NO320015B1 - Bioadhesiv farmasoytisk sammemetning, fremgangsmate for dens fremstilling og anvendelse. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår bioadhesive farmasøytiske sammensetninger og faste doseringsformer omfattende disse som har et jevnt og forlenget frigjørinsmønster for en lokalt virksom bestanddel eller også for et systemisk virksomt medikament, og som er egnet for oral, nasal, rektal og vaginal tilførsel. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelser som angitt i krav 10.

Kjente bioadhesive faste doseringsformer er, for eksempel, beskrevet i GB-2.042.888 (Teijin). Disse doseringsformer omfatter en aktiv bestanddel, 50 til 95% av en cellulose-eter og 50 til 5% av en høymolekylvekts fornettet polyakrylsyre (karboksyvinyl-polymer, "carbomer", "carbopol"). Kommersielt tilgjengelige bioadhesive doseringsformer er ofte dobbelt-lagede (multi-lagede) preparater med ett klebende lag og minst ett ikke-klebende lag (for eksempel Teijin's "Aftach", triamcinolon acetonid plastrende tablett) .

En forbedret bioadhesiv fast doseringsform omfattende en blanding av 5% polyakrylsyre ("carbopol 934") med pre-gelatinisert stivelse (trommeltørket voksaktig mais) ble beskrevet i EP-0.451.433 og i Eur.J.Clin.Pharmacol. (1992) 43: 137-140. Dens hovedfordeler var utmerket bioadhesjon samt totalt fravær av vevsirritasjon. Utviklingen av en bukkal tablett i industriell skala ved å bruke disse beskrivelser viste seg å være uhensiktsmessig fordi det ikke var mulig å fremskaffe rimelige mengder av smøre-middelet natriumbenzoat i mikronisert form (det vil si med en meget høy egenoverflate). Alle forsøk på å fremstille bukkale tabletter med et ikke-mikronisert smøremiddel eller uten et smøremiddel lyktes ikke. Smøremiddelet viste seg å være essensielt for å presse sammen tabletter fra et granulat. Uten dette festet tablettene seg til de anvendte stanser og dyser. Et ikke-mikronisert smøremiddel hadde så den ulempe at dette måtte bli brukt i uakseptabelt høye mengder og dette påvirket, som et resultat av derav, slike egenskaper som biotilgjengelighet, frigjøringskarakteristi-ka, smak og munnfølelse.

Følgelig var det behov for et forskjellig smøremiddel med akseptable egenskaper. Først ble det funnet at de to problemer med smak og munnfølelse kunne bli håndtert ved å begrense det anvendte smøremiddelet til et vannoppløselig smøremiddel. Dårlig vannoppløselige smøremidler så som magnesiumstearat i kombinasjon med det bioadhesive bæremid-delet etterlot en såpeaktig smak i munnen. Alle problemene kunne bli løst på tilfredsstillende måte ved å benytte vannoppløselig alkali Ci6-22 alkylfumarat som smøremiddel, spesielt stearylfumarat. Et overraskende funn var at smøremiddelet ikke gav noe tap av bioadhesjon og ikke påvirket frigjøringskarakteristikaene negativt hos tabletten. Ved videre oppskalering av våtgranulerings-prosessen som så langt var brukt for fremstilling av tabletter for den nye bioadhesive sammensetning, ble det påtruffet enda et annet problem, nemlig desintegrering av granulatet under tørking av dette i for eksempel en flytende-bed-tørker. Dette problemet har nå blitt løst ved tørrkompaktering av enkelte av bestanddelene før sammen-pressing.

Foreliggende oppfinnelse angår en bioadhesiv farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en aktiv bestanddel, fra 80% til 98% (w/w) pre-gelatinisert stivelse og fra 1% til 10% (w/w) av en hydrofil matrise-dannende polymer, som er særpreget ved at sammensetningen ytterligere omfatter fra 0,2% til 5% (w/w) alkali C16-22 alkylfumarat som et smøremiddel.

Mengder av smøremiddel under 0,2% kan ikke bli betraktet som effektive, mens deres bruk i mengder over 5% ikke forbedrer kompresjonsprosessen til tabletter ytterligere, men derimot har en tendens til å gi uønskede egenskaper til formuleringen. En mengde på omkring 2% er regnet for opti-mal. Fortrinnsvis er nevnte smøremiddel natriumstearylfumarat som er kommersielt tilgjengelig i mikronisert form ("Pruv") og er i tillegg vannoppløselig og så godt som smakløs.

Mengden av hydrofil matrise-dannende polymer i den bioadhesive sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse ligger generelt i området fra 2,5% til 7,5% (w/w) og er mest foretrukket omkring 5% (w/w). Eksempler på hydrofil matrise-dannende polymer er polyakrylsyre (karbomer), hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylalkohol samt blandinger derav. Polyakrylsyre og spesielt karbomer 974P er anvendelig for å sikre at doseringsformene dannet fra de bioadhesive sammensetninger har et regelmessig og forlenget frigjøringsmønster av den aktive bestanddel. Følgelig er dette den foretrukne hydrofile matrise-dannede polymer i de bioadhesive sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse.

For å forhindre avrivning av granulatet under tablett-kompresjonen, omfatter sammensetningen ifølge oppfinnelsen fordelaktig et ytterligere glidemiddel. Et ekspempel på et slikt glidemiddel er kolloidal vannfri silika. Mengden av glidemiddel kan ligge i området fra 0% til omkring 1% (w/w) og er fortrinnsvis omkring 0,2%.

En foretrukket sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter per vekt basert på den totale vekt av sammensetningen : fra 0,001% til 10% aktiv bestanddel;

fra 80% til 98,8% pre-gelatinisert stivelse,-

fra 1 til 10% hydrofil matrise-dannende polymer;

fra 0,2 % 5% natriumstearylfumarat;

fra 0 % til l % glidemiddel.

Egnede aktive bestanddeler er slike som oppviser en lokal fysiologisk effekt så vel som dem som oppviser en systemisk effekt, enten etter å ha trengt inn i mukosa eller - til-fellet med oral tilførsel - etter transport til mage-tarm-kanalen med spyttet. De bioadhesive doseringsformer som fremstilles fra sammensetningene ifølge foreliggende opp-finnelser spesielt egnet for aktive bestanddeler som oppviser sin aktivitet over en forlenget tidsperiode. Eksempler på slike er: analgesiske og anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDs, acetylsalisylsyre, natriumdiklofenac, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, natrium-meklofenamat, mefanaminsyre, natrium-naproxen, paracetamol, piroxicam, natrium-tolmetin) ,- anti-arrytmetiske medikamenter (pro-cainamid HC1, quinidin-sulfat, verapamil HC1); antibak-terielle midler {amoxicillin, ampicillin, benzatin-penicillin, benzylpenicillin, cefaklor, cefadroksil, cefalexin, kloramfenicol, ciprofloxacin, clavulaninsyre, klindamycin HC1, doksycyklin HC1, erytromycin, natrium-flucloxacillin, kanamycin-sulfat, lincomycin HCl, mino-cyklin HCl, natrium-naficillin, nalidixinsyre, neomycin, norfloxacin, ofloxacin, oksacillin, kaliumfenoksymetyl-penicillin); anti-koagulerende midler (warfarin); anti-depressive midler (amitriftylin HCl, amoksapin, butriftyin HCl, klomipramin HCl, desipramin HCl, dotiepin HCl, dokse-fin HCl, fluoksetin, gepiron, imipramin, litiumkarbonat, mianserin HCl, milnacipran, nortrifyllin HCl, paroksetin HCl); anti-diabetiske medikamenter (glibenklamid); anti-fungale midler (mafotericin, klotrimazol, ekonazol, flukon-azol, flucytosin, griseofulvin, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol-nitrat, nystatin), antihistaminer {astemizol, cinnarizin, cyproheptadin HCl, flunarizin, oksatomid, prometazin, terfenadin); anti-hypertensive midler (kapto-pril, enalapril, ketanserin, lisinopril, minoksidil, pra-zosin HCl, pamipril, reserpin); anti-muskarine midler (atropin-sulfat, hyoskin); anti-virale midler (acyklovir, AZT, ddC, ddl, ganciclovir, lovirid, trivirapin, 3TC, delavirdin, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); beroligende midler (alprazolam, buspiron HCl, klordiazep-oksyd HCl, klorpromazin, klozapin, diazepam, flupentiksol HCl, flufenazin, flurazepam, lorazepam, mazapertin, olan-zapin, oksazepam, pimozid, pipamperon, piracetam, promazin, risperidon, selfotel, seroquel, sulpirid, temazepam, tio-tixen, triazolam, trifluperidol, ziprasidon); anti-slag-midler ((lubeluzol, lubeluzol-oksyd, riluzol, aptiganel, eliprodil, remacemid); anti-migrene-midler (alniditan, surnatriptan); beta-adrenoreseptor-blokkerende midler (atenolol, karvedilol, metroprolol, nebivolol, propanolol); kardiakalske inotropiske midler (digitoksin, dogoksin, milrinon); kortikosteroider (belkometason, dipropionat, betameason, deksametason, hydrokortison, metylprednisolon, prednisolon, prednison, triamiklon); desinfiserende midler (klorheksidin); diuretiske midler (acetazolamid, frusemid, hydroklortiazid, isosorbid); anti-Parkinson-midler (bromo-kryptin-mesylat, levodopa, seligilin HCl); enzymer; essen-sielle oljer (anetol, anis-olje, karve, kardemomme, kine-sisk kanelolje, eukalyptol, kanelolje, kløverolje, kori-ander-olje, demetolisert mynteolje, dillolje, eukalyptus-olje, eugenol, ingefær, sitronolje, sennepsolje, neroli-olje, mustkatolje, appelsinolje, peppermynte, malurt, spearmint, terpineol, timian); gastrointestinale midler (eimetidin, cisaprid, cleboprid, difenoksylat HCl, dompe-ridon, famotidin, lansoprazol, loperamid HCl, lopermid-oksyd, mesalazin, metoklopramid HCl, mosaprid, olsalasin, omeprazol, ranitidin, rabeprazol, ridogrel, sulfasalazin); hemostaiske midler (aminokapron-syre); lipidregulerende midler (lovastatin, pravastatin, probueol, simvastatin); lokalbedøvende midler (benzokain, lignocain); opoide bedøvende midler (buprenorfin HCl, kodein, dekstromoramid, dihydrokodein); parasympato-mimetiske midler (galantamin, neostigmin, fysostymin, takrin, donepizil, ENA 713 (exe-lon) , xanomelin); vasodilatorer (amlodipin, buflomedil, amyl-nitritt, diltiazem, dipyridamol, glyceryl-trinitrat, isosorbid-trinitrat, lidoflazin, molsidomin, nikardipin, nifedipin, okspentifyllin, pentaerytritol-tetranitrat).

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse blir best presentert som doseringsformer egnet for oral, nasal, rektal eller vaginal tilførsel. For dette formål blir de formet som en tablett, fortrinnsvis med en overflate som er tilstrekkelig til å sikre effektiv bioadhesjon til slimhin-ner. Flate, skiveformede tabletter er spesielt foretrukket.

For oral anvendelse har flere bukkale tabletter blitt utviklet. Lik mikonazol-tabletten beskrevet i Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137.140, ble en liknende mikonazol-tablett fremstilt ved å bruke natriumstearylfumarat, men - som beskrevet nedenfor - nå i industriell skala. Nevnte tablett omfatter pr. vekt basert på den totale vekten av tabletten: 10% mikrofin mikonazolnitrat;

82,8% trommeltørket voksaktig maisstivelse;

2% natriumstearylfumatat;

5% carbomer 974 P; og

0,2% kolloidal vannfri silika.

I tillegg ble to tabletter omfattende hhv. 1% og 5% av den aktive bestanddel mikonazolnitrat, og 91,8% samt 87,8% trommeltørket voksaktig maisstivelse også fremstilt.

En bukkal tablett omfattende triamikolonet (i likhet med Teijin's "Aftach") ble også fremstilt. Denne tabletten omfatter pr. vekt basert på den totale vekt av tabletten

1% mikrofin triamikolon;

91,8% trommeltørket voksaktig maisstivelse;

2% natriumstearylfumarat;

5% carbomer 974 P; og

0,2% kolloidal vannfri silika.

Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilles i liten skala med en våt-granuleringsprosess omfattende trinnene å:

- blande nøye den aktive bestanddel, den pre-gelatiniserte stivelsen, og eventuelt den hydrofile matrise-dannende polymer, inntil den er homogen i en egnet blander, - fukte den således fremstilte blanding med et farmasøy-tisk akseptabelt ikke-vandig oppløsningsmiddel, - presse den våte blandingen gjennom en sikt med en maske-vidde i området fra 1 til 1,8 mm,

- tørke granulatet; og

- blande det tørkede granulatet med natriumstearylfumarat og eventuelt glidemiddelet. For å fremstille tabletter blir fremgangsmåten fulgt av det ytterligere trinn å - sammenpresse granulatet med smøremiddel og eventuelt glidemiddel til tabletter.

Denne prosessen kan imidlertid ikke tilpasses produksjon i stor skala på grunn av desintegrasjonen av granulatet i løpet av tørkeprosessen i for eksempel en flytende bed-tørker. Tabletter kan imidlertid fremstilles med en tørkeprosess som omfatter trinnene å: - blande nøye den aktive bestanddel, den pre-gelatiniserte stivelsen og den hydrofile matrise-dannende polymer i tørr tilstand; - kompaktere den således dannede blanding til et ark; - bryte arket til granuler; - sikte granulene; - blande granulatet med alkali Ci6.22 alkylfumarat som smøremiddelet og eventuelt glidemiddelet; og

- presse sammen blandingen til tabletter.

I denne prosessen kan blandetrinnene hensiktsmessig bli

i utført i planetblandemaskiner kjent innen faget. På

lignende måte blir den tørre sammenpressingen passende utført i sammenpressingsmaskiner kjent innen faget ved en kraft i området 4 til 15 kN, fortrinnsvis i området 6 til 8

kN. Det endelige sammenpressingstrinn kan utføres ved

) trykk som ligger i området 1500 til 3000 kg.cm*3, spesielt

i området 1600 til 2000 kg.cm"<2>.

Foreliggende oppfinnelse er ment å strekke seg til og å innbefatte produktene som kan dannes med den tidligere beskrevne prosess.

> Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelsen av 0,2% til 5% (w/w) natriumstearylfumarat som et smøremiddel og 80% til 98,8% (w/w) pre-gelatinisert stivelse og 1 til 10% hydrofil matrise-dannende polymer til fremstilling av en bioadhesiv doseringsform.

) De bukkale tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som følger. En tablett plasseres på gingiva, fortrinnsvis i området ved de øvre fortenner, og blir festet ved forsiktig å presse på kinnet i 1 minutt.

Tabletten blir så fortrinnsvis fuktet med tungen for å

; forhindre at tabletten fester seg til kinnet.

Gingiva synes å være det beste tilføringssted på grunn av den lange adhesjonstid (omkring 9 timer) og den sakte fjerningstid fra munnhulen.

Eksperimentell del

Eksempel 1: Mikonazolnitrat 10 mg utvidet bukkal frigj øringstablett.

Formulering ifølge tidligere teknikk (Eur. J. Clin.

Pharmacol. (1992) 43: 137-140)

Pulverne ble blandet i 10 minutter i en Turbula-blander og ble direkte presset sammen til tabletter med en totalvekt på 100 mg.

Forbedret formulering

♦Etylalkohol bli kun brukt ved våt-granuleringsprosessen ved fremstilling av tabletter og opptrer ikke i sluttproduktet (omtrentlig 0,1 g etanol blir brukt for hvert gram av den tørre sluttformuleringen).

våt-granuleringsprosess (liten skala)

Mikonazolnitrat, trommeltørket voksaktig mais og "Carbopol 974 P" ble blandet i en planetblander inntil homogenitet og så fuktet med etylalkohol. Den deig-liknende pasta ble passert gjennom en sikt (gitteråpninger på 1,8 mm) og til-lat å bli tørket ved romtemperatur og -trykk. Når tørket, ble granulatet blandet med en kolloidale vannfrie silika og smøremiddelet inntil homogenitet. Granulatet ble så presset sammen til tabletter med en total vekt på 100 mg i en Korsch-presse utstyrt med 6,5 mm flate stanser.

Tørr-kompaktering (industriell skala)

En kg mikonazolnitrat (mikrofin), 8,28 kg trommeltørket voksaktig mais og 0,5 kg polycarbophil ("Carbopol 974 P") ble blandet inntil homogenitet i en planetblander. Blandingen ble overført til en rulle-kompakteringsmaskin og presset sammen til ark. De resulterende ark ble brutt opp og kalibrert på en oscillerende sikt (maskeåpninger på 1 mm). De således fremstilte granuler ble så samlet opp og blandet med 20 gram kolloidal vannfri silika ("Aerosil 200") og 200 gram natriumstearylfumarat inntil homogenitet. Blandingen ble presset sammen til 100.000 flate tabletter med en nominell vekt på 100 mg på en Korsch-presse utstyrt med 6,5 mm flate stanser.

Eksempel 2

Etter våtgranuleringsprosessen fra eksempel 1 ble to andre mikonazolnitrat bukkale tabletter med forlenget frigjøring fremstilt med formuleringene gitt nedenfor:

<*>Etanol opptrer ikke i sluttproduktet (omtrent 0,1 g etanol blir brukt for hvert gram av den tørre sluttformuleringen).

Eksempel 3: Triamkinolon 1 mg bukkal tablett med forlenget frigj øring.

Etter våtgranuleringsmetoden i liten skala og den indus-trielle tørrkompakteringsmetoden som er beskrevet i det foregående eksempel, ble porsjoner av triamkinolon 1 mg bukkale tabletter med forlenget frigjøring fremstilt.

Behandling A: 10 mg mikonazolnitrat (forbedret formel fra eksempel 1 fremstilt ved våtgranulerings-prosessen) som en bioadhesiv bukkal tablett o.d. i åtte dager

Behandling B: 60 mg mikonazol som 3 gram av en oral gel

(20 mg/g) g.i.d. i åtte dager.

NQ: Ikke mengdebestambar med GC-metoden (< 1,0 /xg/ml) .

Eksempel 5

In vitro oppløsningstudier ble utført på de forbedrede

tablettformuleringer iføgle eksempel 1. Mediet var 600 ml av en blanding av 2-propanol/vann (60/40) ved 37°C i appa-ratur 2 (DSP 23, <711>oppløsnbing, s. 1791-1793) (røreverk, 50 rpm). I hvert oppløsningsforsøk ble tre tabletter på 10 mg (som ga en total dose på 30 mg) mikonazolnitrat benyt-tet, hvor prøver på 3 ml ble fjernet ved jevne intervaller fra oppløsningsmediet, og konsentrasjonen av mikonazol oppløst deri ble bestemt ved å måle absorbansen ved UV-bølgelengdeområdet: 260-300 nm. I de følgende tabeller er mengden av mikonazoloppløst i mediet uttrykt som (% w/w) av den totale dose.

Det bør bemerkes at de ovennevnte oppløsningsdata ble fremskaffet i det uvanlige medium 2-propanol/vann (60/40) for å akselerere oppløsningshastigheten. I tillegg gav variasjon av sammenpressingstrykket og sammenpressings-kreftene tabletter med både senere og raskere oppløsnings-hastigheter enn dem vist i tabellene ovenfor. Kort angitt er de ovennevnte data gitt for formålet å vise de utvidede frigjøringsegenskaper til tablettene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, men - i og av seg selv - kan de ikke bli tatt for å vise noen særskilte trekk som kan skjelnes mellom våtgranuleringsprosessen og tørrkompakterings-prosessen.

Eksempel 6: In vi tro bestemmelse av bioadhesjon

Bioadhesjonen av tablettene ble vurdert ifølge en tidligere beskrevet metode (S. Bouckaert, J.P. Remon,. In vi tro bioadhesion of a buccal miconazole slow-release tablet. J. Pharm Pharmacol. 45: 504-507 (1993)). Løsningskraften og adhesjonsarbeidet ble bestemt som høyden og arealet under kurven av kraft-mot-utvidelses-diagrammet. Apparaturen besto av en strekk-bestemmende maskin (type L1000R, Lloyd Instruments, Sengworth, Fareham, UK) utstyrt med en 20 N belastningscelle. Svine-gingiva ble skaffet fra et slak-teri hvor de ble skåret ut direkte etter avlivning. Mukosa 100 mm<2>) ble lagret ved -20°C i isotont bufret saline pH 7,4 (2,38 g Na2HP04.H20, 0,19 g KH2P04, 8,0 g NaCl laget opp til 1000 ml med demineralisert vann).

Det gingivale svinevev ble festet med cyanoakrylat-lim ("Locktite", Belgia) til en nedre teflon-støtte, mens tabletten ble festet til en øvre aluminiums-stanse. Etter fukting av mukosa med 15 fil av det isotont psoifatbufrede saline, ble tabletten festet til mukosa ved å tilføre en kraft på 0,5 N i 5 min. Etter den initiale kontakt ble begeret fylt med 125 ml isotont bufret saline pH 7,4. Dernest ble tabletten og mukosa trukket fra hverandre ved en hastighet på 5 mm.min<*1> inntil et fullstendig brudd av

tablett-mukosa-bindingen var oppnådd.

Resultatene er gitt som individuelle og gjennomsnittlige verdier (± SD) i de følgende tabeller.

A: 10 mg mikonazol-tablett (forbedret formel fra eksempel 1, fremstilt ved våtgranulerings-prosessen).

B: 10 mg mikonazol-tablett (forbedret formel fra eksempel 1, fremstilt ved tørrkompakterins-prosessen).

C: 1 mg triamikolon-tablett fra eksempel 3, fremstilt ved våtgranulerings-prosessen

Claims (10)

1. Bioadhesiv farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en aktiv bestanddel, fra 80% til 98,8% (w/w) pre-gelatinisert stivelse og fra 1% til 10% (w/w) av en hydrofil matrise-dannende polymer, karakterisert ved at sammensetningen ytterligere omfatter fra 0,2% til 5% (w/w) alkali C16. 22 alkylfumarat som et smøremiddel.

2. Sammensetning ifølge krav 1, hvor smøremiddelet er mikronisert natriumstearylfumarat.

3. Sammensetning ifølge krav 1 omfattende fra 2,5 til 7,5% (w/w) av en hydrofil matrise-dannende polymer, fortrinnsvis hvor polymeren er polyakrylsyre (karbomer), hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylalkohol eller en blanding derav.

4. Sammensetning ifølge krav 1 ytterligere omfattende et glidemiddel, fortrinnsvis hvor glidemiddelet er kolloidal vannfri silika.

5. Sammensetning ifølge krav 1 omfattende pr. vekt basert på den totale vekt fra 0,001% til 10% aktiv bestanddel; fra 80% til 99,8% pre-gelatinisert stivelse; fra 1% til 10% hydrofil matrise-dannende polymer; fra 0,2% til 5% natriumstearylfumarat; og fra 0% til 1% glidemiddel.

6. Doseringsform egnet for oral, nasal, rektal eller vaginal tilførsel, og som omfatter en sammensetning som angitt i krav 1 til 5 og som er formet som en tablett.

7. Bukkal tablett ifølge krav 6 omfattende pr. vekt basert på den totale vekt av tabletten

10% mikrofin mikonazolnitrat;

82,8% trommeltørket voksaktig maisstivelse;

2 % natriumstearylfumarat;

5% "Carbomer 974 P"; og

0,2% kolloidal vannfri silika.

8. Bukkal tablett ifølge krav 6 omfattende pr. vekt basert på den totale vekt av tabletten

1% mikrofin triamikolon;

91,8% trommeltørket voksaktig maisstivelse;

2 % natriumstearylfumarat;

5% "Carbomer 974 P"; og

0,2% kolloidal vannfri silika.

9. Tørr fremgangsmåte ved fremstilling av tabletter eller kapsler omfattende trinnene å: - blande nøye den aktive bestanddel, den pre-gelatinisert stivelse og den hydrofile matrise-dannende polymer i tørr tilstand; - kompaktere den således fremstilte blanding til et ark; - bryte opp arket til et granulat; - blande granulatet med alkali Ci6-22 alkylfumarat som smøremiddelet og eventuelt glidemiddelet; og - presse sammen blandingen til tabletter.

10. Anvendelse av 0,2% til 5% (w/w) natriumstearylfumarat som et smøremiddel og 80% til 98,8% (w/w) pre-gelatinisert stivelse og 1% til 10% hydrofil matrise-dannende polymer ved fremstilling av en bioadhesiv doseringsform.