EA000818B1

EA000818B1 - Биоадгезивная твердая дозированная лекарственная форма

Info

Publication number: EA000818B1
Application number: EA199800350A
Authority: EA
Inventors: Поль Мари Виктор Жили
Original assignee: Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2000-04-24
Also published as: TR199800894T2; CZ298690B6; SI0869772T1; CZ199298A3; HU228350B1; AU1308597A; KR100459029B1; HK1015680A1; JP2000502691A; DE69615704T2; EA199800350A1; NZ325844A; NO320015B1; CY2269B1; WO1997024109A1; CN1200667A; HUP9802913A3; ZA9610886B; CA2232152A1; BR9612291A

Description

Данное изобретение относится к биоадгезивным композициям и получаемым из них твердым дозированным лекарственным формам, которые создают непрерывный и продолжительный характер высвобождения для местно действующего ингредиента, или также и для системно действующего лекарства, и которые применимы для перорального, интраназального, ректального и вагинального введения.

Известные биоадгезивные твердые дозированные лекарственные формы описаны, например, в GB-2042888 (Teijin). Эти дозированные формы включают активный ингредиент, 50-95% простого эфира целлюлозы и 50-5% высокомолекулярной структурированной полиакриловой кислоты (карбоксивиниловый полимер, карбомер, карбопол). Выпускаемые промышленностью биоадгезивные дозированные лекарственные формы часто являются двухслойными (многослойными) препаратами с одним адгезивным слоем и по меньшей мере одним неадгезивным слоем (например, Teijin's Aftach®, Triamcinolone Acetonide Plastering Tablet).

Усовершенствованная биоадгезивная твердая дозированная форма, содержащая смесь 5% полиакриловой кислоты (карбопол 934) с предварительно превращенным в гель крахмалом (высушенная в барабанной сушилке кукуруза восковой спелости), была описана в ЕР-0451433 и в Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43:137-140. Ее главными преимуществами являлись превосходная биоадгезия и полное отсутствие раздражения тканей. Разработка формы защечной таблетки в промышленных масштабах с использованием вышеупомянутых технологий, как доказано, неосуществима из-за невозможности получить промышленно значимые количества смазывающего бензоата натрия в микронизированной форме (т.е. с очень большой удельной поверхностью). Все попытки получить защечные таблетки с немикронизированным смазывающим веществом или без смазывающего вещества были безуспешными. Смазывающее вещество, как было доказано, является существенным для того, чтобы прессовать таблетки из гранулята. Без него таблетки прилипают к используемым пуансонам и штампам. Немикронизированное смазывающее вещество обладает тем недостатком, что его необходимо использовать в неприемлемо больших количествах, и что в результате этого ухудшаются такие свойства, как биодоступность, характеристики высвобождения, вкус и ощущения во рту.

Следовательно, возникла необходимость в другом смазывающем веществе, обладающем приемлемыми свойствами. Сначала было обнаружено, что с двумя проблемами - вкуса и ощущений во рту - можно было бы справиться путем ограничения использования в качестве смазывающего вещества водорастворимого смазывающего вещества. Плохо растворимые в воде смазывающие вещества, такие как стеарат магния, в сочетании с биоадгезивным носителем оставляли мылоподобный вкус во рту. Все проблемы могли быть удовлетворительно решены с помощью использования водорастворимого Ц^и-алкилфумарата щелочного металла в качестве смазывающего вещества, в частности, стеарилфумарата натрия. Неожиданной находкой было то, что смазывающее вещество не вызывало какой-либо потери биоадгезии и не действовало отрицательно на свойства высвобождения из таблетки. При дальнейшем совершенствовании процесса влажной грануляции, используемого до сих пор для получения таблеток из новой биоадгезивной композиции, неожиданно столкнулись с еще одной проблемой, а именно, дезинтергацией гранулята во время сушки, например, в сушилке с псевдосжиженным слоем. Эта проблема в настоящее время решена с помощью сухого уплотнения некоторых ингредиентов перед прессованием.

Данное изобретение относится к биоадгезивной фармацевтической композиции, содержащей фармакологически эффективное количество активного ингредиента и от 80 до 98,8% (вес/вес) смеси предварительно превращенного в гель крахмала, от 1 до 1 0% (вес/вес) гидрофильного образующего матрицу полимера, отличающейся тем, что композиция дополнительно включает от 0,2 до 5% (вес/вес) С₁₆_₂2алкилфумарата щелочного металла в качестве смазывающего вещества.

Количества смазывающих веществ ниже 0,2% не могут считаться эффективными, тогда как их использование в количествах, превышающих 5% не улучшает далее процесс прессования в таблетки, а наоборот, имеет тенденцию придавать нежелательные свойства лекарственным формам. Количество, равное примерно 2%, считается оптимальным. Предпочтительно, указанное смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия, который коммерчески доступен в микронизированной форме (Pruv®), и к тому же является водорастворимым и практически безвкусным.

Количество гидрофильного образующего матрицу полимера в биоадгезивных композициях по данному изобретению находится обычно в интервале от 2,5 до 7,5% (вес/вес) и наиболее предпочтительно составляет примерно 5% (вес/вес). Примерами гидрофильных образующих матрицу полимеров являются полиакриловая кислота (карбомер), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт и их смеси. Полиакриловая кислота, и в частности, карбомер 974Р, применима для обеспечения того, чтобы дозированные лекарственные формы, получаемые из биоадгезивных композиций, обладали свойством постоянного и продолжительного высвобождения активного ингредиента. Поэтому она является предпочтительным гидрофильным об3 разующим матрицу полимером в биоадгезивных композициях по данному изобретению.

Для предотвращения истирания гранулята во время прессования таблеток полезно, чтобы композиция по этому изобретению дополнительно включала увеличивающее скольжение вещество. Примером такого увеличивающего скольжение вещества является коллоидная безводная двуокись кремния. Количество увеличивающего скольжение вещества может находиться в интервале от 0% до примерно 1% (вес/вес), а предпочтительно составлять примерно 0,2%.

Предпочтительная композиция по данному изобретению включает по весу от общего веса композиции:

от 0,001 до 10% активного ингредиента; от 80 до 98,8% предварительно превращенного в гель крахмала;

от 1 до 10% гидрофильного образующего матрицу полимера;

от 0,2 до 5% стеарилфумарата натрия; от 0 до 1 % увеличивающего скольжение вещества.

Подходящими активными ингредиентами являются те, которые проявляют местный физиологический эффект, а также те, которые проявляют системный эффект, либо после проникновения в слизистую оболочку, либо, в случае перорального введения, после поступления в желудочно-кишечный тракт со слюной. Биоадгезивные дозированные формы, полученные из композиций по данному изобретению особенно подходят для активных ингредиентов, которые проявляют свою активность в течение продолжительного периода времени.

Примерами этого являются: анальгетические и противовоспалительные лекарства (НПВС (NSAID), ацетилсалициловая кислота, диклофенак натрия, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамат натрия, мефенамовая кислота, напроксен натрия, парацетомол, пироксикам, толметин натрия); антиаритмические препараты (прокаинамид НС1, хинидина сульфат, верапамил НС1); антибактериальные средства (амоксициллин, ампициллин, бензатинпенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, клавулановая кислота, клиндамицин НС1, доксициклин НС1, эритромицин, флуклоксациллин-натрий, канамицина сульфат, линкомицина HC1, миноциклина HC1, нафциллиннатрий, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин-натрий); антикоагулянты (варфарин); антидепрессанты (амитриптиллин HC1, амоксапин, бутриптиллина HC1, кломипрамина HC1, дезипрамин HC1, дотиепин HC1, доксепин HC1, флуоксетин, джепирон, имипрамин, карбонат лития, миансерин HC1, милнасипран, нортриптиллин HC1, пароксетин HC1); противодиабетические лекарства (глибенкламид); противогрибковые препараты (амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазола нитрат, нистатин); антигистаминные препараты (астемизол, циннаризин, ципрогептадин HC1, флунаризин, оксатомид, прометазин, терфенадин); антигипертензивные средства (каптоприл, эналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празозин HC1, рамиприл, резерпин); антимускариновые средства (атропина сульфат, гиосцин); антивирусные препараты (ацикловир, АЗТ (AZT), ддЦ (ddC), ддИ (ddl), ганцикловир, ловирид, тивирапин, ЗТС, делавирдин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир); успокоительные средства (альпразолам, буспирон HC1, хлордиазепоксид HC1, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол HC1, флуфеназин, флуразепам, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, серокель (seroque1), сульпирид, темазепам, тиотиксен, тиазолам, трифлуперидол, зипразидон); антиинсультные средства (лубелузол, оксид лубелузола, рилузол, аптиганель, элипродил, ремацемид); средства против мигрени (алнидитан, суматриптан); средства, блокирующие бетаадренорецепторы (атенолол, карведилол, метопролол, небиволол, пропанолол); инотропные сердечные средства (дигитоксин, дигоксин, милринон); кортикостероиды (беклометазона дипропионат, бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамсинолон); дезинфектанты (хлоргексидин); диуретики (ацетазоламид, фуросемид, гидрохлортиазид, изосорбит); антипаркинсонические препараты (бромокриптин мезилат, леводопа, селегилин HC1); ферменты; эфирные масла (анетол, анисовое масло, масло тмина, кардамоновое масло, масло кассии, цинеол, коричное масло, луковичное масло, кориандровое масло, обезментоленное мятное масло, укропное масло, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирное масло, лимонное масло, горчичное масло, масло цветов апельсинового дерева (nero1i oi1), мускатное масло, апельсиновое масло, масло перечной мяты, шалфейное масло, мятное масло, терпинеол, масло тимьяна); желудочнокишечные средства (циметидин, цизаприд, клебоприд, дифеноксилат HC1, домперидон, фамотидин, ланзопразол, лоперамид HC1, лоперамида оксид, мезалазин, метоклопримид HC1, мозаприд, олзалазин, омепразол, ранитидин, рабепразол, ридогрель, сульфасалазин); гемостатики (аминокапроновая кислота); регулирующие липидный обмен средства (ловастатин, правастатин, пробукол, симвастатин); местные анестетики (бензокаин, лигнокаин); опиоидные анальгетики (бупренорфина HCl, кодеин, декстроморамид, дигидрокодеин); парасимпатомиметики (галантамин, неостигмин, физостимин, такрин, донепезил, ЭНА713 (ENA713) (экселон), ксаномелин); сосудорасширяющие средства (амлодипин, буфломедил, амилнитрит, дилтиазем, ди5 пиридамол, глицерилтринитрат, изосорбита динитрат, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нифедипин, окспентифиллин, пентаэритритола тетранитрат).

Композиции по данному изобретению лучше всего представлены в виде дозированных лекарственных форм, пригодных для перорального, интраназального, ректального или вагинального введения. С этой целью их получают в форме таблеток, предпочтительно с площадью поверхности, достаточной для обеспечения эффективного связывания со слизистой оболочкой. Особенно предпочтительны плоские таблетки в виде диска.

Для перорального применения было разработано несколько защечных таблеток. При имитации миконазольной таблетки, описанной в Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43:137-140, изготавливали подобную таблетку миконазола с использованием стеарилфумарата, но как описано ниже, теперь и для промышленного масштаба производства. Указанная таблетка содержит по весу от общего веса таблетки:

0% миконазола нитрата микротонкого измельчения;

82,8% высушенного в барабанной сушилке крахмала из кукурузы восковой спелости;

2% стеарилфумарата натрия;

5% карбомера 974Р и

0,2% коллоидной безводной двуокиси кремния. Кроме того, было также получено два типа таблеток, содержащих соответственно 1 % и 5% активного ингредиента, миконазола нитрата, и 91,8% и 87,8% высушенного в барабанной сушилке крахмала из кукурузы восковой спелости.

Получали также и защечные таблетки, содержащие триамсинолон (при имитации Teijin's Aftach®). Эти таблетки содержат по весу от общего веса таблетки:

1% измельченного триамсинолона;

91,8% высушенного в барабанной сушилке крахмала из кукурузы восковой спелости;

2% стеарилфумарата натрия;

5% карбомера 974Р и

0,2% коллоидной безводной двуокиси кремния.

Композиции по данному изобретению можно получить в небольшом масштабе с помощью процесса влажной грануляции, включающего стадии:

перемешивания до однородности активного ингредиента, предварительно превращенного в гель крахмала и, необязательно, гидрофильного образующего матрицу полимера в соответствующем смесителе, увлажнения полученной таким способом смеси фармацевтически приемлемым неводным растворителем, продавливания влажной смеси через сито, имеющее ячейки шириной от 1 до 1,8 мм;

сушки гранулята и смешивания сухого гранулята со стеарилфумаратом натрия и, необязательно, с веществом, улучшающим скольжение.

Чтобы получить таблетки, за этим процессом следовала дополнительная стадия прессования гранулята со смазывающим веществом и, необязательно, с веществом, улучшающим скольжение, в таблетки.

Однако этот процесс не применим для крупномасштабного производства из-за дезинтеграции гранулята во время процесса сушки, например, в сушилке с псевдосжиженным слоем. Таблетки, однако, можно получить с помощью сухого способа, включающего стадии:

равномерного перемешивания активного ингредиента, предварительно превращенного в гель крахмала и гидрофильного образующего матрицу полимера в сухом состоянии;

формирования из полученной таким способом смеси листа;

разбивания этого листа на гранулы; просеивания гранул;

смешивания гранулята со смазывающим веществом и, необязательно, с веществом, улучшающим скольжение и прессования смеси в таблетки.

При этом способе стадии перемешивания могут соответственно проводиться в известных специалистам планетарных смесителях. Подобным же образом прессование в сухом состоянии удобно проводить в известных прессующих машинах при усилии в интервале от 4 до 15 кН, предпочтительно, в интервале от 6 до 8 кН. Конечная стадия прессования может проводиться при давлении в интервале 1500-3000 кг/см², более конкретно, в интервале от 1 600 до 2000 кг/см².

Данное изобретение подразумевает, что оно распространяется на и включает продукты, получаемые с помощью изложенного выше способа.

Данное изобретение также касается использования 0,2%-5% (вес/вес) стеарилфумарата натрия в качестве смазывающего вещества и 80%-98,8% (вес/вес) предварительно превращенного в гель крахмала, 1 -1 0% гидрофильного образующего матрицу полимера для производства биоадгезивной лекарственной дозированной формы.

Защечные таблетки по данному изобретению могут вводиться следующим образом. Таблетку помещают на десну, предпочтительно в области верхних клыков и фиксируют с помощью мягкого надавливания на щеку в течение 1 мин. Таблетку затем, предпочтительно, увлажняют языком, чтобы предотвратить прилипание таблетки к щеке. Десна, по-видимому, является наилучшим местом наложения из-за длительного времени адгезии (примерно 9 ч) и малой скорости клиренса из ротовой полости.

Экспериментальная часть

Пример 1. Защечная таблетка с 10 мг миконазола нитрата с пролонгированным высвобождением.

Состав прототипа (Eur.J.Clin. Pharmacol. (1992) 43:137-140):

Нитрат миконазола 10 мг

Высушенный в барабанной сушилке крахмал из кукурузы восковой спелости 82,8 мг

Карбопол 934 5 мг

Двуокись кремния 0,2 мг

Бензоат натрия 2 мг

Порошки перемешивали в течение 10 мин в смесителе типа Turbula и непосредственно прессовали в таблетки в целом виде вес, равный 100 мг.

Усовершенствованная пропись:

Нитрат миконазола (микроизмельченный) 10 мг

Высушенный в барабанной сушилке крахмал из 82,8 мг кукурузы восковой спелости

Карбопол 934 Р 5 мг

Коллоидная безводная двуокись кремния 0,2 мг

Стеарилфумарат натрия 2 мг

Этиловый спирт* Достаточное количество *этиловый спирт используется только в процессе влажной грануляции при получении таблеток и не выявляется в конечном продукте (используется примерно 0,1 г этанола на каждый грамм конечной сухой лекарственной формы).

Процесс влажной грануляции (малый масштаб).

Нитрат миконазола, высушенный в барабанной сушилке крахмал из кукурузы восковой спелости и карбопол 974 Р перемешивали в планетарном смесителе до гомогенности и затем увлажняли этиловым спиртом. Тестообразную пасту пропускали через сито (отверстия сетку размером 1,8 мм) и давали ей высохнуть при комнатной температуре и давлении. После высыхания гранулят перемешивали с коллоидной безводной двуокисью кремния и смазывающим веществом до гомогенности. Затем гранулят прессовали в таблетки, имеющие в целом виде вес, равный 1 00 мг, на прессующей машине Корша, оборудованной плоскими пуансонами, размером 6,5 мм.

Сухое уплотнение (промышленный масштаб).

Один кг нитрата миконазола (микроизмельченного), 8,28 кг высушенного в барабанной сушилке крахмала из кукурузной восковой спелости и 0,5 кг поликарбофила (карбопол 974 Р) перемешивали до гомогенности в планетарном смесителе. Смесь переносили в вальцовую прессующую машину и прессовали в листы. Полученные листы разбивали и калибровали на вибрирующем сите (с размером отверстий сетки в 1 мм). Полученные таким образом гранулы затем собирали и перемешивали с 20 г коллоидной безводной двуокиси кремния (аэрозил 200) и 200 г стеарилфумарата натрия до гомогенности. Смесь прессовали в 1 00000 плоских таблеток, имеющих номинальный вес 1 00 мг, на прессующей машине Корша, оборудованной плоскими пуансонами размером 6,5 мм.

Пример 2.

После процесса влажной грануляции из примера 1 , было получено два других вида защечных таблеток нитрата миконазола с пролонгированным высвобождением активного вещества с прописями, представленными ниже.

Нитрат миконазола (мик-	Таблетка 1 мг	Таблетка 5 мг
роизмельченный) Высушенный в барабанной сушилке крахмал из куку-	1 мг	5 мг
рузы восковой спелости	91,8 мг	87,8 мг
Карбопол 974 Р Коллоидная безводная	5 мг	5 мг
двуокись кремния	0,2 мг	0,2 мг
Стеарилфумарат натрия	2 мг	2 мг
Этиловый спирт*	Дост. к-во	Дост. к-во

*этанол не выявляется в конечном продукте (используется примерно 0/1 г этанола на каждый грамм конечной сухой лекарственной формы).

Пример 3. Защечные таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащие 1 мг триамсинолона.

Микроизмельченный триамсинолон 1 мг

Высушенный в барабанной сушилке крахмал из кукурузы восковой спелости 91,8 мг

Стеарилфумарат натрия 2 мг

Карбомер 974 Р 5 мг

По способу влажной грануляции для небольшого масштаба производства и промышленному способу сухого прессования, описанному в предыдущем примере, были получены серии защечных таблеток с пролонгированным выделением, содержащие 1 мг триамсинолона.

Пример 4. Концентрация миконазола в слюне здоровых добровольцев после однократного и повторного перорального введения (мкл/мл).

Лече- ние	День	Время	Срединное значение	Среднее арифмети- ческое	Средне- статисти- ческое отклоне- ние	n
А	1	0 h	NQ	NQ	-	12
15 min	2,5	5,6	7,5	12
30 min	3,6	14,2	25,5	12
45 min	20,5	20,8	20,8	12
60 min	12,1	18,7	28,6	12
90 min	22,4	28,1	25,5	12
2 h	21,8	24,0	15,1	12
3 h	33,9	35,3	20,5	12
4 h	37,8	36,3	16,9	12
6 h	24,7	25,3	16,0	12
8 h	7,3	14,7	16,3	12
12 h	NQ	NQ	-	12

	8	0 h	NQ	NQ	-	12
15 min	NQ	4,2	6,7	12
30 min	4,7	16,6	34,7	12
45 min	7,2	20,4	32,9	12
60 min	8,0	24,5	32,8	12
90 min	13,8	31,2	34,2	12
2 h	23,0	29,7	18,7	12
3 h	33,9	35,7	19,5	12
4 h	17,8	24,3	18,1	12
6 h	14,0	15,9	16,6	12
8 h	13,1	16,9	18,4	12
12 h	NQ	NQ	-	12
В	1	0 h	NQ	NQ	-	12
5 min	41,3	60,2	53,2	12
15 min	6,2	8,3	9,8	12
30 min	1,5	1,9	1,8	12
45 min	NQ	NQ	-	12
60 min	NQ	NQ	-	12
90 min	NQ	NQ	-	12
2 h	NQ	NQ	-	12
3 h	NQ	NQ	-	12
4 h	NQ	NQ	-	12
8	0 h	NQ	NQ	-	12
5 min	56,9	75,9	64,6	12
15 min	3,2	5,3	4,4	12
30 min	1,1	1,7	2,3	12
45 min	NQ	NQ	-	12
60 min	NQ	NQ	-	12
90 min	NQ	NQ	-	12
2 h	NQ	NQ	-	12
3 h	NQ	NQ	-	12
4 h	NQ	NQ	-	12

min = мин h = ч

Лечение А: 10 мг нитрата миконазола (усовершенствованная лекарственная форма из примера 1, полученная способом влажной грануляции) в виде биоадгезивной таблетки 1р. в д. в течение восьми дней.

Лечение В: 60 мг миконазола в виде 3 г пероральной лекарственной формы (20 мг/г) 4р. в д. в течение восьми дней.

NQ = НО: не определяется методом GC (<1,0 мкг/мл)

Пример 5.

Исследования по растворению in vitro выполняли на усовершенствованных таблеточных лекарственных формах из примера 1. Среда была представлена 600 мл смеси 2-пропанола/воды (60/40) при 37°С в аппарате 2 (Фармакопея США - USP 23, <711>Растворение, стр. 17911793) (мешалка, 50 об/мин). В каждом испытании на растворение использовали три таблетки по 10 мг (создающие общую дозу в 30 мг) нитрата миконазола; через одинаковые интервалы из среды для растворения отбирали образцы по 3 мл и определяли в них концентрацию растворенного миконазола с помощью измерения поглощения в УФ спектре при длине волны: 260300 мм. В последующих таблицах количество растворенного миконазола в среде выражено в виде % (вес/вес) от общей дозы.

А. Таблетки полученные способом влажной грануляции

	Расчетная концентрация (% вес.) дозы активного вещества
Время (мин)	Образец 1	Образец 2	Образец 3	Образец 4	Образец 5	Образец 6	Сред- нее
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
15	8,26	8,98	9,87	8,89	9,87	12,57	9,74
30	16,16	14,36	16,16	13,46	15,26	15,26	15,11
60	21,54	20,64	22,44	21,54	20,64	21,54	21,39
120	31,41	31,41	35,90	34,11	32,31	32,31	32,91
180	37,70	39,49	38,59	38,59	40,39	39,49	39,04
240	49,37	51,16	50,26	48,47	50,26	49,37	49,81
360	55,65	58,34	60,14	58,34	58,34	60,14	58,49
480	64,62	66,42	68,21	66,42	67,32	65,52	66,42
1440	95,14	95,14	98,73	98,73	97,83	96,04	96,94

В. Таблетки полученные способом сухого формования

	Расчетная концентрация (% вес.) дозы активного вещества
Время (мин)	Образец 1	Образец 2	Образец 3	Образец 4	Образец 5	Образец 6	Сред- нее
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
30	18,85	18,85	17,95	15,26	21,54	18,76	18,53
60	43,08	33,21	35,00	32,31	39,49	35,90	36,50
90	58,34	53,85	52,06	51,16	54,75	50,26	53,40
180	83,47	75,39	80,78	83,47	78,09	76,29	79,58
240	100,53	85,27	85,27	96,94	86,16	82,57	89,46

Необходимо отметить, что вышеприведенные данные по растворению были получены в необычной среде из 2-пропанола/воды (60/40) чтобы увеличить скорость растворения. К тому же при изменении давления прессования и усилия при прессовании получаются таблетки, имеющие как меньшие, так и большие скорости растворения, чем эти показатели для таблеток, представленных выше. Короче говоря, вышеприведенные данные представлены с целью демонстрации свойств пролонгированного высвобождения у таблеток, полученных в соответствии с данным изобретением, но сами по себе они не могут быть взяты для представления каких-либо определенных свойств, в которых можно найти различие между способом влажной грануляции и способом сухого прессования.

Пример 6. Определение биоадгезии in vitro.

Биоадгезию таблеток оценивали по описанному ранее методу (S. Bouckaert, J. P. Remon, In vitro bioadhesion of buccal miconazole slowrelease tablet. J. Pharm. Pharmacol. 45:504-507 (1993). Силу разрыва и работу адгезии определяли как высоту кривой и площадь под кривой диаграммы силы воздействия в зависимости от пролонгации. Аппарат состоял из прибора для определения растяжения (тип L1000R, Lloyd Instruments, Segenworth, Fareham, UK), снабженного элементом нагрузки в 20 Н. Десну свиньи получали с бойни, где ее иссекали сразу после забоя. Слизистую оболочку (±1 00 мм²) хранили при -20°С в изотоническом буферном физиологическом растворе с рН 7,4 (2,38 г Na₂HPO₄ · Н₂О, 0,19 г КН^л 8,0 г NaCl с до11 ведением до 1000 мл деминерализованной водой.

Ткань десны свиньи прикрепляли с помощью цианоакрилового клея (Loctite, Бельгия) к нижней тефлоновой подложке, в то же время таблетку прикрепляли к верхнему алюминиевому пуансону. После смачивания слизистой 15 мкл изотонического физиологического раствора на фосфатном буфере таблетку фиксировали на слизистой, прилагая усилие в 0,5 Н в течение 5 мин. После первоначального контакта лабораторный стакан заполняли 125 мл изотонического буферного физиологического раствора с рН 7,4. Затем таблетку и слизистую растаскивали со скоростью 5 мм · мин^-1 до получения полного разрыва связи таблетки со слизистой.

Результаты представлены в виде отдельных и средних значений (±СО) в последующих таблицах.

А: 10 мг таблетка миконазола (усовершенствованная лекарственная форма из примера 1 , полученная с помощью способа влажной грануляции).

В: 10 мг таблетка миконазола (усовершенствованная лекарственная форма из примера 1 , полученная с помощью способа сухого прессования).

С: 1 мг таблетка триамсинолона из примера 3, полученная с помощью способа влажной грануляции.

	Усилие отделения (Н)
	Образец 1	Образец 2	Образец 3	Образец 4	Образец 5	Сред- нее	СО
А	1,219	1,086	1,068	1,353	1,126	1,1704	0,1176
В	1,285	1,466	1,581	1,373	1,524	1,4458	0,1183
С	2,08	2,684	2,998	3,068	2,265	2,619	0,437

	Энергия адгезии (мДж)
	Образец 1	Образец 2	Образец 3	Образец 4	Образец 5	Сред- нее	СО
А	0,092	0,115	0,131	0,208	0,122	0,1336	0,044
В	0,263	0,142	0,116	0,102	0,158	0,1562	0,0636
С	0,570	0,662	0,658	0,634	0,498	0,604	0,070

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1 . Биоадгезивная фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество активного ингредиента, от 80 до 98,8 вес.% предварительно превращенного в гель крахмала и от 1 до 10 вес.% гидрофильного образующего матрицу полимера, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит от 0,2 до 5 вес.% С16-22алкилфумарата щелочного металла в качестве смазывающего вещества. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что смазывающее вещество является микронизированным стеарилфумаратом натрия. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит от 2,5 до 7,5 вес.% гидрофильного образующего матрицу полимера. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что полимер является полиакриловой кислотой (карбомер), гидроксиэтилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой, поливиниловым спиртом или их смесью. 5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит вещество, улучшающее скольжение. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что веществом, улучшающим скольжение, является коллоидная безводная двуокись кремния. 7. Композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что содержит по весу от общего веса: от 0,001 до 10% активного ингредиента; от 80 до 98,799% предварительно превращенного в гель крахмала; от 1 до 1 0% гидрофильного образующего матрицу полимера; от 0,2 до 5% стеарилфумарата натрия и от 0 до 1 % улучшающего скольжение вещества. 8. Дозированная лекарственная форма, пригодная для перорального, интраназального, ректального или вагинального введения, отличающаяся тем, что содержит композицию по любому из пп.1-7 в виде таблетки. 9. Защечная таблетка по п.8, содержащая по весу от общего веса таблетки: 1 0% микроизмельченного нитрата миконазола; 82,8% высушенного в барабанной сушилке крахмала из кукурузы восковой спелости; 2% стеарилфумарата натрия; 5% карбомера 974 Р и 0,2% коллоидной безводной двуокиси кремния. 10. Защечная таблетка по п.8, содержащая по весу от общего веса таблетки: 1% микроизмельченного триамсинолона; 91,8% высушенного в барабанной сушилке крахмала из кукурузы восковой спелости; 2% стеарилфумарата натрия; 5% карбомера 974 Р и 0,2% коллоидной безводной двуокиси кремния. 11. Сухой способ получения таблеток, включающий стадии: равномерного перемешивания активного ингредиента, предварительно превращенного в гель крахмала и гидрофильного образующего матрицу полимера в сухом состоянии; прессования полученной таким образом смеси в лист; разбивания листа в гранулят; смешивания гранулята со смазывающим веществом и, необязательно, с увеличивающим скольжение веществом и прессования смеси в таблетки.

1

2. Продукты, получаемые по способу по

п.11.