烘箱中烘干，24目筛整粒，最后加入处方量润滑剂混合均匀，备用；

4)中间体的检测：将两种颗粒取出做水分测定，并做含药层的含量测定；

5)压片：先调节好含药层的片重，再调整整片的片重，用双层压片机压成双层片。