SK283370B6 - Bioadhezívna farmaceutická kompozícia a spôsob jej prípravy - Google Patents

Bioadhezívna farmaceutická kompozícia a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK283370B6
SK283370B6 SK887-98A SK88798A SK283370B6 SK 283370 B6 SK283370 B6 SK 283370B6 SK 88798 A SK88798 A SK 88798A SK 283370 B6 SK283370 B6 SK 283370B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
weight
tablet
composition according
tablets
Prior art date
Application number
SK887-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK88798A3 (en
Inventor
Paul Marie Victor Gilis
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK88798A3 publication Critical patent/SK88798A3/sk
Publication of SK283370B6 publication Critical patent/SK283370B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Bioadhezívna farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje, vztiahnuté na celkovú kompozíciu, farmaceuticky účinné množstvo účinnej látky, od 80 % do 98,8 % hmotn. predgelovatelého škrobu, od 1 % do 10 % hmotn. polyméru tvoriaceho hydrofilnú matricu a od 0,2 do 5 % hmotn. alkalického C16-22alkylfumarátu ako mazadla. Spôsob prípravy tejto kompozície vo forme tablety vhodnej na orálne, nazálne, rektálne alebo vaginálne podanie, pri ktorom sa dokonale mieša účinná látka, predgelovatelný škrob a polymér tvoriaci hydrofilnú matricu v suchom stave; takto získaná zmes sa stláča na fóliu; fólia sa seká na granulát; granulát sa mieša s 0,2 až 5 % hmotn., vztiahnuté na kompozíciu, mazadla, ktorým je alkalický C16-22alkylfumarát, a poprípade kĺzadlom; a zo zmesi lisujú tablety.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka bioadhezívnych farmaceutických kompozícii a pevných dávkových foriem z nich pripravených, ktoré majú schému riadneho a predĺženého uvoľňovania pre miestne pôsobiacu zložku a tiež pre systematicky pôsobiace liečivo a ktoré sú vhodné na orálne, rektálne a vaginálne podanie. Okrem toho sa tiež týka spôsobu prípravy uvedenej kompozície.
Doterajší stav techniky
Známe bioadhezívne pevné dávkové formy sú opísané napríklad v GB-2 042 888 (Teijin) . Tieto dávkové formy obsahujú účinnú zložku, 50 až 95 % étercelulózy a 50 až 5 % vysokomolekulárnej zosietenej polyakrylovej kyseliny (karboxyvinylpolymér, karbomér, karbopol). Bežne dostupné bioadhezívne dávkové formy sú často dvojvrstvové (viacvrstvové) prípravky s jednou adhezívnou vrstvou a aspoň jednou neadhezívnou vrstvou (napr. Aftach® Teijina, Triamcinolon-acetonidové sadrové tablety).
Zlepšená bioadhezívna pevná dávková forma obsahujúca zmes 5 % kyseliny polyakrylovej (Carbopol 934) s predželatínovaným škrobom (bubnovo sušený voskový kukuričný) bola opísaná v EP-0451433 a v Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137 - 140. Jej hlavnou výhodou boli vynikajúce bioadhézie a úplná absencia dráždivosti kože. Vývoj bukálnych tabliet v priemyselnom rozsahu použitím týchto riešení sa ukázal byť neuskutočniteľný, vzhľadom na nemožnosť získania priemyselne významných množstiev mazadla benzoátu sodného v mikronizovanej forme (teda s veľmi vysokým špecifickým povrchom). Všetky pokusy o prípravu bukálnych tabliet s nemikronizovaným mazadlom alebo bez mazadla sklamali. Ukázalo sa, že mazadlo je dôležité z dôvodov lisovania tabliet z granulátu. Bez neho sa tablety lepia na použitých priebojníkoch a formách. Nemikronizované mazadlo teda má nevýhodu, že sa musia používať neprijateľne veľké množstvá a tú, že ich výsledkom je ovplyvnenie takých vlastností, ako je biodostupnosť, charakteristiky uvoľňovania, chuť a pocit v ústach.
V dôsledku toho bolo požadované iné mazadlo s prijateľnými vlastnosťami. Po prvé, bolo zistené, že dva problémy, chuť a pocit v ústach, by mohli byť vyriešené obmedzením použitého mazadla na mazadlo rozpustné vo vode. Vo vode slabo rozpustné mazadlá, ako je stearát horečnatý, v kombinácii s bioadhezívnym nosičom zanechávajú v ústach chuť podobnú mydlu. Všetky problémy je možné úspešne vyriešiť použitím vo vode rozpustného alkalického C16.22 alkylfumarátu ako mazadla, stearylfumarátu sodného. Prekvapivým zistením bolo, že mazadlo nemá žiadne straty v bioadhézii a neovplyvňuje negatívne uvoľňovacie charakteristiky tablety. Počas ďalšieho prispôsobovania postupu vlhkej granulácie, použitého práve na prípravu tabliet z novej bioadhezívnej kompozície, je potrebné počítať s ešte ďalším problémom, konkrétne dezintegráciou granulátu počas jeho sušenia, príkladne v sušičke s fluidnou vrstvou. Tento problém bol teraz vyriešený suchým zhustením niektorých zložiek pred lisovaním.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka bioadhezívnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej farmaceutický účinné množstvo aktívnej zložky a vztiahnuté na celú kompozíciu od 80 % do 98,8 % hmotnostného (hmotn./hmotn.) zmesi pred želatínovaného škrobu, od 1 % do 10 % (hmotn./hmotn.) polyméru tvoriaceho hydrofllnú matricu a od 0,2 % do 5 % (hmotn./hmotn.) alkalického C16.22 alkylfumarátu ako mazadla.
Množstvá mazadiel pod 0,2 % nie sú považované za účinné, zatiaľ čo ich použitie v množstvách v prebytku 5 % nezlepšuje ďalší postup lisovania na tablety, ale naopak vedie k získaniu nežiaducich vlastností formulácií. Za optimálne je považované množstvo asi 2 %. Výhodnejšie je uvedeným mazadlom stearylfumarát sodný, ktorý je komerčne dostupný v mikronizovanej forme (Pruv*) a okrem toho je vo vode rozpustný a prakticky bez chuti.
Množstvo polyméru tvoriaceho hydrofllnú matricu v bioadhezívnych kompozíciách podľa predloženého vynálezu leží obvykle v rozmedzí od 2,5 % do 7,5 % (hmotn./hmotn.) a ešte výhodnejšie leží okolo 5 % (hmotn.(hmotn.). Príkladmi hydrofllnú matricu tvoriacich polymérov sú kyselina polyakrylová (karbomér), hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulúza, sodná karboxymetylcelulóza, polyvinylalkohol a ich zmesi. Polyakrylová kyselina a konkrétne carbomer 974P je výhodná, keďže zaisťuje, že dávkové formy pripravené z bioadhezívnych kompozícií majú formu riadneho a predĺženého uvoľňovania účinnej látky. Preto je preferovaným polymérom tvoriacim hydrofllnú matricu, pokiaľ ide o bioadhezívne kompozície podľa predloženého vynálezu.
Aby sa zabránilo abrázii granulátu počas lisovania tabliet, obsahuje ďalej kompozícia podľa predloženého vynálezu výhodne kĺzadlo. Príkladom takéhoto kĺzadla je koloidný bezvodý oxid kremičitý.
Množstvo kĺzadla môže ležať v rozmedzí do asi 1 % (hmotn./hmotn.) a výhodne je to asi 0,2 %.
Výhodne obsahuje kompozícia podľa predloženého vynálezu, hmotnostné vztiahnuté na celkovú hmotnosť, od 0,001 % do 10 % účinnej látky; od 80 % do 99,8 % predželatínovaného škrobu; od 1 % do 10 % polyméru tvoriaceho hydrofllnú matricu; od 0,2 % do 5 % stearylfumarátu sodného a do 1 % kĺzadla.
Vhodnými účinnými látkami sú tie, ktoré uplatňujú lokálny fyziologický účinok, rovnako ako aj tie, ktoré uplatňujú systémový účinok, buď sledovaním penetrácie sliznice, alebo - v prípade orálneho podania - sledujú transport do gastrointestinálneho traktu so slinami. Bioadhezívne dávkové formy pripravené z kompozícií podľa predloženého vynálezu sú predovšetkým vhodné pre aktívne látky, ktoré uplatňujú svoju aktivitu počas predĺženého časového obdobia. Ich príkladmi sú analgetiká a protizápalové liečivá (NSAID, kyselina acetylsalicylová, diclofenac sodný, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, meclofenamat sodný, kyselina mefenamová, naproxen sodný, paracetamol, piroxicam, tolmetin sodný); antiarytmické liečivá (procainamid HCl, guanidínsulfát, verapamil HCl); antibakteriálne látky (amoxicilin, ampicilin, benzathin penicilín, benzylpenicilín, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, chloramfenicol, ciproflaxin, kyselina klavulánová, clindamycin HCl, coxyxyclin HCl, erytromycín, flucloxacilin, kanamycin suflát, lincomycin HCl, minocyclin HCl, nafcillin sodný, nalidixová kyselina, ncomycín, norfloxacin, ofloxacin, oxacilin, fenoxymetylpenicilín draselný); antikoagulanty (warfarin); antidepresívne látky (amitriptylin HCl, amoxapin, butriptylin HCl, clomipramin HCl, desiprammin HCl, dothiepin HCl, doxepin HCl, fluoxeti, gepiron imipramin, uhličitan lítny, mianserin HCl, milnacipran, nortriptylin HCl, paroxetin HCl); antidiabetické liečivá (glibenclamid); antifungálne látky (anifotericin, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucytosin, griseofulvin, itraceonazol, ketoconazol, miconazol nitrát, nystatín); antihistaminiká (astemizol, cinnarizin, cypro heptadin HCI, flunarizin, oxatomid, promethazin, terfenadin); antihypertenzné liečivá (captopril, enalapril, ketanserin, lisinopril, inonoxidil, prazosin HCI, ramipril, reserpin); antimuskarínne látky (atropín sulfát, hyoscin); antivirálne látky (acyclovir, AZT, ddC, ddl, ganciclovir, lovirid, tivirapin, 3TC, delavirdin, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); sedatíva (alprazolam, buspiron HCI, chlordiazepoxid HCI, chlorpromazin, clozapin, flupenthixol HCI, fluphenazin, flurazepam, lorazepam, mazapertin, olanzapin, oxazepam, pimozid, pipamperon, piracetam, promazin, risperidon, selfotel, seroquel, sulpiridl, temazepam, thiothixen, triazolam, trifluperidol, ziprasidon); látky proti mŕtvici (lubeluzok, lubeluzol oxid, riluzol, aptiganel, elipordil, remacentid); liečivá proti migréne (aniditan, sumatriptan); beta-adrenoceptor blokujúce látky (atenolol, carvedilo, metoprolol, nebivolol, propanolol); kardiálne inotropné látky (digitoxin, digoxin, milrinon); kortikosteroidy (beclomethason dipropionát, betamethason, dexamethason, hydrokortison, methylprednisolon, prednisolon, prednison, triamcinolon); dezinfekčné látky (chlorhexidin); diuretiká (acetazolamid, frusemid, hydrochlorothiazid, isosorbid); liečivá proti Parkinsonovej chorobe (bromocryptin mesylat, levodopa, selegilin HCI); enzýmy, esenciálne oleje (anethol, anízový olej, rasca, kardamon, kasiový olej, cineol, škoricový olej, klinčekový olej, koriandorový olej, dementolovaný mätový olej, kôprový olej, eukalyptový olej, eugenol, zázvor, citrónový olej, horčičný olej, nerolový olej, olej z muškátového orechu, pomarančový olej, pepermint, šalvia, mäta priepomá, terpineol, dymián); gastointestinálne látky (cimetidin, cisaprid, cleboprid, defenoxylat HCI, domperidon, famotidin, lansoprazol, loperamid HCI, loperamid oxid, mesalazin, metoclopramid HCI, mosaprid, olsalazin, omeprazol, ranitidin, rabeprazol, ridogrel, sulfasalazin); hemostatiká (kyselina aminokaprínová); látky regulujúce lipidy (lovastatin, pravastatin, probucol, simvastatin); lokálne anestetiká (benzocain, lignocain); opiodnc analgetiká (buprenorfin HCI, kodeín, dextromoramid, kihydrokodeín); parasympatomimetiká (galantamin, neostignim, physostymin, tacrin, donepezil, ENA 713 (exelon, xanomelin); vozodilatátory (amlodipin, buflomedil, amylnitril, diltiazem, dipyridamol, glycerol, trinitrát, izosorbid dynitrát, lidotlazin, molsidomin, nicasdipin, nifedipin, oxpenrifylin, pentaerythritol tritranitrat).
Kompozície podľa predloženého vynálezu sú najlepšie prezentované ako dávkové formy vhodné na orálne, nazálne, rektálne alebo vaginálne podanie. Na tieto ciele sú tvarované ako tablety, prednostne s plochou povrchu vhodnou na zaistenie účinnej bioadhézie ku sliznici. Predovšetkým sú výhodné ploché tablety v tvare disku.
Na orálnu aplikáciu bolo vyvinuté množstvo bukálnych tabliet. Ako napodobenina miconazolovej tablety opísanej v Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43:137 - 140 bola pripravená podobná miconazolová tableta použitím stearylfumarátu sodného, ale - ako je opísané ďalej - teraz aj v priemyselnom rozsahu. Uvedená tableta obsahuje hmotnostné, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety, 10 % mikrojemného miconazol nitrátu, 82,8 % bubnovo sušeného voskového kukuričného škrobu, 2 % stearylfumarátu sodného, 5 % karbomeru 974 P a 0,2 % koloidného bezvodého oxidu kremičitého.
Boli pripravené dve tablety obsahujúce 1 % a 5 % účinnej látky' miconazol nitrátu a 91,8 % a 87,8 % bubnovo sušeného voskového kukuričného škrobu.
Takisto bola pripravená bukálna tableta obsahujúca triamcinolon (v napodobení AľtachlR) od Teijin). Táto tableta obsahuje hmotnostné, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety, 1 % mikrojemného triamcinolonu, 91,8 % bubnovo sušeného voskového kukuričného škrobu, 2 % stearylfumarátu sodného, 5 % karbomeru 974 P a 0,2 % koloidnej bezvodej látky.
Kompozícia podľa predloženého vynálezu môže byť pripravená v malom rozsahu postupom mokrej granulácie, ktorá obsahuje kroky:
- dokonalé miešanie účinnej látky, predgelovatelého škrobu a prípadne polyméru tvoriaceho hydrofílnú matricu vo vhodnom mixéri až do homogenity,
- navlhčenie takto získanej zmesi farmaceutický prijateľným nevodným rozpúšťadlom,
- pretláčanie mokrej zmesi cez sito, ktoré má otvory v rozmedzí od 1 do 1,8 mm,
- sušenie granulátu a
- miešanie sušeného granulátu so stearylfumarátom sodným a prípadne kĺzadlom.
Tento postup nie je schopný produkcie v širokom rozsahu vzhľadom na dezintegráciu granulátu počas sušiaceho postupu, napr. na sušičke s fluidným lôžkom. Tablety však je možné pripraviť suchým postupom, ktorý obsahuje kroky:
- dokonalé miešanie účinnej zložky, predgelovetelého škrobu a polyméru tvoriaceho hydrofdnú matricu v suchom stave,
- stláčanie fólie takto získanej zmesi na fólie,
- sekanie fólie na granulat,
- preosievame granuliek,
- zmiešanie granulátu s mazadlom a prípadne s kĺzadlom a
- lisovanie zmesi do tabliet.
V tomto postupe môžu byť kroky miešania uskutočňované v planetárnych miešačoch bežných v stave techniky. Obdobne, suché stláčanie sa v doterajšom stave techniky bežne uskutočňuje v lisovacích zariadeniach silou v rozmedzí od 4 do 15 kN, výhodne v rozmedzí od 6 do 8 kN. Záverečný krok lisovania sa uskutočňuje pri tlakoch v rozmedzí od 1500 do 3000 kg.cm'2 a predovšetkým v rozmedzí od 1600 do 2000 kg.cm .
Predložený vynález zahrnuje výrobky pripraviteľné uvedeným postupom.
Predložený vynález sa tiež týka použitia 0,2 % až 5 % (hmotn./hmotn.) stearylfumarátu sodného ako mazadla a 80 % až 98,8 % (hmotn./hmotn.) predželatínovaného škrobu, 1 % až 10 % polyméru tvoriaceho hydrofílnú matricu na výrobu bioadhezívnej dávkovej formy.
Bukálne tablety podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané nasledujúcim spôsobom. Tableta je vložená do ďasna, výhodne do oblasti horných očných zubov a je fixovaná jemne tlakom na tvár počas 1 minúty. Tableta je potom výhodne jazykom navlhčená, aby sa zabránilo prilepeniu tablety na tvár.
Ďasno sa zdá byť najlepším miestom na aplikáciu vzhľadom na dlhý čas prilípavosti (asi 9 hodín) a pomalú rýchlosť miznutia z ústnej dutiny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Miconazol nitrát 10 mg - bukálna tableta s predĺženým uvoľňovaním
Zloženie zo stavu techniky (Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992)43: 137- 140).
miconazol nitrát 10 mg
bubnovo sušená vosková kukurica 82,2 mg
Carbopol 934 5 mg
oxid kremičitý 0,2 ng
benzoát sodný 2 mg
Prášky sa miešali 10 min. v Turbula miešači a priamo boli lisované do tabliet s celkovou hmotnosťou 100 mg.
ZlepSené zloženie.
miconazol nitrát (mikrojemný) 10 mg
bubnovo sušená vosková kukurica 82,8 mg
Carbopol 974 P 5 mg
koloidná bezvodá slllka 0,2 mg
stearylfumarát sodný 2 mg
etylalkohol* podlá
potreby mikrojemný triamcinolon bubnovo sušený voskový kukuričný škrob * etylalkohol sa používa len pri spôsobe prípravy tabliet granuláciou za mokra a nie je zjavný v konečnom produkte (približne 0,1 g etanolu sa použije na každý gram sušeného výsledného zloženia)
Postup granulácle za mokra (malá mierka)
Miconazol nitrát. bubnovo sušená vosková kukurica a Carbopol 974 P sa zmiešajú v planetovom miešači až do homogcnnosti a potom sa navlhčia etylalkoholom. Pasta podobná cestu sa pretláča cez sito (otvory ôk 1,8 mm) a nechá sa uschnúť pri teplote a tlaku okolia. Keď sa usuší, mieša sa granulát s koloidnou bezvodou silikou a mazadlom, až dokiaľ nie je homogénny. Potom sa granulát lisuje do tabliet, ktoré majú celkovú hmotnosť 100 mg, na Korsch lisovacom stroji vybavenom 6.5 mm plytkými priebojníkmi.
Stláčanie za sucha (priemyselná mierka)
Jeden kg miconazol nitrátu (mikrojemný), 8,28 kg bubnovo sušenej voskovej kukurice a 0,5 kg polykarbofilu (Carbopol 974 P) sa miešajú do homogénnosti v planetovom miešači. Potom sa zmes prenesie do valcovacieho stláčacieho stroja a lisuje sa do fólií. Získané fólie sa lámu a kalibrujú na vibračnom site (otvory ôk 1 mm). Takto získané granuly sa potom spoja a miešajú sa s 20 g koloidnej bezvodej siliky (Aerosil 200) a 200 g stearylfúmarátu sodného, až do homogénnosti. Zmes sa lisuje do 100 000 plochých tabliet s konkrétnou hmotnosťou 100 mg na Korsch lisovacom stroji vybavenom 6,5 mm plytkými priebojníkmi.
Príklad 2
Postupom granulácie za mokra podľa príkladu 1 boli pripravené dva ďalšie typy bukálnych tabliet s predĺženým uvoľňovaním, ktorých zloženia sú uvedené ďalej.
Img tablety
5mg tablety
miconazol nitrát (mikrojemný) 1 mg 5 ms
bubnovo sušený voskový kukuričný
škrob 91,8 mg 97,8 mg
Carbopol 974 P 5 mg 5 mg
koloidná bezvodá slllka 0,2 mg 0,2 mg
stearylfumarát sodný 2 mg 2 mg
etylalkohol** q.s. q.s
* etanol nie je zrejmý v konečnom produkte (približne 0,1 g etanolu sa použije na každý gram sušeného výsledného zloženia).
Príklad 3
Bukálne tablety 1 mg triamcinolonu s predĺženým uvoľňovaním stearylfunarát sodný carbomer 974 P mg
91, B mg mg mg
0,2 mg koloidná bezvodá slllka
Podľa postupu granulácie za mokra v malej mierke a priemyselného postupu suchého stláčania z predchádzajúceho príkladu boli pripravené dávky 1 mg triamcinolonu v bukálnych tabletách s predĺženým uvoľňovaním.
Príklad 4
Koncentrácia miconazolu v slinách zdravých dobrovoľníkov po jednom a opakovaných orálnych podaniach (μΐ/ml)
lleCenle deň doba stredový hlavný S.D. n
A 1 0 h NO NO 12
15 min 2,5 5» 6 7.5 12
30 min 3,6 14.2 25.5 12
54 min 20, 5 20, 8 20.8 12
50 min 12,1 18, 7 28.6 12
90 min 22, 4 28. 1 25.5 12
2 h 21, 8 24. O 15.0 12
3 h 33. 9 35. 3 20.5 12
4 h 37. 8 35,3 16,9 12
e o 34. 7 25, 3 16, 0 12
8 h 7. 3 14. 7 16.3 12
12 h NO NO - 12
8 O h NU ΝΩ - 12
15 min NO 4.2 6, 7 19
30 min 4, 7 16.6 34.7 12
45 min 7, 2 20. 4 32.9 ‘12
60 min 8. O 24,5 32. 8 12
90 min 13. 8 31. 2 34. 2 12
2 h 23, 0 29, 7 18.7 12
3 h 33, 9 35, 7 19.5 12
4 h 17. 8 24. 3 18, 1 12
6 h 14, O 15. 9 16. 6 12
0 h 1.3, 1 16,9 18, 4 12
12 h NO NO - 12
O 1 O h NO NO - 12
5 min 41, 3 60, 2 53. 2
15 min 6. 2 8, 3 '3, 8 12
30 min 1. 5 1, 9 1, 8 12
45 min NG NU - 12
60 min NO NO - 12
90 min Níl NO - 12
2 h NO NO - 12
3 h NU MU - 12
4 h NU NU - 12
e O h NO NO - 12
5 mlri 56. 9 75. 9 64. 6 12
15 min 3.2 5. 3 4, 4 12
30 min 1. 1 1. 7 2. 3 12
45 roin NO MO 12
60 min NO NO - 12
90 min NO NO - 12
2 h NO NO - 12
3 h NO NO - 12
4 h Na Na - 12
SK 283370 Bó
Liečenie A: 10 mg miconazal nitrátu (zlepšené zloženie z príkladu 1 pripravené mokrou granuláciou) ako bioadhezívna bukálna tableta o. d. počas 8 dní.
Liečenie B: 60 mg miconazolu ako 3 gramy orálnej dávky (20 mg/g) q. i. d . počas 8 dní
NQ: nestanoviteľné GC-metódou (<1,0 pg/ml)
Príklad 5
Štúdie disolúcií in vitro sa uskutočňovali s tabletami so zlepšeným zložením z príkladu 1. Prostredím bolo 600 ml zmesi 2-propanolu/vody (60/40) pri 37 °C v zariadení 2 (USP 23, <711> Dissolution, str. 1791 - 1793) (lopatky, 50 ot/min.). V každom teste disolúcie boli použité tri tablety 10 mg (poskytujúce celkovú dávku 30 mg) miconazol nitrátu, v pravidelných intervaloch bola odoberaná vzorka 3 ml z disolučného prostredia a koncentrácia v ňom rozpusteného miconazolu bola stanovená meraním absorbancic UV s vlnovou dĺžkou v rozmedzí 260 - 300 mm.
V nasledujúcich tabletách sú množstvá miconazolu rozpusteného v prostredí vyjadrené ako (% hmotn./hmotn.) z celkovej dávky.
A. Tablety pripravené postupom mokrej granulácie
Vypočítané koncentrácie (% hmôt./hmôt.) účinnej dávky
Doba vzorka vzorka vzorka vzorka vzorka vzorka priemer
Cmln) L 2 3 4 5 6
O 0, 00 0,00 0.00 0, 00 0, OO 0, 00 0, 00
15 8» 26 8.98 9,87 Θ» 89 9,87 12.57 9, 74
30 16.16 14, 36 16» 16 13. 46 15. 26 15,26 15.11
60 21, 54 20,64 22, 44 21.54 20. 64 21,54 21, 39
120 31, 41 31, 41 35,90 34,11 32, 31 32, 31 32. 91
180 37. 70 39, 49 38, 59 38, 59 40, 39 39,49 39, 04
240 49. 37 51.16 60. 26 48. 47 50» 26 49. 37 48, 81.
360 55, 65 59,34 60,14 58,14 58, 34 60,14 58, 49
480 64, 62 66, 42 68,21 66, 42 67, 32 65, 52 66, 42
1440 95,14 95, 14 98,73 99, 73 97, 83 96,04 96, 94
B. Tablety pripravené postupom suchého lisovania
Vypočítané koncentrácie hmôt./hmôt.> účinnej dávky
Doba vzorka vzorka vzorka vzorka vzorka vzorka priemer
(min) 1 2 3 4 5 6
0 D. 00 0, 00 o.ao 0,00 0, 00 0,00 (J, 00
30 18, 85 18,85 17. 95 15,26 21, 54 18,76 18, 53
60 43, 08 33,21 3b, 00 32,31 39, 49 35, 90 36, 50
90 58,34 53,85 52, 06 51,16 54, 75 50. 26 53,40
180 83, 47 75,39 80,78 83,47 78,09 76,29 78,58
240 10IX 53 85, 27 85. 27 96, 94 86.16 82, 57 99. 46
Je nutné poznamenať, že uvedené disolučné dáta boli získané v neobvyklom médiu 2-propanol/voda (60/40), aby sa zvýšila rýchlosť disolúcie. Tiež zmenami lisovacieho tlaku a síl stláčania sa získajú tablety, ktoré majú nižšie aj vyššie rýchlosti ako je uvedené v tabuľke. Skrátene, uvedené dáta sú poskytnuté na ciele znázornenia vlastnosti predloženého vynálezu tabliet pripravených podľa predloženého vynálezu, ale nesmú sa brať ako zobrazujúce definitívne charakteristiky, ktoré robia rozdiely medzi postupom mokrej granulácie a postupom suchého stláčania.
Príklad 6
Stanovenie bioadhézie in vitro
Bioadhézia tabliet bola hodnotená predtým opísanou metódou (S. Bouckaert, J. P. Remon, In vitro bioadhesion of buccal miconazol slow-release tablet,. J. Pharm. Pharmacol, 45: 504 - 507 (1993). Odtrhávacia sila a adhézna práca boli stanovené ako výška a plocha pod krivkou v diagrame sily proti predĺženiu. Zariadenie bolo zložené z testovacieho zariadenia napätia (typ L1000R, Lloyd Instru ments. Segenuorth. Fareham. UK), vybaveného 20 N nabíjacími článkami. Z bitúnku boli získané bravčové ďasná, ktoré boli odobrané hneď po porážke. Sliznica (± 100 mm2) bola uložená pri -20 °C v izotonickom fyziologickom pufrovacom roztoku pH 7,4 (2,38 g Na2HPO4 H2O, 0,19 g KH2PO4, 8,0 g NaCl doplnené do 1000 ml demineralizovanou vodou).
Bravčové slizničné tkanivo bolo pripojené kyanoakrylátovým glejom (Loctite, Belgicko) na spodný teflónový nosič, zatiaľ čo tableta bola pripojená na horný hliníkový priebojník. Po navlhčení sliznice 15 μΐ izotonického fyziologického fosfátového roztoku bola tableta pripojená k sliznici požitím sily 0,5 N počas 5 min. Po pôvodnom kontakte bola kadička naplnená 125 ml izotonického fyziologického roztoku pufrovaného na pH 7,4. Potom boli tableta a sliznica tiahnuté od seba rýchlosťou 5 mm.min'1, dokiaľ nedošlo k úplnému roztrhnutiu väzby tableta - sliznica.
Výsledky sú uvedené ako individuálne a priemerné hodnoty (±SD) v nasledujúcich tabuľkách.
A: 10 mg miconazolová tableta (zlepšené zloženie z príkladu 1, pripravená postupom mokrej granulácie),
B: 10 mg miconazolová tableta (zlepšené zloženie z príkladu 1, pripravená postupom suchého stláčania),
C: 1 mg triamcinolová tableta z príkladu 3, pripravená postupom mokrej granulácie.
Odtrhávacia sila (N)
vzorka vzorka vzorka vzorka vzorka priemer SD 1 2 3 4 5
A B C 1.219 1,086 1.068 1,353 1,126 1,1704 0,176 1,285 1,466 1,581 1,373 1,524 1,4458 0,1183 2,08 2,684 2,998 3,068 2,265 2,619 0,437
Adhézna práca (mJ)
vzorka vzorka vzorka vzorka vzorka priemer SD 1 2 3 4 5
ft B C 0.092 0,115 0,131 0,208 0.122 0,1336 0.044 0,263 0,142 0,116 0,102 0,15Q 0,1562 0,0636 0,570 0,662 0, 658 0,634 0, 49B 0, 604 0,070
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bioadhezívna farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje, vztiahnuté na celú kompozíciu, farmaceutický účinné množstvo účinnej látky, od 80 % do 98,8 % hmotn. predgelovatelého škrobu, od 1 % do 10 % hmotn. polyméru tvoriaceho hydrofilnú matricu a od 0,2 % do 5 % hmotn. alkalického C16.22 alkylfumarátu ako mazadla.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že mazadlom je mikronizovaný stearylfumarát sodný.
  3. 3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od 2,5 do 7,5 % hmotn. polyméru tvoriaceho hydrofilnú matricu vztiahnuté na celú kompozíciu.
  4. 4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že polymérom je polyakrylová kyselina - karbomér, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylalkohol alebo ich zmes.
  5. 5. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje klzadlo.
  6. 6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že kĺzadlom je koloidný bezvodý oxid kremičitý.
  7. 7. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje, vztiahnuté na celkovú hmotnosť, od 0,001 % do 10 % účinnej látky, od 80 % do 99,8 predgelovatelého škrobu, od 1 % do 10 % polyméru tvoriaceho hydrofilnú matricu, od 0,2 % do 5 % stearylfumarátu sodného a od 0 do 1 % kĺzadla.
  8. 8. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety vhodnej na orálne, nazálne, rektálne alebo vaginálne podanie.
  9. 9. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že je vo forme bukálnej tablety obsahujúcej hmotnostné, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety, 10 % mikrojcmného mikonazol nitrátu, 82,8 % bubnovo sušeného voskovitého kukuričného škrobu, 2 % stearylfumarátu sodného, 5 % vysokomolekulárnej zosietenej kyseliny polyakrylovej a 0,2 % bezvodého oxidu kremičitého.
  10. 10. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že je vo forme bukálnej tablety obsahujúcej hmotnostné, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety, 1 % mikrojemného triamcinolonu, 91,8 % bubnovo sušeného voskovitého kukuričného škrobu, 2 % stearylfumarátu sodného, 5 % vysokomolekulárnej zosietenej kyseliny polyakrylovej a 0,2 % koloidného bezvodého oxidu kremičitého.
  11. 11. Spôsob prípravy kompozície vo forme tablety podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa
    - dokonale mieša účinná látka, predgelovateľný škrob a polymér tvoriaci hydrofilnú matricu v suchom stave, takto získaná zmes sa stláča na fóliu, fólia sa seká na granulát, granulát sa mieša s 0,2 až 5 % hmotn., vztiahnuté na kompozíciu, ktorým je alkalický C16.22 alkylfumarát, a prípadne kĺzadlom; a zo zmesi sa lisujú tablety.
SK887-98A 1995-12-27 1996-12-20 Bioadhezívna farmaceutická kompozícia a spôsob jej prípravy SK283370B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203649 1995-12-27
PCT/EP1996/005884 WO1997024109A1 (en) 1995-12-27 1996-12-20 Bioadhesive solid dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK88798A3 SK88798A3 (en) 1998-11-04
SK283370B6 true SK283370B6 (sk) 2003-06-03

Family

ID=8221021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK887-98A SK283370B6 (sk) 1995-12-27 1996-12-20 Bioadhezívna farmaceutická kompozícia a spôsob jej prípravy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6303147B1 (sk)
EP (1) EP0869772B1 (sk)
JP (1) JP4317264B2 (sk)
KR (1) KR100459029B1 (sk)
CN (1) CN1146401C (sk)
AT (1) ATE206304T1 (sk)
AU (1) AU713849B2 (sk)
BR (1) BR9612291A (sk)
CA (1) CA2232152C (sk)
CY (1) CY2269B1 (sk)
CZ (1) CZ298690B6 (sk)
DE (1) DE69615704T2 (sk)
DK (1) DK0869772T3 (sk)
EA (1) EA000818B1 (sk)
ES (1) ES2164940T3 (sk)
HK (1) HK1015680A1 (sk)
HU (1) HU228350B1 (sk)
IL (1) IL123636A (sk)
NO (1) NO320015B1 (sk)
NZ (1) NZ325844A (sk)
PL (1) PL186278B1 (sk)
PT (1) PT869772E (sk)
SI (1) SI0869772T1 (sk)
SK (1) SK283370B6 (sk)
TR (1) TR199800894T2 (sk)
WO (1) WO1997024109A1 (sk)
ZA (1) ZA9610886B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
EP2266542A3 (en) * 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
ATE313319T1 (de) 1999-03-31 2006-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe
US7503493B2 (en) * 1999-10-25 2009-03-17 Silverbrook Research Pty Ltd Method and system for digitizing freehand graphics with user-selected properties
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US8980334B2 (en) 2001-02-28 2015-03-17 Axiomedic Ltd. Double-layered absorbable solid compositions for the topical treatment of oral mucosal disorders
EP2324821A1 (en) * 2001-02-28 2011-05-25 Axiomedic Ltd. Oral care compositions
FR2827517B1 (fr) * 2001-07-23 2003-10-24 Bioalliance Pharma Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee
US20030124196A1 (en) * 2001-08-22 2003-07-03 Susan Weinbach Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
US20030083286A1 (en) * 2001-08-22 2003-05-01 Ching-Leou Teng Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
US7709026B2 (en) * 2001-10-29 2010-05-04 Columbia Laboratories, Inc. Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections
US7846478B2 (en) 2002-01-31 2010-12-07 Henkel Ag & Co. Kgaa Bioadhesive composition
DK1471887T3 (da) 2002-02-04 2010-06-07 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikelkompositioner der har lysozym som overfladestabiliseringsmiddel
AU2003261167A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
MY142204A (en) 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
WO2005032554A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
EP1734931A2 (en) * 2004-03-24 2006-12-27 Actavis Group Formulations of ramipril
US9925139B2 (en) * 2004-04-22 2018-03-27 Acucort Ab Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy
TWI338583B (en) * 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
CN101843597A (zh) 2004-08-13 2010-09-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途
US20070048369A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US8349120B2 (en) * 2006-03-07 2013-01-08 Ora Health Corporation Multi-layer patch made on a sheet and enclosed in a blister
EP1837020A1 (en) 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
US20070248655A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-25 Haley Jeffrey T Lenticular shaped protective mouth sore discs
EP2037895A4 (en) * 2006-05-23 2009-12-02 Orahealth Corp XYLITOL-PASTILLAS AND METHOD OF USE
US20070293587A1 (en) * 2006-05-23 2007-12-20 Haley Jeffrey T Combating sinus, throat, and blood infections with xylitol delivered in the mouth
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
RU2444364C2 (ru) * 2006-07-12 2012-03-10 Контроллд Терапьютикс (Скотлэнд) Лтд. Полимер для доставки лекарств с гидрохлоридной солью клиндамицина
GB0620685D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
EP2942053A1 (en) 2007-07-06 2015-11-11 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
US20120027855A1 (en) 2007-07-06 2012-02-02 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
US8974825B2 (en) * 2007-07-06 2015-03-10 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
EP2163240A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-17 Universita' Degli Studi Di Genova A method for the production of bioadhesive compact matrices
KR20140114269A (ko) 2010-12-20 2014-09-26 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 표적화된 과가수분해효소
JO3256B1 (ar) * 2013-03-06 2018-09-16 Novartis Ag صياغات من مركبات عضوية
CN105193768A (zh) * 2015-08-27 2015-12-30 武汉武药科技有限公司 一种曲安奈德口腔粘贴片及其制备工艺
RS64644B9 (sr) * 2016-07-15 2024-02-29 H2 Water Tech Ltd Kompozicije za proizvodnju vode obogaćene vodonikom

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3554764A (en) * 1967-12-21 1971-01-12 Gen Foods Corp Freeze-thaw resistant flour and starch thickener blend
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
EP0451433B1 (en) * 1990-04-12 1996-10-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Composition of a bioadhesive sustained delivery carrier for drug administration
US5330761A (en) * 1993-01-29 1994-07-19 Edward Mendell Co. Inc. Bioadhesive tablet for non-systemic use products
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5370878A (en) 1993-09-30 1994-12-06 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing a direct compression granulated acetaminophen composition
TW355683B (en) 1994-02-17 1999-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Composition containing micronized nebivolol
ES2082723B1 (es) * 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
US5656283A (en) 1995-06-08 1997-08-12 Ortho Pharmaceutical Corporation In-situ lyophilization of vaginal suppository in unit dose applicator and resultant product

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800894T2 (xx) 1998-08-21
CZ298690B6 (cs) 2007-12-27
SI0869772T1 (en) 2002-04-30
CZ199298A3 (cs) 1998-09-16
HU228350B1 (hu) 2013-03-28
AU1308597A (en) 1997-07-28
KR100459029B1 (ko) 2006-03-27
HK1015680A1 (en) 1999-10-22
JP2000502691A (ja) 2000-03-07
DE69615704T2 (de) 2002-07-11
EA199800350A1 (ru) 1998-10-29
NZ325844A (en) 1999-06-29
NO320015B1 (no) 2005-10-10
CY2269B1 (en) 2003-07-04
WO1997024109A1 (en) 1997-07-10
CN1200667A (zh) 1998-12-02
HUP9802913A3 (en) 2000-06-28
ZA9610886B (en) 1998-06-23
CA2232152A1 (en) 1997-07-10
BR9612291A (pt) 1999-07-13
ES2164940T3 (es) 2002-03-01
HUP9802913A2 (hu) 1999-06-28
DE69615704D1 (de) 2001-11-08
ATE206304T1 (de) 2001-10-15
US6303147B1 (en) 2001-10-16
IL123636A0 (en) 1998-10-30
DK0869772T3 (da) 2002-01-21
KR19990067112A (ko) 1999-08-16
PT869772E (pt) 2002-03-28
EA000818B1 (ru) 2000-04-24
SK88798A3 (en) 1998-11-04
PL186278B1 (pl) 2003-12-31
NO981027D0 (no) 1998-03-09
AU713849B2 (en) 1999-12-09
EP0869772B1 (en) 2001-10-04
NO981027L (no) 1998-06-15
CA2232152C (en) 2007-02-06
PL326196A1 (en) 1998-08-31
CN1146401C (zh) 2004-04-21
IL123636A (en) 2001-04-30
JP4317264B2 (ja) 2009-08-19
EP0869772A1 (en) 1998-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283370B6 (sk) Bioadhezívna farmaceutická kompozícia a spôsob jej prípravy
US6667060B1 (en) Pregelatinized starch in a controlled release formulation
KR100725833B1 (ko) 중합체 기제 속용성 정제 및 이의 제조 방법
KR101005648B1 (ko) 제형
JP2003176242A (ja) 速崩壊性圧縮成型物及びその製造法
JP2005029557A (ja) 口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法
Akhter et al. Comparative study on formulation and evaluation of fast dissolving Glibenclamide tablets: Opportunity in drug delivery system
Sivapriya Formulations and Evaluation of Oral Dispersible Tablets of Lafutidine by Direct Compression Method
Nilkanth Design and Evaluation of Rapidly Disintegrating Tablet of Candesartan

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: JANSSEN SCIENCES IRELAND UC, EASTGATE, LITTLE , IE

Free format text: FORMER OWNER: JANSSEN R&D IRELAND, EASTGATE, LITTLE ISLAND, CO CORK, IE

Effective date: 20161206

TC4A Change of owner's name

Owner name: JANSSEN R&D IRELAND, EASTGATE, LITTLE ISLAND, , IE

Effective date: 20161206

MK4A Patent expired

Expiry date: 20161220