KR100791844B1 - 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의제조방법 - Google Patents

메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 메트포르민 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 혼합하여 과립을 제조하는 단계; (b) 상기 과립을 수불용성 고분자를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 코팅된 과립을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드와 혼합한 후, 타정하는 단계를 포함하는 서방성 제제의 제조방법 및 상기 제조방법으로 제조된 서방성 제제를 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 서방성 제제는 비이온성 중합체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 수불용성 코팅층을 함유함으로써, 메트포르민의 방출을 효과적으로 지연시켜 pH-비의존적인 용출 패턴을 나타내도록 할 뿐 아니라, 주성분인 메트포르민 또는 그의 염의 함량에 비해 소량의 부형제만을 사용할 수 있도록 함으로써 서방성 제제의 총 중량을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 또한, 과립화 과정을 통하여 매트릭스형 제제로 제조함으로써, 유동성 및 압축성이 낮은 메트포르민 또는 그의 염의 단점을 해결할 수 있다. 또한 본 발명의 제조방법은 미결정셀룰로오스와 같은 압축성을 향상시키기 위한 부형제를 별도로 사용하지 않고도 양호한 정제 압축성을 나타낸다.
메트포르민, 서방성

Description

메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의 제조방법{Sustained release formulations containing metformin or its salt and processes for preparing the same}
도 1 및 도 2는 실시예 1 내지 실시예 6에서 제조한 정제 및 대조제제와의 용출시험 결과이다.
도 3은 실시예 1에서 제조한 정제의 용출액 종류에 따른 용출 시험 결과이다.
도 4는 실시예 1에서 제조한 정제와 비교예 1 및 2에서 제조한 제제의 용출 시험 결과이다.
본 발명은 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
메트포르민(metformin)은 비구아나이드(biguanide) 계열의 경구용 당뇨병 치료제로서 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)의 치료에 사용된다. 메트포르민은 간에서의 당 생성(glucogenesis)을 감소시키고, 장에서의 당의 흡수를 감소시키며, 말초 에서의 당의 이용을 증가시킴으로써, 인슐린 감응성(sensitivity)을 증가시킨다. 설포닐우레아(sulfonylurea) 계열의 약물과 달리 저혈당증이나 고인슐린혈증을 유발하지 않는다. 흡수는 주로 소장 상부에서 일어나며 생체이용율은 500 mg 정제를 경구투여 시 약 50∼60 %이다. 일반적인 부작용으로는 설사, 오심, 구토 등이 있으며 약물 투여 후 수 주 이내에 사라진다. 드물지만 심각한 부작용으로는 혈중에 젖산(Lactic acid)가 축적되어 젖산혈증(Lactic acidosis)이 유발될 수 있으므로 신 기능 및 간 기능 이상 환자에 투여 시 주의를 요한다. 메트포르민은 염산염의 형태로 제제화되어 시판되며 저용량으로 투여를 시작하여 1일 최대 2550 mg까지 투여할 수 있다.
통상의 메트포르민 함유 정제는 1일 2회 또는 3회 투여를 필요로 하며 이러한 빈번한 복용 방법은 장기적으로 약물을 복용하는 당뇨병 환자의 치료에 적절하지 못하다. 따라서, 1일 1회 투여를 가능한 메트포르민을 함유하는 서방성 제제를 개발할 경우, 투약 회수를 감소시켜 환자의 복약 순응도를 높여 치료의 효과를 향상시킬 수 있다. 또한 혈중 약물 농도를 보다 일정하게 유지시킬 수 있으며, 부분적으로 부작용을 감소시킬 수 있다는 장점이 있다.
그러나, 메트포르민 함유 서방성 제제의 장점에도 불구하고, 메트포르민 서방성 제제를 제조하는데 있어서 기술적인 곤란성이 있다. 메트포르민 염산염은 매우 높은 수용해성(약 300 ∼ 350 mg/ml, 25℃)을 나타내는 약물로서, 서방성 경구 제제를 만들기 곤란할 뿐 아니라 높은 수용해성으로 인해 초기의 급격한 약물 방출이 발생할 수 있다. 또한 메트포르민 염산염은 고용량(단위 제형 당 약 500 mg)을 투여하는 약물이므로 1정당 주성분이 차지하는 비율이 높다. 주성분의 높은 수용해성으로 인해 서방화에 많은 양의 부형제 사용이 요구되지만 정제의 크기는 한정되어 있으므로 서방화제 사용량에 제한을 받는다.
국제특허공개 제WO98/055107호(대한민국 특허공개 제2001-0013438호)는 경구투여 후 위에서의 체류 시간을 연장시킬 수 있는 크기로 팽창되어 약물의 방출을 제어하는 친수성 중합체로 구성된 매트릭스 제제을 개시한 바 있다. 그러나, 이러한 제제는 음식물의 섭취 여부가 위내 체류 시간에 영향을 줄 수 있으며, 위의 상태에 따라 제제가 위내에 체류하지 못하고 유문을 빠져나가 지연된 방출 효과를 나타내지 못할 수 있는 단점이 있다.
국제특허공개 제WO 2002/36100호(대한민국 특허공개 제2003-0061392호)는 메트포르민, 수용성 결합제, 흡수증진제로 구성된 코어를 반투과성 코팅막으로 코팅하고 코팅막에 1개 이상의 방출통로를 갖는 삼투성 정제를 개시하고 있다. 그러나 상기 제제를 생산하기 위해서는 고가의 레이저 천공 시설이 필요할 뿐만 아니라 제제의 손상 시 약물이 일시적으로 방출되어 혈중 농도의 급격한 상승의 위험을 유발할 수 있는 단점이 있다. 이외에도, 국제특허공개 제WO 2003/028704호(대한민국 특허공개 제2004-0063900호)는 제제 중의 함수량을 3.2 중량% 내지 약 10.0 중량%로 조절한 서방성 제제를 개시한 바 있으며, 대한민국 특허공개 제2005-0097269호는 서방화 담체로서 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검을 복합적으로 사용한 서방성 제제를 개시한 바 있다.
국제특허공개 제WO 2003/026637호(대한민국 특허공개 제2004-0044992호)는 음이온성 중합체를 포함한 2개 이상의 팽윤성 중합체로 이루어진 코어를 선택적으로 수불용성 중합체로 코팅하여 타정한 서방성 제제를 개시하고 있다. 또한, 국제특허공개 제WO 99/047128호(대한민국 특허공개 제2001-0041958호)는 메트포르민 및 서방화 물질(친수성 중합체 및/또는 소수성 중합체)을 포함하는 안쪽 고체 입자 상이 고체 연속 상에 분산된 2상 서방성 제제를 개시하고 있다. 상기 제WO 2003/026637호 및 제WO 99/047128호에서 개시한 서방성 제제는 메트포르민 또는 그의 염의 서방성 용출을 달성하고는 있으나, 메트포르민 염산염이 고용량(단위 제형 당 약 500 mg)을 투여하는 약물이므로 1정당 주성분이 차지하는 비율이 높고, 높은 수용해성으로 인해 서방화에 많은 양의 서방화 물질의 사용을 필요로 하게 되어, 얻어지는 제제의 크기가 증대되어 복약순응도(drug compliance)가 낮아질 수 있다. 또한, 상기 제WO 2003/026637호 및 제WO 99/047128호의 시스템으로 제제를 설계하면서, 서방화 물질의 함량을 낮출 경우 만족스럽지 못한 서방성 용출을 보이게 된다. 나아가, 상기 제WO 2003/026637호 및 제WO 99/047128호는 미결정셀룰로오스와 같은 압축성을 향상시키기 위한 부형제를 필수적으로 사용하여야 한다.
본 발명자들은 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제를 연구하던 중, 비이온성 중합체만을 사용하여 과립을 제조하고, 수불용성 고분자로 코팅한 후, 이를 폴리에틸렌옥사이드 매트릭스에 분산시켜 제제화할 경우, 소량의 서방화 물질 만을 사용하더라도, 효율적으로 메트포르민 또는 그의 염의 용출을 지연시킬 수 있을 뿐 아니라 위장관 pH에 비의존적인 용출 패턴을 나타낸다는 것을 발견하였 다.
따라서, 본 발명은 상기 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 메트포르민 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스을 혼합하여 과립을 제조하는 단계; (b) 상기 과립을 수불용성 고분자를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 코팅된 과립을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드와 혼합한 후, 타정하는 단계를 포함하는 서방성 제제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 제조방법으로 제조된 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제가 제공된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 서방성 제제는 비이온성 중합체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유한 과립 상에 수불용성 코팅층(즉, 장벽)을 형성하여 폴리에틸렌옥사이드에 분산시켜 제조되는 매트릭스 형 서방성 제제이다. 본 발명의 제조방법에 따라 얻어지는 서방성 제제는 비이온성 중합체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 수불용성 코팅층을 함유함으로써, 메트포르민의 방출을 효과적으로 지연시켜 pH-비의존적인 용출 패턴을 나타내도록 할 뿐만 아니라, 주성분인 메트포르민 또는 그의 염의 함량에 비해 소량의 부형제만을 사용할 수 있도록 함으로써 서방성 제제의 총 중량을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 또한, 과립화 과정을 통하여 매트릭스형 제제로 제조함으로써, 유동성 및 압축성이 낮은 메트포르민 또는 그의 염의 단점을 해결할 수 있다. 또한 본 발명의 제조방법은 미결정셀룰로오스와 같은 압축성을 향상시키기 위한 부형제를 별도로 사용하지 않고도 양호한 정제 압축성을 나타낸다.
본 발명의 서방성 제제 및 그의 제조방법에서 주성분으로 사용하는 메트포르민 또는 그의 염은 통상적으로 사용되는 치료학적 유효량으로 사용될 수 있으며, 단위 제제(예를 들어 정제)는 약 250 ∼ 1000 mg, 통상 약 500 mg의 함량으로 사용될 수 있다. 상기 메트포르민의 염은 통상의 산부가염을 포함하며, 예를 들면, 메트포르민 염산염을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 메트포르민 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스을 혼합하여 과립을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 비이온성 중합체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 물과 접촉 시 팽창하여 겔층을 형성하여 약물의 방출을 지연시킨다. 본 발명의 제조방법에 사용되는 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 100 cps ∼ 150,000 cps, 바람직하게는 400 cps ∼ 100,000 cps의 점도를 갖는 것이 바람직하다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 2 ∼ 10 중량부, 바람직하게는 4 ∼ 8 중량부를 사용할 수 있다.
상기 과립을 제조하는 단계는 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 1 ∼ 8 중량부, 바람직하게는 2 ∼ 6 중량부의 결합제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 결합제로는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 결합제를 사용할 수 있으며, 예를 들면 3 cps ∼ 400 cps, 바람직하게는 50 cps ∼ 400 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다.
과립의 제조공정은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 과립 제조방법을 사용할 수 있으며, 예를 들면 메트포르민 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 유동층 과립기에서 유동시키면서, 결합제를 에탄올 수용액, 에탄올 및 메틸렌클로라이드의 혼합용매 등에 용해시켜 제조한 결합액을 분무하여 과립을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기 과립을 수불용성 고분자를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 코팅된 과립을 제조하는 단계를 포함한다.
수불용성 고분자는 메트포르민 및 수용성 고분자로 이루어진 서방성 과립에 분사되어 불용성의 피막을 형성한다. 상기 수불용성 고분자는 약제학 분야에서 사용되는 통상의 수불용성 고분자를 사용할 수 있으며, 예를 들면, 메타크릴산 공중합체, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 쉘락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 이 중, 메타크릴산 1 중량부와 메틸 메타크릴레이트 2 중량부의 공중합체를 바람직하게 사용할 수 있으며, 상기 공중합체로는 상업적으로 유용한 유드라짓 S 100TM(Eudragit S 100TM, Degussa 사)을 사용할 수도 있다. 상기 수불용성 고분자는 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 ∼ 30 중량부, 바람직하게는 10 ∼ 25 중량부를 사용할 수 있다.
상기 수불용성 고분자를 포함하는 코팅액은 선택적으로 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 가소제를 함유할 수 있다. 상기 가소제의 예는 트리에틸시트레이트, 디부틸프탈레이트, 피마자유, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 제조방법에서 사용하는 코팅액은 수불용성 고분자 및 선택적으로 가소제를 에탄올, 아세톤, 에탄올 수용액, 아세톤 수용액, 또는 에탄올과 아세톤의 혼합용매에 용해시켜 제조할 수 있다.
상기 수불용성 고분자를 코팅하여 코팅된 과립을 얻는 공정은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅 방법을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메트포르민 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 유동층 과립기에서 유동시키면서, 결합제를 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 결합액을 분무하여 과립을 제조한 다음, 이를 별도로 분리하지 않고 다시 수불용성 고분자를 함유하는 코팅액으로 코팅할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드와 혼합한 후, 타정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법은 서방성 매트릭스로서 폴리에틸렌옥사이드를 사용하며, 예를 들어, 약 1,000,000 ∼ 7,000,000, 바람직하게는 약 4,000,000 ∼ 7,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌옥사이드를 사용할 수 있다.
상기 폴리에틸렌옥사이드는 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 10 ∼ 50 중량부, 바람직하게는 20 ∼ 40 중량부를 사용할 수 있다.
상기 폴리에틸렌옥사이드 매트릭스는 추가적으로 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 활택제를 포함할 수 있다. 즉, 상기 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드와 활택제를 혼합한 후 타정할 수 있다. 상기 활택제로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트. 글리세릴 베헤네이트, 알루미늄 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크,. 수소화피마자유, 스테아린산 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 서방성 제제는 주성분인 메트포르민 또는 그의 염의 함량에 비해 소량의 부형제만을 사용하여 제제화할 수 있다. 바람직하게는 메트포르민 또는 그의 염을 제외한 첨가제(즉, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결합제, 수불용성 고분자, 폴리에틸렌옥사이드, 및 선택적으로 활택제)는 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 40 ∼ 80 중량부를 사용할 수 있다.
본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제가 제공된다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 서방성 제제는 정제 총 중량을 1 g 미만으로 제조할 수 있다. 현재 시판되고 있는 글루코파지 엑스알 서방정 500 mg(Glucophage XR tablet, 염산메트포르민 500 mg 정, Bristol-Myers Squibb Company)을 비롯하여 상품화되어 있는 염산메트포르민 500 mg을 함유하는 서방성 정제의 중량은 약 1 g이며, 상기한 선행기술 즉 국제특허공개 제WO 2003/066028호, 국제특허공개 제WO 2005/094794호, 국제특허공개 제WO 2003/028704호, 국제특허공개 제WO 2003/026637호, 국제특허공개 제WO 99/047128호에서 개시한 서방성 정제의 중량도 모두 1 g 또는 그 이상의 중량을 예시하고 있음을 감안할 때, 정제 총 중량을 낮출 수 있다는 것은 매우 큰 장점으로서, 서방화 물질의 사용량의 감소를 통한원가 절감의 효과도 기대할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
메트포르민 염산염 500g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-100,000cps SR, Shinetsu사) 30g을 25 메시 체를 통과시키고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt사)에 넣고 유동시키면서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-400cps, Shinetsu사) 20g을 75 % 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 메타크릴산 공중합체(Eudragit S 100TM, Degussa사) 100 g 및 트리에틸시트레이트 10 g을 에탄올 및 아세톤의 혼합용매에 용해시켜 제조한 코팅액을 추가적으로 분사하여 코팅층을 형성하였다. 얻어진 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM, Dow chemical사) 152g 과 혼합하고 40 메쉬 체로 사 과한 스테아린산 마그네슘 8 g을 넣고 혼합한 다음, 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 1과 같다.
성 분 명 mg/정 중량 %
주성분 메트포르민 염산염 500 60.98
비이온성 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-100,000 cps SR) 30 3.66
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-400 cps) 20 2.44
수불용성 고분자 메타크릴산 공중합체 (Eudragit S 100TM) 100 12.20
가소제 트리에틸시트레이트 10 1.22
폴리에틸렌옥사이드 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM) 152 18.54
활택제 스테아린산 마그네슘 8 0.98
총 량 820 100
실시예 2.
메트포르민 염산염 500g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-100,000cps SR, Shinetsu사) 30g을 25 메시 체를 통과시키고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt사)에 넣고 유동시키면서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 60SH-50 cps, Shinetsu사) 25g을 에탄올 및 메틸렌클로라이드의 혼합용매에 용해시켜 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 에틸셀룰로오스 70 g 및 트리에틸시트레이트 7 g을 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 코팅액을 추가적으로 분사하여 코팅층을 형성하였다. 얻어진 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM, Dow chemical사) 142g 과 혼합하고 40 메쉬 체로 사과한 스테아린산 마그네슘 8 g을 넣고 혼합한 다음, 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 2와 같다.
성 분 명 mg/정 중량 %
주성분 메트포르민 염산염 500 63.94
비이온성 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-100,000 cps SR) 30 3.84
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 60SH-50 cps) 25 3.20
수불용성 고분자 에틸셀룰로오스 (Ethocel standard 14TM) 70 8.95
가소제 트리에틸시트레이트 7 0.90
폴리에틸렌옥사이드 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM) 142 18.16
활택제 스테아린산 마그네슘 8 1.02
총 량 782 100
실시예 3.
메트포르민 염산염 500g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-4,000 cps SR, Shinetsu사) 30 g을 25 메시 체를 통과시키고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt사)에 넣고 유동시키면서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-400cps, Shinetsu사) 30g을 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (AqoatTM, Shinetsu사) 75g을 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 코팅액을 추가적으로 분사하여 코팅층을 형성하였다. 얻어진 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM, Dow chemical사) 152g 과 혼합하고 40 메쉬 체로 사과한 스테아린산 마그네슘 8 g을 넣고 혼합한 다음, 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 3과 같다.
성 분 명 mg/정 중량 %
주성분 메트포르민 염산염 500 62.89
비이온성 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-4,000 cps SR) 30 3.77
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Metolose 90SH-400 cpsTM) 30 3.77
수불용성 고분자 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (AqoatTM) 75 9.43
폴리에틸렌옥사이드 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM) 152 19.12
활택제 스테아린산 마그네슘 8 1.01
총 량 795 100
실시예 4.
메트포르민 염산염 500g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-15,000 cps SR, Shinetsu사) 30 g을 25 메시 체를 통과시키고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt사)에 넣고 유동시키면서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-400cps, Shinetsu사) 20 g을 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP HP-55TM, Shinetsu사) 100g을 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 코팅액을 추가적으로 분사하여 코팅층을 형성하였다. 얻어진 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM, Dow chemical사) 142g 과 혼합하고 40 메쉬 체로 사과한 스테아린산 마그네슘 8 g을 넣고 혼합한 다음, 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 4와 같다.
성 분 명 mg/정 중량 %
주성분 메트포르민 염산염 500 62.50
비이온성 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-15,000 cps SR) 30 3.75
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-400 cps) 20 2.50
수불용성 고분자 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP HP-55TM) 100 12.50
폴리에틸렌옥사이드 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM) 142 17.75
활택제 스테아린산 마그네슘 8 1.0
총 량 800 100
실시예 5
메트포르민 염산염 500g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 60SH-10,000 cps SR, Shinetsu사) 30 g을 25 메시 체를 통과시키고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt사)에 넣고 유동시키면서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 60SH-50 cps, Shinetsu사) 15 g을 에탄올 및 메틸렌클로라이드의 혼합용매에 용해시켜 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 메타크릴산 공중합체(Eudragit S 100TM, Degussa사) 90 g 및 트리에틸시트레이트 9 g을 에탄올 및 아세톤의 혼합용매에 용해시켜 제조한 코팅액을 추가적으로 분사하여 코팅층을 형성하였다. 얻어진 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-303TM, Dow chemical사) 172g 과 혼합하고 40 메쉬 체로 사과한 스테아린산 마그네슘 8 g을 넣고 혼합한 다음, 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 5와 같다.
성 분 명 mg/정 중량 %
주성분 메트포르민 염산염 500 60.68
비이온성 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 60SH-10,000 cps SR) 30 3.64
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 60SH-50 cps) 15 1.82
수불용성 고분자 메타크릴산 공중합체 (Eudragit S 100TM) 90 10.92
가소제 트리에틸시트레이트 9 1.09
폴리에틸렌옥사이드 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-303TM) 172 20.87
활택제 스테아린산 마그네슘 8 0.97
총 량 824 100
실시예 6.
메트포르민 염산염 500g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-15,000 cps SR, Shinetsu사) 30 g을 25 메시 체를 통과시키고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt사)에 넣고 유동시키면서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Methocel K100TM, Dow Chemical 사) 10 g을 에탄올 및 메틸렌클로라이드의 혼합용매에 용해시켜 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 메타크릴산 공중합체(Eudragit S 100TM, Degussa사) 80 g 및 트리에틸시트레이트 8 g을 에탄올 및 아세톤의 혼합용매에 용해시켜 제조한 코팅액을 추가적으로 분사하여 코팅층을 형성하였다. 얻어진 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-CoagulantTM, Dow chemical사) 162g 과 혼합하고 40 메쉬 체로 사과한 스테아린산 마그네슘 8 g을 넣고 혼합한 다음, 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 6과 같다.
성 분 명 mg/정 중량 %
주성분 메트포르민 염산염 500 62.66
비이온성 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-15,000 cps SR) 30 3.76
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Methocel K100TM) 10 1.25
수불용성 고분자 메타크릴산 공중합체 (Eudragit S 100TM) 80 10.03
가소제 트리에틸시트레이트 8 1.00
폴리에틸렌옥사이드 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-CoagulantTM) 162 20.30
활택제 스테아린산 마그네슘 8 1.00
총 량 798 100
비교예 1.
고전단 혼합기에 메트포르민 염산염 500g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-100,000cps SR, Shinetsu사) 30g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-400cps, Shinetsu사) 17 g, 메타크릴산 공중합체(Eudragit S 100TM, Degussa사) 100 g, 및 트리에틸시트레이트 10 g을 넣고, 혼합하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-400cps, Shinetsu사) 3 g을 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 결합액을 가하여 제립하고, 70 ℃에서 건조한 후 20 메시 체로 정립하였다. 생성된 과립을 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM, Dow chemical사) 152g과 혼합하고 40 메쉬 체로 사과한 스테아린산 마그네슘 8 g을 넣고 혼합한 다음, 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 상기 표 1과 같다.
비교예 2.
메트포르민 염산염 500g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-100,000cps SR, Shinetsu사) 30g을 25 메시 체를 통과시키고 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt사)에 넣고 유동시키면서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(MetoloseTM 90SH-400cps, Shinetsu사) 20g을 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 얻어진 과립을 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM, Dow chemical사) 152g 과 혼합하고 40 메쉬 체로 사과한 스테아린산 마그네슘 8 g을 넣고 혼합한 다음, 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 7과 같다.
성 분 명 mg/정 중량 %
주성분 메트포르민 염산염 500 70.42
비이온성 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-100,000 cps SR) 30 4.23
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (MetoloseTM 90SH-400 cps) 20 2.82
폴리에틸렌옥사이드 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR-301TM) 152 21.41
활택제 스테아린산 마그네슘 8 1.13
총 량 710 100
시험예 1.
실시예 1 내지 6에서 제조한 정제와 시판 제제인 글루코파지 엑스알 서방정 500 mg (Glucophage XR tablet, 메트포르민 염산염 500 mg, Bristol-Myers Squibb Company)을 대조 제제로 하여 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 실시하였다. 정제의 부유를 방지하기 위하여 싱커를 사용하였다.
용출시험기에 pH 6.8액을 900mL씩 넣고 37±0.5 ℃로 유지하면서 50 rpm의 회전속도로 교반하였다. 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8시간 후 용출액을 취하여 자외부흡광광도계의 233 nm에서 흡광도를 측정하여 용출율을 계산하였다. 그 결과는 도 1 및 2와 같다.
도 1 및 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 제조한 정제는 대조 제제와 유사한 용출패턴을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 2.
실시예 1에서 제조한 정제를 용출액 종류별로 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 실시하였다. 정제의 부유를 방지하기 위하여 싱커를 사용하였다.
용출시험기에 정제수, pH 1.2, 4.0, 및 6.8액을 900mL씩 넣고 37±0.5 ℃로 유지하면서 50rpm의 회전속도로 교반하였다. 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8시간 후 용출액을 취하여 자외부흡광광도계의 233 nm에서 흡광도를 측정하여 용출율을 계산하였다. 그 결과는 도 3과 같다.
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 정제는 pH-비의존적인 용출 패턴을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 3.
실시예 1에서 제조한 정제, 비교예 1 및 2에서 제조한 정제를 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 실시하였다. 정제의 부유를 방지하기 위하여 싱커를 사용하였다.
용출시험기에 pH 6.8액을 900mL씩 넣고 37±0.5 ℃로 유지하면서 50 rpm의 회전속도로 교반하였다. 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8시간 후 용출액을 취하여 자외부흡광광도계의 233 nm에서 흡광도를 측정하여 용출율을 계산하였다. 그 결과는 도 4와 같다.
도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 제조한 정제는 우수한 서방성 용출패턴을 나타내는 반면, 동일한 성분 및 함량을 갖는 비교예 1의 제제는 3시간 만에 약 80%의 약물이 용출되었고, 불용성 고분자를 결여한 경우(비교예 2)에도 4시간에 약 80%의 약물이 용출되어 본 발명에 따른 정제보다 빠른 약물 방출을 나타내었다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 서방성 제제는 비이온성 중합체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 수불용성 코팅층을 함유함으로써, 메트포르민의 방출을 효과적으로 지연시켜 pH-비의존적인 용출 패턴을 나타내도록 할 뿐 아니라, 주성분인 메트포르민 또는 그의 염의 함량에 비해 소량의 부형제만을 사용할 수 있도록 함으로써 서방성 제제의 총 중량을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 또한, 과립화 과정을 통하여 매트릭스형 제제로 제조함으로써, 유동성 및 압축성이 낮은 메트포르민 또는 그의 염의 단점을 해결할 수 있다. 또한 본 발명의 제조방법은 미결정셀룰로오스와 같은 압축성을 향상시키기 위한 부형제를 별도로 사용하지 않고도 양호한 정제 압축성을 나타낸다.

Claims (12)

  1. (a) 메트포르민 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스을 혼합하여 과립을 제조하는 단계;
    (b) 상기 과립을 메타크릴산 공중합체, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수불용성 고분자를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 코팅된 과립을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 코팅된 과립을 폴리에틸렌옥사이드와 혼합한 후, 타정하는 단계
    를 포함하는 서방성 제제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 100 cps ∼ 150,000 cps를 가지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 사용량이 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 2 ∼ 10 중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 과립을 제조하는 단계가 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 1 ∼ 8 중량부의 결합제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 고분자가 메타크릴산 1 중량부와 메틸 메타크릴레이트 2 중량부의 공중합체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 고분자의 사용량이 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 5 ∼ 30 중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥사이드의 사용량이 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 10 ∼ 50 중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계(c)에서 활택제를 더 혼합하여 타정하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 또는 그의 염을 제외한 첨가제의 사용량이 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 40 ∼ 80 중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조된 서방성 제제.
  12. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조된 서방성 제제로서, 메트포르민 또는 그의 염을 제외한 첨가제의 사용량이 메트포르민 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 40 ∼ 80 중량부인 서방성 제제.
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