KR101724024B1 - 2상 방출-제어 시스템에 의한 프레가발린을 함유하는 서방성 정제 - Google Patents

2상 방출-제어 시스템에 의한 프레가발린을 함유하는 서방성 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프레가발린 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 제1 방출-제어 상; 및 팽윤성 중합체로서 산화 폴리에틸렌을 포함하는 제2 방출-제어 상으로 구성되고, 상기 제1 방출-제어 상이 상기 제2 방출-제어 상에 균일하게 분산되어 존재하는 2상의 방출-제어 시스템을 갖는 서방성 정제를 제공한다.

Description

2상 방출-제어 시스템에 의한 프레가발린을 함유하는 서방성 정제{Sustained release tablet comprising pregabalin through 2-phases release-controlling system}
본 발명은 프레가발린 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 제1 방출-제어 상; 및 팽윤성 중합체로서 산화 폴리에틸렌을 포함하는 제2 방출-제어 상으로 구성되고, 상기 제1 방출-제어 상이 상기 제2 방출-제어 상에 균일하게 분산되어 존재하는 2상의 방출-제어 시스템을 갖는 서방성 정제에 관한 것이다.
화학적으로 (S)-(+)-3-아미노메틸-5-메틸-헥산산으로 알려져 있는 프레가발린(pregabalin)은 칼슘 채널의 알파-2-델타 서브유닛에 결합하고, 뇌 뉴런 활성의 조절에 관여하는 내인성 억제성 신경전달물질 γ-아미노부티르산(GABA)과 관련된다. 프레가발린은 간질, 신경병증성 통증, 섬유근육통 등을 치료하는데 유용하다. 프레가발린은 75mg, 150mg, 300mg 캡슐의 속방출형(immediate release, IR) 제제로 판매되고 있으며, 환자에게 1일 2회로 투여된다.
1일 2회 이상 투여되는 약물은 1일 1회 투여로 전환된다면 환자의 복약 순응도를 개선할 수 있으며, 최대 혈중 농도가 유효 혈중 농도를 넘거나 갑작스런 약물의 혈중 농도 증가로 인한 부작용을 감소시킬 수 있고, 유효 혈중 농도 유지시간이 증가되어 약물의 효능도 증가시킬 수 있을 것이다. 그러나 프레가발린의 1일 1회 투여에는 몇 가지 문제점이 있다. 프레가발린은 L-아미노산 수송 시스템에 의해 흡수되므로 위장관에서 흡수가 균일하지 않고, L-아미노산 수송체(L-amino acid transporter)가 밀집된 소장 상부에서 가장 많은 흡수가 일어나기 때문에 프레가발린의 평균 흡수 시간대는 6시간 이하이다 (Su T-Z, Feng MR, Weber ML: Mediation of highly concentrative uptake of pregabalin by L-type amino acid transport in Chinese hamster ovary and Caco-2 cells. J Pharmacol Exp Ther 2005, 313:1406-1415.) 따라서 일반적인 서방성 제제화 기술로는 1일 1회 투여로 1일 2회와 동일한 방출 효과를 기대하기가 곤란하다.
따라서 1일 1회 경구 투여로 IR 제제와 동일한 효과를 유지하기 위해서는, 위내체류시스템, 즉 IR 제제보다 위에서 긴 시간 동안 유지되는 제제를 개발할 경우, 프레가발린의 서방화를 달성할 수 있을 것이다. 통상 위내체류 약물전달 시스템은 크게 3가지 시스템, 즉 팽윤과 팽창(expansion)시스템: 부유 또는 부력 시스템: 생체접착성(bioadhesive) 시스템으로 구분할 수 있다. 위내체류 약물전달 시스템으로서, 국제특허공개 제WO 2007/052125호(대한민국 특허공개 제2008-0059427호)는 프리가발린, 매트릭스 형성제 및 팽윤제를 포함하는 1일 1회 투여 가능한 서방형 제제를 개시하고 있다. 그러나, 국제특허공개 제WO 2007/052125호에 개시된 제제는 단순한 팽윤에 의하여 위체류가 되도록 설계되어 있어, 위장관의 상태 특히 위장관 운동의 변화에 따라 개체간의 흡수 편차(특히, 최대혈중농도 도달시간, Tmax)가 매우 클 뿐만 아니라, 제제가 위내에 체류하지 못하고 유문을 빠져나가 지연된 방출 효과를 나타내지 못할 수 있으며, 24시간에 제제의 매트릭스의 견고성이 떨어지는 단점이 있다.
기타, 국제특허공개 제WO 2006/078811호(대한민국 특허공개 제2007-0116588호)는 가바펜틴 및 프레가발린의 서방형 제제로서, 즉방출형 성분, 서방성 성분, 지연된 방출형 성분을 포함하는 제형을 개시하고 있다. 그러나 이러한 제형은 위내체류 형태가 아니므로, 프레가발린의 주요 흡수 부위인 소장 상부만이 아닌 위, 소장 상 하부 전체에 걸쳐 방출되는 단점이 있다.
본 발명자들은 제한된 흡수창을 갖는 프레가발린을 함유하는 서방성 제제, 특히 개체간 편차가 최소화된 제어방출 프로파일을 갖는 위내체류형 서방성 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 프레가발린의 방출량을 조절하고 또한 부유성을 증진시키도록 설계한 제1 방출-제어 상을, 팽윤성 및 부유성을 나타내는 제2 방출-제어 상에 골고루 분산시켜 서방화할 경우, 약물이 2단계의 방출-제어에 의해 방출되도록 조절되고, 또한 '팽윤성' 및 '부유성'을 안정적으로 나타냄으로써 효과적인 위내체류를 달성할 수 있어 위장관 운동 등에 따른 영향으로부터 발생되는 개체간의 흡수편차를 최소화할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 2상의 방출제어 시스템에 의한, 프레가발린을 함유하는 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 프레가발린 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 제1 방출-제어 상(first release-controlling phase); 및 팽윤성 중합체로서 산화 폴리에틸렌을 포함하는 제2 방출-제어 상(second release-controlling phase)으로 구성되고, 상기 제1 방출-제어 상이 상기 제2 방출-제어 상에 균일하게 분산되어 존재하는 2상의(2-phases) 방출-제어 시스템을 갖는 서방성 정제가 제공된다.
상기 제1 방출-제어 상에 함유되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 100 cps ∼ 150,000 cps의 점도를 가질 수 있으며, 그의 함량은 정제 총 중량에 대하여 10 ∼ 70 중량%일 수 있다.
상기 제2 방출-제어 상에 함유되는 산화 폴리에틸렌의 평균분자량은 100,000 ∼ 7,000,000일 수 있으며, 그 함량은 정제 총 중량에 대하여 5 ∼ 40 중량%일 수 있다.
본 발명의 서방성 정제에 있어서, 상기 제1 방출-제어 상은 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 제2 방출-제어 상은 부유 보조제로서 크로스포비돈 또는 전분글리콘산나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 정제는 경구투여시의 최대혈중농도 도달시간(Tmax)이 4 ∼ 8 시간의 범위인 것이 바람직하며, 물에 접촉시 최소 12mm 이상의 크기로 확대되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 서방성 정제는 물에 접촉시 30분 이내에 부유되고, 12시간 이상 부유가 유지될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 프레가발린 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 과립화하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 상기 과립을 산화 폴리에틸렌 및 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 2상의 방출-제어 시스템을 갖는 서방성 정제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 과립화는 결합제 용액을 사용하여 바람직하게 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 정제는 인체 투여시 초기의 급격한 프레가발린의 방출현상 없이, 조절되고 연장된 프로파일을 보이며 약물의 방출을 효과적으로 제어할 수 있다. 본 발명의 서방성 정제는 제1 방출-제어 상에서 프레가발린의 방출이 1차적으로 조절되며, 제1 방출-제어 상으로부터 방출된 프레가발린은 제2 방출-제어 상을 통과하여 2차적으로 방출이 조절되는 2상의 서방성 시스템이다. 따라서, 본 발명에 따른 서방성 정제는 제한된 흡수창을 갖는 프레가발린의 방출 메커니즘을 조절함으로써 1일 1회 투여가 가능하다. 특히, 본 발명에 따른 서방성 정제는 제1 방출-제어 상에 함유된 중합체에 의하여 부유성을 더욱 증진시킬 수 있어, '팽윤성' 및 '부유성'을 안정적으로 확보할 수 있으므로, 물에 접촉시 외형 및 부유 유지 시간을 증가시켜 위장관 운동 등에 따른 영향으로부터 발생될 수 있는 개체간의 흡수편차(특히, 최대혈중농도 도달시간, Tmax)를 최소화할 수 있다. 또한, 제1 방출-제어 상 및/또는 제2 방출-제어 상의 중합체의 함량을 적절히 조절하여 방출시간 및 체류 특성을 조절함으로써, 최대 혈중 농도(Cmax) 및 생체이용률의 조절이 가능하다.
도 1은 본 발명에 따라 제조한 서방성 정제 및 비교예 1에 따른 서방성 정제에 대한 용출시험 개시 6시간 후 회수하여 쵤영한 성상을 나타낸다. 도 1에서 A는 본 발명에 따라 제조한 서방성 정제이고, B는 비교예 1에 따른 서방성 정제이다.
도 2는 본 발명에 따른 서방성 정제(실시예 5, 13 및 20) 및 비교제제에 대한 약동력학 시험결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 서방성 정제(실시예 23, 28 및 31) 및 비교제제에 대한 약동력학 시험결과이다.
본 발명은 프레가발린 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 제1 방출-제어 상(first release-controlling phase); 및 팽윤성 중합체로서 산화 폴리에틸렌을 포함하는 제2 방출-제어 상(second release-controlling phase)으로 구성되고, 상기 제1 방출-제어 상이 상기 제2 방출-제어 상에 균일하게 분산되어 존재하는 2상의(2-phases) 방출-제어 시스템을 갖는 서방성 정제를 제공한다.
본 발명에 따른 서방성 정제는 위내체류 약물전달 시스템으로서, 복용한 후 약물 즉 프레가발린이 일정시간 동안 위장에 머물면서 약물을 지속적으로 방출하여 프레가발린이 주로 흡수되는 소장 상부에서의 약물 흡수를 극대화시킨 시스템이다. 특히, 본 발명에 따른 서방성 정제는 제1 방출-제어 상에서 프레가발린의 방출이 1차적으로 조절되며, 제1 방출-제어 상으로부터 방출된 프레가발린은 제2 방출-제어 상을 통과하여 2차적으로 방출이 조절되는 2상의 서방성 시스템이다. 또한, 본 발명에 따른 서방성 정제는 제1 방출-제어 상에 함유된 중합체에 의하여 부유성을 더욱 증진시킬 수 있어, '팽윤성' 및 '부유성'을 안정적으로 확보할 수 있으므로, 물에 접촉시 외형 및 부유 유지 시간을 증가시켜 위장관 운동 등에 따른 영향으로부터 발생될 수 있는 개체간의 흡수편차(특히, 최대혈중농도 도달시간, Tmax)를 최소화할 수 있으며; 나아가 제1 방출-제어 상 및/또는 제2 방출-제어 상의 중합체의 함량을 적절히 조절하여 방출시간 및 체류 특성을 조절함으로써, 최대 혈중 농도(Cmax) 및 생체이용률의 조절이 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 서방성 정제는 제한된 흡수창을 갖는 프레가발린의 방출 메커니즘을 조절함으로써 1일 1회 투여가 가능하다.
상기 제1 방출-제어 상은 비이온성 중합체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스을 함유함으로써 방출제어 및 부유성 향상을 달성할 수 있도록 한다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 물에 접촉시 팽창하여 매트릭스를 형성하여 약물의 방출을 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 낮은 밀도(low density)로 인하여 부유성을 증진시키는 역할을 한다. 본 발명의 서방성 정제에 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 100 cps ∼ 150,000 cps, 바람직하게는 400 cps ∼ 100,000 cps의 점도를 갖는 것이 바람직하다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함량은 정제 총 중량에 대하여 10 ∼ 70 중량%일 수 있다. 10% 미만으로 사용할 경우 활성 성분의 용출이 빨라져 서방성을 나타내기 어려울 수 있으며, 70% 초과하여 사용할 경우 두터운 매트릭스 형성으로 약물의 용출이 적정 치료농도 이하로 늦어질 우려가 있다. 상기 제1 방출-제어 상은 또한 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 결합제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 상기 결합제의 사용량은 크게 제한되는 것은 아니며, 제1 방출-제어 상, 예를 들어 과립 형태의 제1 방출-제어 상을 형성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다.
상기 제2 방출-제어 상은 팽윤성 중합체로서 산화 폴리에틸렌을 함유함으로써 위체류 시간을 증가시키기 위한 팽윤 및 부유성을 증가시킬 수 있다. 상기 산화 폴리에틸렌의 평균분자량은 100,000 ∼ 7,000,000, 바람직하게는 약 4,000,000 ∼ 7,000,000의 범위일 수 있다. 상기 산화 폴리에틸렌의 함량은 정제 총 중량에 대하여 5 ∼ 40 중량%일 수 있다. 5% 미만으로 사용할 경우 충분한 팽윤이 일어나기 어려울 수 있으며, 40%를 초과하여 사용할 경우에는 기대되는 팽윤 효과를 넘어서 약물방출의 조절이 곤란할 수 있다.
상기 제2 방출-제어 상은 필요에 따라 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어 희석제, 활택제 등을 포함할 수 있다. 상기 희석제로는 미결정성셀룰로오스(microcrystalline cellulse) 및 유당을 들 수 있으며, 활택제로는 스테아린산의 아연 또는 마그네슘염, 콜로이드성 이산화규소 등을 들 수 있다. 또한, 상기 제2 방출-제어 상은 부유 보조제로서 크로스포비돈(crospovidone) 또는 전분글리콘산나트륨(sodium starch glycolate)을 함유하는 것이 바람직하며; 필요에 따라 팽윤 후 침식을 방지하기 위하여, 즉 침식 방지제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유할 수도 있다. 본 발명에 따른 서방성 정제는 통상의 필름코팅제 등으로 코팅된 형태일 수도 있다.
본 발명의 서방성 정제는 경구투여시의 최대혈중농도 도달시간(Tmax)이 4 ∼ 8 시간의 범위인 것이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명의 서방성 정제는 물에 접촉시 최소 12mm 이상의 크기로 확대되는 것이 바람직하며, 물에 접촉시 30분 이내에 부유되고, 12시간 이상 부유가 유지되는 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 서방성 정제는 약전(대한약전 혹은 미국약전 등)에 개시된 시험관내 용출시험을 수행하였을 때, 프레가발린이 1시간에 30%이하, 4~6시간에 20 ∼ 75%, 12시간에 75% 이상 방출된다.
본 발명은 또한 2상의 방출-제어 시스템을 갖는 서방성 정제의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 2상 시스템의 서방성 정제는 제1 방출-제어 상, 통상 과립 형태의 제1 방출-제어 상을 제조한 후, 나머지 성분들을 혼합하여 타정함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 2상의 방출-제어 시스템을 갖는 서방성 정제의 제조방법은 (a) 프레가발린 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 과립화하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 상기 과립을 산화 폴리에틸렌 및 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 과립화는 결합제 용액을 사용하여 바람직하게 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 단계(a)는 프레가발린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 습식과립기(High Shear Mixer 또는 One-pot)에서 결합제 용액(예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스의 에탄올 수용액)을 사용하여 과립을 제조하여 제1 방출-제어 상을 형성함으로써 수행될 수 있다. 얻어진 제1 방출-제어 상은 제2 방출-제어 상을 형성하는 성분들, 즉 산화 폴리에틸렌 및 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정함으로써 서방성 정제를 얻을 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 희석제, 활택제(스테아린산의 아연 또는 마그네슘염, 콜로이드성 이산화규소 등) 등을 포함한다. 또한, 상기 제2 방출-제어 상을 형성하는 성분들은 필요할 경우 부유 보조제로서 크로스포비돈(crospovidone) 또는 전분글리콘산나트륨(sodium starch glycolate); 및/또는 침식 방지제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제조방법은 통상의 필름코팅제 등으로 코팅하는 공정을 추가로 포함할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 34
하기 표 1 내지 5의 성분 및 함량에 따라 서방성 정제를 제조하였다. 표 1 내지 표 5에서 각 함량은 1정당 함유된 중량(mg)을 나타낸다.
프레가발린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Metolose™ 90SH-100,000cps SR, Shinetsu)을 고속혼합기에 넣은 후, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC JF)을 50% 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 결합액을 넣고, 약 250 rpm으로 3분간 고속회전하여 과립을 제조하였다. 생성된 과립을 건조하고, 정립기를 사용하여 정립하였다. 얻어진 과립을 산화 폴리에틸렌(Polyox 301 및/또는 Polyox 303), 필요에 따라 부유 보조제(크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨), 필요에 따라 희석제(히드록시프로필셀룰로오스 또는 미결정셀룰로오스) 및 활택제(콜로이드성 이산화규소)와 5분 동안 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘을 가하고 3분 동안 혼합한 후 타정하여 서방성 정제를 제조하였다.
성분 실시예 (중량 mg)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
제1
방출제어 상		 프레가발린 300 300 300 300 300 300 300 300 300
히드록시프로필메틸
셀룰로오스		 350 350 350 350 300 250 300 300 300
히드록시프로필
셀룰로오스		 25 25 25 25 25 25 25 25 25
제2
방출제어 상		 산화폴리에틸렌
(Polyox 301)		 100 - 100 100 100 100 50 150 100
산화폴리에틸렌
(Polyox 303)		 - 100 - - - - - - -
크로스포비돈 - - 50 - 50 50 50 50 100
전분글리콘산나트륨 - - - 50 - - - - -
콜로이드성이산화규소 15 15 15 15 15 15 15 15 15
스테아르산마그네슘 5 5 5 5 5 5 5 5 5
총량 795 795 845 845 795 745 745 845 845
성분 실시예 (중량 mg)
10 11 12 13 14 15 16 17 18
제1
방출제어 상		 프레가발린 300 300 300 300 300 300 300 300 300
히드록시프로필메틸
셀룰로오스		 250 150 150 350 350 100 100 250 250
히드록시프로필
셀룰로오스		 25 15 15 25 25 10 10 15 15
제2
방출제어 상		 산화폴리에틸렌
(Polyox 301)		 100 300 200 100 100 100 100 100 100
히드록시프로필메틸
셀룰로오스(100,000 cps)		 100 - - - - - - - -
히드록시프로필메틸
셀룰로오스(400 cps)		 - - 100 - - 300 - - -
크로스포비돈 - 50 50 - - 50 50 - -
전분글리콘산나트륨 - - - 50 - - - 100 200
미결정셀룰로오스 - - - 50 100 - - - -
콜로이드성이산화규소 15 15 15 15 15 15 15 15 15
스테아르산마그네슘 5 5 5 5 5 5 5 5 5
총량 845 835 835 895 895 880 580 785 885
성분 실시예 (중량 mg)
19 20 21 22
제1 방출제어 상 프레가발린 300 300 300 300
히드록시프로필메틸셀룰로오스 150 200 150 150
히드록시프로필셀룰로오스 15 20 15 15
제2 방출제어 상 산화폴리에틸렌(Polyox 301) 100 100 100 100
히드록시프로필메틸셀룰로오스(100 cps) - - 100 -
크로스포비돈 - - - 50
콜로이드성이산화규소 15 15 15 15
스테아르산마그네슘 5 5 5 5
총량 585 640 685 635
성분 실시예 (중량 mg)
23 24 25 26 27 28 29 30 31
제1
방출제어 상		 프레가발린 150 150 150 150 150 150 150 150 150
히드록시프로필메틸
셀룰로오스		 300 300 450 350 350 500 200 350 400
히드록시프로필
셀룰로오스		 25 25 25 25 25 25 20 20 20
제2
방출제어 상		 산화폴리에틸렌
(Polyox 301)		 100 100 100 100 100 100 100 100 100
크로스포비돈 50 50 50 - - - - - -
전분글리콘산나트륨 - - - 50 50 50 - - -
미결정셀룰로오스 - 150 - 50 200 50 - - -
콜로이드성이산화규소 10 10 10 10 10 10 10 10 10
스테아르산마그네슘 5 5 5 5 5 5 5 5 5
총량 640 740 790 740 890 890 485 635 685
성분 실시예 (중량 mg)
32 33 34
제1 방출제어 상 프레가발린 75 75 75
히드록시프로필메틸셀룰로오스 300 575 475
히드록시프로필셀룰로오스 20 25 15
제2 방출제어 상 산화폴리에틸렌(Polyox 301) 100 100 100
크로스포비돈 50 50 -
전분글리콘산나트륨 - 50 -
미결정셀룰로오스 - - -
콜로이드성이산화규소 10 10 10
스테아르산마그네슘 5 5 5
총량 560 890 680
비교예 1.
프레가발린 300g, 콜리돈 SR 256g, 플라스돈 XL 280g, 폴리옥스 N60K NF 224g, 카르보폴 71G 56.5g을 넣어 5분 동안 혼합한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘 5.5g을 가하여 3분 동안 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다.
시험예 1. 시험관내(in vitro) 용출시험
실시예 1 내지 34에서 제조한 정제를 사용하여 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 실시하였다. 용출시험기에 0.06N HCl 수용액 900 mL씩 넣고 37 ± 0.5 ℃로 유지하면서 50 rpm의 회전속도로 교반하였다. 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 시간 후 용출액을 취하고, HPLC를 사용하여 210nm에서 분석하여 용출률을 계산하였다. 그 결과는 하기 표 6 내지 표 10과 같다. 표 6 내지 표 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 제조한 정제는 우수한 서방성 용출패턴을 나타낸다.
시간
(hr) 		실시예 (용출률 %)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0.5 9.2 11.1 10.2 11.0 11.8 11.2 11.3 10.4 9.3
1 16.1 16.9 16.3 17.2 18.4 17.6 18.2 16.4 16.1
2 25.5 25.6 25.1 25.1 28.3 27.3 28.7 25.9 26.7
3 36.6 32.9 32.5 33.7 36.7 35.6 36.7 33.1 34.6
4 46.2 39.6 38.7 40.2 43.9 43.3 44.0 40.1 41.5
6 58.6 51.2 49.5 51.5 55.5 55.8 54.2 51.0 52.7
8 66.5 60.7 58.1 61.5 65.5 66.9 62.9 60.7 62.0
12 85.5 76.7 72.2 77.7 80.6 83.4 75.8 75.3 77.0
16 100.6 89.1 83.5 88.9 92.3 96.3 86.4 86.7 88.5
24 101.4 101.6 96.9 100.9 105.1 108.8 101.8 101.4 103.9
시간
(hr)		 실시예 (용출률 %)
10 11 12 13 14 15 16 17 18
0.5 8.2 9.2 9.3 11.9 11.5 9.1 11.6 11.0 11.9
1 13.1 14.4 15.5 17.9 17.6 14.7 18.3 17.2 19.9
2 21.3 23.0 25.1 27.9 26.9 24.1 29.7 26.6 30.2
3 28.3 30.3 33.5 35.8 34.1 31.5 39.3 34.0 38.1
4 34.8 37.1 40.6 41.4 40.3 38.7 47.9 41.4 46.1
6 47.1 49.7 54.2 53.1 51.3 50.6 62.5 53.7 59.8
8 57.5 60.5 65.1 62.0 60.3 59.6 73.9 64.4 70.5
12 74.9 77.0 82.4 77.2 75.1 75.0 91.5 80.6 84.1
16 87.4 89.1 93.8 88.3 86.0 87.0 99.8 91.5 94.0
24 103.0 104.7 103.8 98.9 96.6 99.4 102.6 102.2 102.7
시간
(hr)		 실시예 (용출률 %)
19 20 21 22
0.5 10.2 9.7 8.9 9.8
1 15.5 15.0 14.3 16.2
2 24.8 24.1 23.3 26.6
3 33.2 32.3 31.4 35.3
4 40.7 39.7 38.7 43.2
6 54.1 52.8 52.2 56.9
8 66.1 64.4 63.5 69.1
12 84.1 80.3 81.5 87.0
16 95.3 92.3 93.0 98.0
24 102.8 101.0 103.4 106.5
시간
(hr)		 실시예 (용출률 %)
23 24 25 26 27 28 29 30 31
0.5 12.9 12.7 11.5 13.1 12.7 12.3 12.8 12.5 11.0
1 19.1 19.5 17.7 19.8 18.8 18.6 20.2 19.0 17.4
2 30.1 29.5 27.2 30.2 28.1 28.0 33.9 29.1 26.7
3 39.3 36.6 34.0 39.0 35.9 35.5 43.4 37.2 34.4
4 47.1 43.5 40.8 46.2 42.5 41.6 51.9 44.3 43.2
6 58.7 50.8 50.2 57.5 53.6 51.1 66.4 56.4 51.7
8 68.9 58.1 56.6 67.9 63.1 58.7 78.4 66.3 62.0
12 83.9 70.6 69.7 83.5 77.8 71.6 95.1 81.6 76.0
16 95.4 80.6 79.8 94.3 87.9 82.1 104.7 92.6 87.4
24 107.9 95.1 94.8 109.0 101.0 97.0 105.7 104.4 99.1
시간
(hr)		 실시예 (용출률 %)
32 33 34
0.5 11.0 10.7 11.6
1 18.9 16.3 17.8
2 30.5 24.7 27.6
3 38.3 31.1 36.7
4 45.9 36.3 43.2
6 58.3 44.2 53.4
8 66.6 51.3 60.5
12 79.2 63.1 75.4
16 88.3 73.1 85.3
24 96.4 86.7 97.1
시험예 2. 부유시작 시간 및 부유유지 시간 측정
실시예에서 제조한 정제를 사용하여 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 시험을 실시하였다. 용출시험기에 0.06N HCl 수용액 900 mL씩 넣고 37 ± 0.5 ℃로 유지하면서 50 rpm의 회전속도로 교반한 후 부유시작 시간을 측정하였고, 부유유지 시간을 총 24시간까지 측정하였다. 그 결과는 표 11 내지 13과 같다. 표 11 내지 표 13에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 정제는 30분 이내에 부유를 시작하였으며, 최소 24시간 부유가 유지됨을 알 수 있다.
　 실시예 5 실시예 13 실시예 20
부유시작시간 3 ∼ 6분 20 ∼ 25분 12 ∼ 15분
부유유지시간 24 시간 24 시간 24 시간
　 실시예 23 실시예 28 실시예 31
부유시작시간 3 ∼ 6분 18 ∼ 20분 8 ∼ 10분
부유유지시간 24 시간 24 시간 24 시간
　 실시예 32 실시예 33 실시예 34
부유시작시간 4 ∼ 10분 4 ∼ 7분 6 ∼ 7분
부유유지시간 24 시간 24 시간 24 시간
시험예 3. 정제 팽윤 크기 측정
실시예에서 제조한 정제를 사용하여 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 시험을 실시하였다. 용출시험기에 0.06N HCl 수용액 900 mL씩 넣고 37 ± 0.5 ℃로 유지하면서 50 rpm의 회전속도로 교반하였다. 24 시간 후 정제를 회수하여, 각각의 정제 크기를 측정하였다. 그 결과는 표 14 내지 16와 같다. 표 14 내지 16에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 정제는 위내체류가 가능한 크기로 증가하였고, 그 크기는 모두 12 mm 이상을 나타내었다.
　 실시예 5 실시예 13 실시예 20
정제 크기 30 X 20 mm 32 X 22 mm 25 X 15 mm
　 실시예 23 실시예 28 실시예 31
정제 크기 28 X 18 mm 30 X 20 mm 28 X 15 mm
　 실시예 32 실시예 33 실시예 34
정제 크기 32 X 13 mm 29 X 15 mm 30 X 15 mm
시험예 4. 정제 크기 및 수분함유량 비교
실시예 5, 13, 20 및 비교예 1에서 제조한 정제를 사용하여 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 시험을 실시하였다. 용출시험기에 0.06N HCl 수용액 900 mL씩 넣고 37 ± 0.5 ℃로 유지하면서 50 rpm의 회전속도로 교반하였다. 6시간 후 정제를 회수하여 사진을 찍어 확인하였고, 2, 6, 24 시간 후 정제를 회수하여 약 1분 동안 용출시험액을 모두 제거한 후에 각각의 정제 크기 및 질량 변화를 측정하여 수분함유량을 측정하였다.
표 17에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 5, 13, 20의 정제는 비교예 1의 정제에 비하여, 크기 변화 및 수분함유량에서 더욱 우수한 결과를 나타내었으며, 이는 위 체류시간 증가 및 이에 따른 약물방출의 조절이 효과적으로 이루어질 수 있음을 보여준다. 또한, 도 1에서 본 발명에 따라 제조한 정제(실시예 5의 정제)는 견고한 매트릭스를 형성하면서 고르게 팽윤된 반면, 비교예 1의 정제는 매트릭스가 견고하지 못하고, 붕괴에 의해 정제의 크기도 작아진 것을 확인할 수 있다.
시간
(h)
 실시예 5 실시예 13 실시예 20 비교예 1
질량변화
(%)		 크기변화
(%)		 질량변화
(%)		 크기변화
(%)		 질량변화
(%)		 크기변화
(%)		 질량변화
(%)		 크기변화
(%)
2 242 152 283 168 222 140 208 132
6 322 184 363 208 305 165 242 139
24 437 219 482 242 402 187 정제가
깨짐		 정제가 깨짐
시험예 5. 회전속도에 따른 용출율 측정
실시예 5 및 비교예 1에서 제조한 정제를 사용하여 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 실시하였다. 용출시험기에 0.06N HCl 수용액 900 mL씩 넣고 37 ± 0.5 ℃로 유지하면서 각각 50 rpm 및 200 rpm의 회전속도로 교반하였다. 1, 2, 3, 4, 6 시간 후 용출액을 취하고, HPLC를 사용하여 210 nm에서 분석하여 용출률을 계산하였다. 그 결과는 다음 표 18과 같다.
50 rpm 및 200 rpm 에서의 용출률(%)
시간
(hr)		 실시예 5 비교예 1
50 rpm 200 rpm 50 rpm 200 rpm
1 18.4 21.5 17.7 32.2
2 28.3 32.8 26.8 44.6
3 36.7 41.2 39.4 53.8
4 43.9 48.3 50.4 61.4
6 55.5 60.8 61.3 73.9
표 18에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 5의 정제는 회전속도를 증가시더라도 용출률의 차이가 크지 않은 반면, 비교예 1의 정제는 회전속도를 증가시키면 용출률이 현저하게 증가하는 것을 알 수 있다. 특히, 초기 용출률은 실시예 5의 정제에 비하여 더욱 큰 차이를 나타내었다. 따라서, 상기 결과는 본 발명에 따른 서방성 정제가 종래의 서방성 정제에 비하여 회전 속도에 따라 영향을 덜 받는다는 것을 나타내며, 이는 약을 복용하였을 때 위장관 운동에 영향을 크게 받지 않아 개체간 편차를 최소화할 수 있음을 보여준다.
시험예 6. 약동력학 비교시험
실시예 5 및 비교예 1에서 제조한 정제에 대한 약동력학 시험을 비글견을 이용하여 수행하였다. 약 10 kg의 비글견을 4마리씩 2군으로 나누고, 12시간 동안 절식시킨 후, 고형 음식 및 액상 영양물로 이루어진 단일 혼합 식사를 공급하였다. 식사 후 1시간 후 실시예 5 및 비교예 1의 정제를 경구투여후, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24 시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 약 0.5 mL의 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 원심분리관에 넣고 10,000 rpm에서 1분간 원심분리하고, 분리된 혈장을 취해 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 중 프레가발린의 농도는 LC/MS/MS를 사용하여 정량하였으며, 얻어진 혈중 농도 프로파일로부터 얻어진 약동력학 파라미터는 다음 표 19와 같다.
파라미터 실시예 5 비교예 1
AUC0 -24 hr (ug·hr/mL) 321.3 ± 59.4 275.0 ± 83.1
Cmax (ug/mL) 26.6 ± 5.0 20.0 ± 6.8
Tmax (hr) 5.1 ± 1.1 (4.0 ∼ 8.0) 6.1 ± 4.5 (1.5 ∼ 12.0)
상기 표 19의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 5의 정제에 비하여 비교예 1의 정제는 큰 편차를 나타내었다. 특히 최대혈중농도 도달시간(Tmax)에 있어서, 실시예 5의 정제는 4 ∼ 8 시간으로 개체간의 편차가 매우 낮은 반면, 비교예 1의 정제는 1.5 ∼ 12 시간으로 개체간에 큰 편차를 나타내었다. 이는 본 발명에 따른 서방성 정제가 종래의 서방성 정제에 비하여 위장관 운동에 의한 영향을 덜 받으며, 따라서 개체간 편차도 최소화할 수 있음을 보여준다.
시험예 7. 약동력학 시험
실시예 5, 13, 20, 23, 28 및 31에서 제조한 정제에 대한 약동력학 시험을 비글견을 이용하여 시험예 6과 동일한 방법으로 수행하하였다. 비교제제로는 시판중인 리리카 캡슐 150mg(화이자) 및 75mg(화이자)을 사용하였다. 혈장 중 프레가발린의 농도는 LC/MS/MS를 사용하여 정량하였으며, 얻어진 혈중 농도 프로파일은 도 2 및 3과 같고, 이로부터 얻어진 약동력학 파라미터는 다음 표 20 및 21과 같다.
파라미터 비교제제
(리리카 150mg)		 실시예 5 실시예 13 실시예 20
AUC0 -24 hr (ug·hr/mL) 156.1 319.3 306.1 227.5
Cmax (ug/mL) 22.0 27.2 22.9 18.6
Tmax (hr) 0.7 5.0 6.5 4.8
파라미터 비교제제
(리리카 75mg)		 실시예 23 실시예 28 실시예 31
AUC0 -24 hr (ug·hr/mL) 89.4 184.3 181.5 130.9
Cmax (ug/mL) 10.8 14.9 12.3 9.9
Tmax (hr) 1.5 5.0 6.0 5.5
도 2 및 표 20의 결과로부터, 속방출형 제제인 비교제제(리리카 150mg)와 비교하였을 때 실시예 5, 13 및 20의 서방성 정제는 흡수가 더 지연됨을 확인할 수 있다. 또한 1일 2회 투여하는 비교제제와 달리 실시예 5, 13 및 20의 정제는 Tmax가 지연되었으며, AUC0 -24 hr 값은 각각 약 2.0배, 1.9배 및 1.5배로 증가하였다. 또한, 도 3 및 표 21의 결과로부터, 속방출형 제제인 비교제제(리리카 75mg)와 비교하였을 때 실시예 23, 28 및 31의 서방성 정제 또한 흡수가 더 지연됨을 확인할 수 있다. 또한 실시예 23, 28 및 31의 정제는 Tmax가 지연되었으며, AUC0 -24 hr 값은 각각 약 2.1배, 2.0배 및 1.5배로 증가하였다. 프레가발린의 경우 소장 상부에서 제한적으로 흡수가 이루어진다는 것을 감안할 때, 본 발명에 따른 서방성 정제는 모두 위 내에서 비교제제보다 더욱 오랜 시간 머물렀음을 알 수 있고, 흡수량도 조절할 수 있음을 알 수 있다. 또한 용량을 변경하여도 위 내에서 오랜 시간 머물러 서방화가 가능함을 알 수 있다.

Claims (12)

  1. 프레가발린 또는 그의 염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 결합제로 구성된 제1 방출-제어 상; 및 팽윤성 중합체로서 산화 폴리에틸렌을 포함하는 제2 방출-제어 상으로 구성되고, 상기 제1 방출-제어 상이 상기 제2 방출-제어 상에 균일하게 분산되어 존재하는 2상의 방출-제어 시스템을 갖는 서방성 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 방출-제어 상에 함유되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 100 cps ∼ 150,000 cps의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함량이 정제 총 중량에 대하여 10 ∼ 70 중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제2 방출-제어 상에 함유되는 산화 폴리에틸렌의 평균분자량이 100,000 ∼ 7,000,000인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 산화 폴리에틸렌의 함량이 정제 총 중량에 대하여 5 ∼ 40 중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제2 방출-제어 상이 부유 보조제로서 크로스포비돈 또는 전분글리콘산나트륨을 추가로 포함하는 서방성 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 경구투여시의 최대혈중농도 도달시간(Tmax)가 4 ∼ 8 시간의 범위인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 물에 접촉시 최소 12mm 이상의 크기로 확대되는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 물에 접촉시 30분 이내에 부유되고, 12시간 이상 부유가 유지되는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  11. (a) 프레가발린 또는 그의 염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 결합제 용액을 사용하여 과립화하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 상기 과립을 산화 폴리에틸렌 및 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 2상의 방출-제어 시스템을 갖는 서방성 정제의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 결합제 용액이 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 용액인 것을 특징으로 하는, 2상의 방출-제어 시스템을 갖는 서방성 정제 제조방법.
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