NL1021857C2

NL1021857C2 - Tamsulosinetabletten met een gewijzigde vrijgave.

Info

Publication number: NL1021857C2
Application number: NL1021857A
Authority: NL
Inventors: Frans Van Dalen; Jacobus Maria Lemmens; Arturo Siles Ortega; Johannes Jan Platteeuw; Juan Cucala Escoi
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 2001-11-07
Filing date: 2002-11-06
Publication date: 2004-01-09
Also published as: CZ16813U1; CA2464689A1; SI1441713T2; HUP0402004A2; CN1298317C; DE60210315T2; JP2005512997A; JP2005511591A; ZA200403430B; DE60221691T2; HU230830B1; DK1441713T4; NL1021822C2; EP1441713B1; CN102327250A; RU2004117080A; ES2256544T3; AT9978U1; US20030147955A1; WO2003039531A1

Description

Tamsulosinetabletten met een gewijzigde vrijgave

Deze aanvrage claimt de voordelen van prioriteit onder 5 35 U.S.C. § 119(e) uit de eerdere voorlopige U.S. aanvrage 60/331.055 ingediend 7 november 2001, waarvan de volledige inhoud hierbij ingelast wordt bij wijze van referentie.

Achtergrond van de uitvinding 10 De huidige uitvinding heeft betrekking op tamsulosinetabletten met een gewijzigde vrijgave, die weinig of geen voedingseffeet vertonen en op doseringseenheidvormen die hieruit vervaardigd zijn.

Tamsulosine is de triviale naam voor 5-[2-[[2-(2-15 ethoxyfenoxy)ethyl)amino]propyl]-2-methoxy-benzeensulfonamide van de formule (1).

20

Het wordt geopenbaard in EP 34432 en US 4731478 als een farmaceutisch actieve verbinding met α-adrenerge remmende activiteit dat bruikbaar is bij de behandeling van hartinsufficiënties en goedaardige prostatische 25 hyperplasie.

(R)-tamsulosinehydrochloride wordt op de markt gebracht onder diverse merknamen, inclusief FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) in de V.S., HARNAL® (Yamanouchi) in Japan en OMNIC® (Yamanouchi) in Europa, voor behandeling van 30 symptomen van goedaardige prostatische hyperplasie (tevens bekend als BPH) zoals urinair volume en '1 021 857 2 frequentieproblemen. De geregistreerde geneesmiddelen omvatten een capsuledosisvorm voor orale toediening, die 0,4 mg tamsulosinehydrochloride omvat. De capsule verschaft gecontroleerde vrijgave van het tamsulosine en is een 5 eenmaal daags dosisvorm, hoewel twee capsules gebruikt kunnen worden indien nodig; dat wil zeggen een maximale enkele dagelijkse toediening van 0,8 mg.

De gecontroleerde of gewijzigde vrijgave gecommercialiseerde capsulevorm heeft een nadeel in het 10 feit dat het een voedingseffeet vertoont. Een voedingseffeet verwijst naar het verschil in bioabsorptie of biobeschikbaarheid van een geneesmiddel, dat naar voren komt bij toediening aan een vastende patiënt (een lege maag) ten opzichte van een gevoede patiënt (voedsel in de 15 maag). Voor de commerciële capsule, is het voedingseffeet nogal aanmerkelijk. Het is bijvoorbeeld gerapporteerd in het registratiedossier van FLOMAX®, dat onder vastende omstandigheden de Tmax 4-5 uren is, maar dat de Tmax onder gevoede omstandigheden 6-7 uren is. Het innemen van de 20 capsule onder vastende omstandigheden resulteert in een 30% verhoging in biobeschikbaarheid (AUC) en 40% tot 70% toename in piekconcentraties (Cmax) vergeleken met de gevoede omstandigheden. Aldus bereikt het tamsulosine, indien ingenomen na een maaltijd, een lagere maximale 25 bloedplasmaconcentratie; en deze piek wordt later in de tijd bereikt. Aldus, verschaft toediening na een maaltijd een vlakker en meer gecontroleerd bloedplasmavrijgaveprofiel in vergelijking tot toediening bij vastende omstandigheden, al is dat met een verlies van 30 de biobeschikbaarheid. De bijsluiter van de commerciële capsule instrueert, dat toediening moet geschieden in een ï021d57 3 gevoede toestand: na een maaltijd (Japan), na het ontbijt (Europa) en 30 min. na dezelfde maaltijd elke dag (V.S.). Gedacht wordt dat deze dosering aanbevolen wordt omdat zij een meer consistent resultaat geeft en minder bij-effecten.

5 Inderdaad, ook al is de absorptie van het tamsulosine beter onder vastende omstandigheden (90+%) dan in gevoede omstandigheden, dicteert het geregistreerde gebruik, dat de tamsulosinecapsule toegediend wordt onder gevoede omstandigheden.

10 De commerciële capsulevorm van tamsulosine wordt gedacht overeen te komen met U.S. 4.772.475 (EP 194838, EP 533297). U.S. 4.772.475 openbaart gecontroleerde-vrijgave farmaceutische dosisvormen omvattende meerdere granulaateenheden omvattende tamsulosine, microkristallijn 15 cellulose en een vrijgave regulerende stof. Het granulaat geeft geleidelijk tamsulosine af uit de granulaatmatrix. Er vindt geen discussie plaats omtrent het voedingseffect onderwerp. Vanwege het voedingseffect in het commerciële capsule tamsulosineproduct, loopt een patiënt, die de 20 capsule inneemt bij het vasten (zonder een maaltijd) potentieel meer kans om ongewenste neven-effecten te bemerken, zoals duizeligheid, rhinitis en/of abnormale ejaculatie. Het zou voordeel hebben een tamsulosine farmaceutische dosisvorm te vervaardigen die een 25 verminderd, weinig of zelfs geen voedingseffect vertoont, op deze manier zou de dosisvorm veiliger zijn; dat wil zeggen zelfs indien ingenomen bij vastende omstandigheden, wordt het risico van neveneffecten verminderd. Hoewel het voedingseffect van het commercieel tamsulosinecapsule goed 3 0 gedocumenteerd is, is tot dusver geen oplossing voor het voedingseffeetprobleem aangedragen.

1021857 4

Samenvatting van de uitvinding

Het is nu ontdekt, dat een gewijzigde vrijgave tamsulosinetablet gevormd kan worden die het gereduceerde voedingseffeet heeft. Aldus heeft één aspect van de 5 uitvinding betrekking op een farmaceutische tablet omvattende een tabletmatrix met daarin gedispergeerd 0,1 tot 10 mg tamsulosine of een farmaceutisch acceptabel zout daarvan, en optioneel een enterale coating heeft over de matrix. De tablet is een gewijzigde vrijgavetablet en 10 vertoont een oplosprofiel zodat in elk van de media SIF, FaSSIF en FeSSIF, die elk hierna gedefinieerd worden, de tablet geeft niet meer dan 60% van het tamsulosine af na 2 uren verstreken tijd in een USP 2 apparaat door gebruik te maken van 100 ml van het medium bij 50-100 rpm 15 spatelsnelheid. Bij voorkeur geeft de tablet ten minste 20% van het tamsulosine af bij het 2 uur merkteken, alweer in elk van de drie media. De media dienen om in vitro de darmcondities te modelleren, die in vivo voorkomen, waarbij FaSSIF overeenkomt met een vastende toestand en FeSSIF 20 overeenkomt met een gevoede toestand. Door minder dan 60% van het tamsulosine afgegeven te hebben bij 2 uren onder elk van de gesimuleerde condities, toont de tablet, dat noch de gevoede noch de vastende condities kansrijk zijn om de gewijzigde vrijgave-eigenschappen van het 25 geneesmiddelproduct te wijzigen.

Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op een monolytische farmaceutische tablet, die 0,1 tot 10 mg tamsulosine omvat of een farmaceutisch acceptabel zout daarvan, 10 gew.% - 90 gew.% hydroxypropylmethylcellulose 30 en een totaal tabletgewicht van 10 tot 300 mg. De tablet vertoont bij voorkeur een gereduceerd voedingseffeet en 1021857 5 voldoet met meer voorkeur aan de oplosprofielvereisten die boven beschreven zijn.

In elk van deze aspecten kan de tablet op zich toegediend worden, optioneel met een enterale coating, . maar 5 bij voorkeur zonder een enterale coating, of één of meer tabletten kunnen geëncapsuleerd worden en toegediend worden als één of meer capsules. Een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op het gebruik van de bovengenoemde tabletten of doseringseenheid voor het 10 bereiden van een geneesmiddel voor behandeling van de symptomen van goedaardige prostatische hyperplasie.

Korte beschrijving van de tekeningen

Fig. 1 is de vrijgavecurve van tamsulosinecapsules 15 vervaardigd door Yamanouchi Europa in de vier beschreven media.

Fig. 2 is de vrijgavecurve van tamsulosinetabletten (batch G) in de vier beschreven media.

Fig. 3 is de vrijgavecurve van tamsulosinetabletten 20 (batch A) in de vier beschreven media.

Fig. 4 is de vrijgavecurve van tamsulosine enteraal gecoate tabletten (batch G) in de vier beschreven media.

Fig. 5 is de vrijgavecurve van tamsuline enteraal gecoate tabletten (batch H) in de vier beschreven media.

25 Fig. 6 is de vrijgavecurve van tamsulosine niet-gecoate en gecoate tabletten (batch N) in geselecteerde media.

30

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding 1021857 6

De huidige uitvinding heeft betrekking op gewijzigde vrijgave tamsulosmetabletten en op capsules die dit bevatten. "Gewijzigde vrijgave" wordt hierin gebruikt in een brede zin en betekent elke dosisvorm die geen 5 onmiddellijke vrijgavedosisvorm is; dat wil zeggen niet een dosisvorm die in een oplostest ten minste 75% van het tamsulosine vrijgeeft binnen de eerste 30 min. in een standaardoplostest (zoals USP apparaat 2, roert bij 50 rpm, met 500 ml SGF bij 37'C). De tabletten vertonen een 10 gereduceerd voedingseffeet in vergelijking tot de commercieel beschikbare tamsulosinecapsules. In tegenstelling tot deze capsules, is de huidige uitvinding gebaseerd op de ontdekking dat tamsulosine of haar farmaceutisch acceptabel zout geformuleerd kan worden in 15 een tablet, die controleerbare voedingseffecteigenschappen heeft.

De tamsulosinetabletten vertonen bij voorkeur een oplosprofiel zodat in elk van SIF, FaSSIF en FeSSIF, niet meer dan 60%, bij voorkeur 20% tot 60%, van het tamsulosine 20 vrijgegeven wordt bij 2 uren. De oplostest wordt uitgevoerd met roeren bij 50-100 rpm, bij voorkeur bij 100 rpm, in USp apparaat 2 door gebruik te maken van 500 ml van het medium waarin de test uitgevoerd wordt. In bepaalde uitvoeringsvormen, in het bijzonder die betrekking hebben 25 op niet-gecoate tabletten, omvat het oplosprofiel verder het vrijgeven van niet meer dan 60%, bij voorkeur 20 tot 60%, van het tamsulosine in 500 ml van SGF bij 2 uren vrijgegeven wordt in USP apparaat 2, roerend bij 50-100 rpm, bij voorkeur 100 rpm. In alle oplostests voort het 30 bepalen van het vrijgaveprofiel voor doelen van de huidige uitvinding, is het medium bij een temperatuur van 37'C. 500 i 0 2 1 n 5 7 ml medium wordt gebruikt, aannemende dat één tablet in het apparaat geplaatst wordt, omdat gedacht wordt dat dit een accuratere modellering/voorspelling geeft van de in vivo resultaten.

5 De oplosmedia, voor doelen van deze uitvinding, zijn als volgt gedefinieerd: SGF (USP gesimuleerde Gastrische vloeistof zonder pepsine) samenstelling: 10 HCl qs pH 1,2

NaCl 0,2% water qs 1000 ml SIF (USP gesimuleerde intestinale vloeistof zonder 15 pancreatine) samenstelling: KH2P04 6,8 g

NaOH qs pH 6,8 water qs 1000 ml 20 FeSSIF (gesimuleerde intestinale vloeistof gevoede toestand) samenstelling:

azijnzuur 0,144M

NaOH qs pH 5

Na taurocholaat 15 mM

25 lecitine 4 mM

KC1 0,19M

gedistilleerd water qs 1000 ml pH = 5

osomolariteit = 485-535 mOsm 30 buffercapaciteit = 75+2 mEQ/L/pH

1021857 8

FaSSIF (gesimuleerde intestinale vloeistof, vastende toestand) samenstelling:

KH2PO, 0,02 9 M

NaOH pH 6,8

5 Na taurocholaat 5 mM

lecitine 1,5 mM

KCl 0,22 M

gedistilleerd water qs 1000 ml pH = 6,8 10 osmolariteit = 280-310 mOsm

buffercapaciteit = 10+2 mEQ/L/pH

SGP vertegenwoordigt een standaard maagconditie. SIF vertegenwoordigt een standaard darmconditie. FeSSIF is 15 aangepast om de gevoede toestand beter te vertegenwoordigen, terwijl FaSSIF aangepast is de vastende toestand beter te vertegenwoordigen. Merk op dat niet alleen de pH verschilt, maar dat net zo belangrijk, de osmolariteit anders is. FaSSIF en FeSSIF media zijn in het 20 algemeen gebruikt om de in vitro-in vivo relatie voor directe vrijgave van lipofiele, slecht water-oplosbare geneesmiddelen (dat wil zeggen ketokonazol, danasol, atovaquon, troglitazon, mefenaamzuur) maar geen van de voorgenoemde studies suggereert de toepassing op een 25 gewijzigde vrijgave lage dosis samenstelling, en oplosbaar geneesmiddel zoals tamsulosine HC1 (volume van enig waterig medium nodig om tot 10 mg op te lossen is niet meer dan 500 ml), noch op een gewijzigde-vrijgave formulering (inclusief gecontroleerde, verlengde of vertraagde vrijgave).

30 Zoals getoond in het navolgende referentievoorbeeld, vertonen de commerciële capsules vervaardigd door 1 0 £ f o 5 .

9

Yamanouchi Europa de volgende vrijgave van tamsulosine bij 2 uren verstreken tijd: meer dan 60% vrijgave in SIF, meer dan 75% vrijgave in FaSSIF terwijl minder dan 40% vrijgegeven in FeSSIF en minder dan 20% is vrijgegeven in 5 SGF (zie fig. 1). Dit verschil van de resultaten in de vier media, zijnde te snel bij pH 6, 8 en te langzaam (vertraagde vrijgave) bij pH 1,2, duidt op een mogelijke reden voor variatie in plasmaconcentratie van tamsulosine zoals hiervoor aangeduid; bijvoorbeeld vanwege een 10 verschillende gastrische lediging en/of verandering van de gastrointestinale pH. Natuurlijk komt deze snellere vrijgave in FaSSIF goed overeen met de in vivo waarneming van een snellere Tmax en een hogere Cmax in een vastende toestand dan in een gevoede toestand. Dienovereenkomstig, 15 hebben de geprefereerde tabletten van de huidige uitvinding, die niet meer dan 60% tamsulosine vrijgave vertonen in elk van SIF, FaSSIF en FeSSIF, bij voorkeur tevens in SGF, een beter voedingseffeet, dat wilz eggen minder verschil tussen gevoede en vastende condities, dan 20 de commerciële capsules.

Bij voorkeur geven de tamsulosinetabletten 20% tot 60% van het tamsulosine vrij gedurende de eerste 2 uren van de oplostest in elk van SIF, FaSSIF, en FeSSIF. Met meer voorkeur is de hoeveelheid van tamsulosine vrijgegeven bij 25 2 uren in FeSSIF ten minste 40%, met meer voorkeur ten minste 50%, met nog meer voorkeur ten minste 60% van de hoeveelheid van tamsulosine vrijgegeven bij 2 uren in FaSSIF, onder dezelfde roersnelheidcondities, bij voorkeur bij 100 rpm. De tablet is bij voorkeur een eenmaal daags 30 dosistablet, die een oplosprofiel in SIF vertoont met de volgende trajecten: 1*021 8 57 10 <40% in 30 minuten 20-60% in 2 uren >75% in 6 uren door gebruik te maken van USP apparaat 2, roeren bij 100 5 rpm. Met meer voorkeur vertoont de tablet tevens een profiel binnen het bovengenoemde traject in ten minste één van, en met meer voorkeur in beide van, FaSSIF en FeSSIF.

In sommige uitvoeringsvormen, vertoont de tablet tevens een profiel binnen het bovengenoemde traject in SGF. Begrepen 10 moet worden dat door aan bovengenoemde trajecten te voldoen het oplosprofiel in elk medium niet identiek hoeft te zijn aan elkaar, hoewel dit overwogen wordt als een uitvoeringsvorm van de uitvinding. Voor de duidelijkheid, de hoeveelheid of percentage van tamsulosine vrijgegeven 15 bij een aangegeven tijdstip refereert naar de cumulatieve totale hoeveelheid van tamsulosine vrijgegeven uit de tablet vanaf het begin van de oplostest tot aan het opgegeven tijdstip. De vrijgegeven hoeveelheid wordt bepaald als het gemiddelde van de resultaten uit zes 20 proeven; dat wil zeggen zes tabletten, voor elk medium of conditie. Terwijl apparaat 2 en diverse condities zijn gespecificeerd, is dit niet bedoeld om te impliceren dat dezelfde of vergelijkbare vrijgaveprofielen niet verkregen kunnen worden door gebruik te maken van andere apparaten, 25 zoals USP apparaat 1 (korf), of verschillende condities, zoals meer of minder medium etc. In plaats daarvan dienen het bovengenoemde apparaat en condities als een eenvoudige manier om de inherente eigenschappen van de tablet volgens de uitvinding te karakteriseren.

30 Dat een verbeterd voedingseffeet verkregen kan worden is verrassend gezien de resultaten van het commerciële i 0 2 1 ö 5 ' 11 capsuleproduct. In z'n algemeenheid, wordt de mate van het voedingseffeet bepaald door het type en oplosbaarheid van de actieve verbinding, de hoeveelheid/concentratie van de actieve verbinding, het type en concentratie van het 5 polymeer, en de totale massa van de samenstelling. Dat een gewijzigde vrijgave lage dosis tamsulosinetablet met een polymere matrix geformuleerd kan worden met een verminderd voedingseffeet, in het bijzonder zonder een coating, is onverwachts.

10 Het tamsulosine, dat aanwezig is in de tablet, is normaal gesproken het (R)-enantiomeer van tamsulosine maar het (S)-enantiomeer alsook mengsels van de twee in diverse verhoudingen inclusief equimolaire of racemische mengsels vallen tevens binnen de betekenis van tamsulosine of een 15 farmaceutisch acceptabel zout daarvan. Voorbeelden van bruikbare tamsulosine farmaceutisch acceptabele zouten omvatten tamsulosinehydrochloride, tamsulosinehydrobromide, tamsulosinemethaansulfonaat, tamsulosinetosylaat, tamsulosinebesylaat, tamsulosineacetaat, 20 tamsulosinemaleaat, tamsulosinetartraat, en tamsulosinecitraat. In het bijzonder wordt het hydrochloridezout toegepast.

De hoeveelheid van het tamsulosine actieve materiaal dat aanwezig is in de tablet is relatief laag. In het 25 algemeen minder dan 5%, in het bijzonder 0,1 tot 1,5%.

Zoals hierin gebruikt refereren alle percentages naar gewichtspercentages gebaseerd op het totaalgewicht van de tablet, zonder enige coating daarop hierbij te betrekken, tenzij anders vermeld wordt. In het bijzonder is de 30 hoeveelheid van tamsulosine actief materiaal binnen het traject van 0,1 tot 1,2%, meer in het bijzonder 0,2 tot 1021857 12 1,0%, bij voorkeur 0,2 tot 0,8%, en in veel uitvoeringsvormen 0,3 tot 0,6%. In absolute termen is de hoeveelheid van tamsulosine actief materiaal binnen het traject van 0,1 tot 10 mg, in het algemeen binnen het 5 traject van 0,1 tot 1,2 mg, in het bijzonder 0,3 tot 1,2 mg en bij voorkeur 0,3 tot 0,8 mg, uitgedrukt in termen van hoeveelheid van vrije base. Bijvoorbeeld, is 0,4 mg tamsulosine HCl een geprefereerde hoeveelheid van tamsulosine die overeenkomt met 0,367 mg tamsulosine vrije 10 base. Een geprefereerde uitvoeringsvorm van de huidige uitvinding omvat 0,4 mg + /- 0,04 tamsulosine HCl of veelvouden daarvan; dat wil zeggen, 0,2 of 0,8 mg tamsulosine HCl.

De tablet van de huidige uitvinding omvat verder een 15 polymere matrix. Specifieke voorbeelden van geschikte polymere materialen omvatten water zwelbare celluloseachtige derivaten zoals hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose, celluloseacetaat, 20 hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose,· natriumalginaat; acrylaten, methacrylaten en copolymeren daarvan met diverse copolymeren; en polyvinylpyrrolidonen.

In het bijzonder is op verrassende wijze gevonden dat terwijl acrylaten en methacrylaten zoals Eudragits® (Rohm) 25 alsook celluloses, pH onafhankelijke vrijgave kunnen verschaffen, de celluloses in het algemeen betere voedingseffecteigenschappen geven. Hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, celluloseacetaat, natriumalginaat, carboxymethylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose 30 (HPMC) worden geprefereerd, waarbij HPMC het meest geprefereerd wordt. De hoeveelheid HPMC is in het algemeen 1 0 2 1 ït 5 ' 13 binnen het traject van 10 tot 90%, in het bijzonder 20 tot 60%, bij voorkeur 25 tot 40%, met meer voorkeur 30 tot 40%, met nog meer voorkeur 30 tot 35%, gebaseerd op het totaalgewicht van de tablet.

5 De tabletten omvatten in het bijzonder aanvullende farmaceutisch acceptabele hulpstoffen, zoals verdunners, binders, lubricanten, glidanten, kleurstoffen, conserveringsstoffen, pH-regulatoren, etc. De hulpstoffen worden geselecteerd op basis van de gewenste fysische 10 aspecten van de definitieve vorm, de gewenste vrijgavesnelheid van de actieve verbinding uit de samenstelling na haar inname, en het gemak/kosten van vervaardiging. In het algemeen omvatten de tabletten van de huidige uitvinding naast de polymere matrix ten minste één 15 hoolhydraten en/of samenpersbare verdunner.

Koolhydraten omvatten lactose, mannitol, maltodextrine, cyclodextrine, dextranen, en dextrine. Comprimeerbare verdunners omvatten elke farmaceutisch acceptabele verdunner, die geschikt is voor directe compressie, in het 20 bijzonder calciumfosfaten zoals calciumwaterstoffosfaatdihydraat en anhydraat vormen.

In een geprefereerde uitvoeringsvorm van de huidige uitvinding, omvat de tablet HPMC en een calciumfosfaat zoals dicalciumfosfaat anhydraat. Deze uitvoeringsvorm 25 omvat additioneel een koolhydraat zoals lactose anhydraat. Een lubricant zoals magnesiumstearaat wordt bij voorkeur tevens ingesloten. De relatieve hoeveelheden zijn in het bijzonder niet limiterend, maar geprefereerd wordt dat deze twee of drie hulpstoffen (cellulosepolymeer, verdunners, en 30 lubricant) het merendeel van de hulpstoffen, zoals 95% of meer omvatten. Bijvoorbeeld kan de tablet omvatten 25 tot 1021857 14 45% HPMC, 0-50% calciumfosfaat (of een ander onoplosbare verdunner), en 0 tot 50% lactose (of een andere oplosbare verdunner). De volgende hoeveelheden worden geprefereerd: 25 tot 40% HPMC, 25-40% calciumfosfaat en 25-40% lactose.

5 Met meer voorkeur omvat de tablet ongeveer 30 tot 40% HPMC. In hoofdzaak gelijke hoeveelheden van HPMC, calciumfosfaat en lactose, dat wil zeggen elk rond 30 tot 35% voor een totaal van 90 tot 99,9% is in het bijzonder een geprefereerde uitvoeringsvorm. Aanvullende hulpstoffen, 10 inclusief een lubricant, etc. kunnen tevens aanwezig zijn. Deze geprefereerde tabletformulering vertoont in het algemeen de geprefereerde oplosprofielen zoals boven beschreven.

De tablet, die volgens de werkwijze van de 15 uitvindingvervaardigd is, is bij voorkeur een monolythische tablet, dat wil zeggen, een tablet, die niet desintegreerd na inname om een veelheid van kleinere delen te vormen, waaruit de actieve component uiteindelijk wordt vrijgegeven. In plaats daarvan erodeert het produkt in het 20 lichaam en/of diffundeert het geneesmiddel door de polymeer gel waardoor de actieve verbinding wordt vrijgegeven. Aldus moet in een monolitische tabletuitvoering, geen van de hulpstoffen, die gebruikt worden in de bereidingswerkwijze volgens de uitvinding, 25 dienst doen als een desintegrant.

De tabletten kunnen gecoat worden zoals met een enterale coating of eenvoudigweg voor kleur- of stabiliteitsredenen. Voor therapeutische doelen, moet de bioabsorptie van tamsulosine in lichaamsvloeistoffen bij 30 voorkeur plaatsvinden in de dunne darm. Dienovereenkomstig, kunnen de tabletten van de uitvinding tevens beschermd 1 0 2 16 5 15 worden door een geschikte gastro-resistente coating, die een begin van de vrijgave van de actieve component uit de tabletmatrix vertraagt tijdens de passage hiervan in de maag, maar dit is niet noodzakelijk om de gewenste 5 profielen te verkrijgen. Voorbeelden van dergelijke geschikte materialen voor gastro-resistente coating zijn celluloseacetaatftalaat (CAP) (Aquacoat CPD™) , samen verwerkt polyvinylacetaatftalaat (PVAP) (Suretetic™) , celluloseacetaattrimellitaat (CAT), Eudragit-type polymeren 10 (acrylmethacrylzuur copolymeren), hydropropyl-methyl-cellulose-acetaat-succinaat (HPMCAS).

De vrijgave-eigenschappen van de coating kunnen tevens getest worden door dezelfde oplostests van de niet-gecoate 15 tabletten. De geprefereerde eigenschappen van een gecoate tablet zijn, bijvoorbeeld: - Het oplossen van de dosisvorm in SGF, een maximum van 20% tamsulosine wordt vrijgegeven in 2 uren.

- in de andere media, moet de gecoate tablet aan 20 dezelfde oplosprofielen voldoen zoals boven beschreven.

De tabletten volgens de huidige uitvinding kunnen direct gebruikt worden als een doseringseenheid vorm, met of zonder coating, of twee of meer tabletten kunnen gecombineerd worden, zoals in een capsule om een 25 doseringseenheid vorm te vormen. De doseringseenheid vorm bevat een effectieve hoeveelheid tamsulosine voor de behandeling of het verbeteren van de ziekte, symptomen, en/of condities geassocieerd met BPH, hoge bloeddruk, of congestief hartfalen, in het algemeen van 0,01 tot 10,0 mg, 30 bij voorkeur 0,1 tot 1 mg, in termen van de vrije base. Voorkeur hebben eenheidsdosi, die 0,2, 0,4 of 0,8 mg 1021857 16 tamsulosine hydrochloride opzich omvatten. Een doseringseenheid wordt normaal gesproken van 1 tot 3 maal daags ingenomen, bij voorkeur 1 maal per dag, zoals bovengenoemd. In het geval van een capsule, wordt een 5 toereikende hoeveelheid van tabletten verschaft, gebaseerd op de concentratie van het tamsulosine actief materiaal daarin, zodat een effectieve hoeveelheid wordt verkregen.

De gebruikelijke therapeutische dosis van tamsulosine in acht nemende, wordt een tablet met een 10 totale massa van niet meer dan 400 mg en normaal gesproken tussen 10 en 300 mg geperefeerd. Aangezien de therapeutische dosis van tamsulosine relatief laag is, wordt het totaalgewicht van de tablet op voordelige wijze zo klein als mogelijk gehouden. Een laag totaalgewicht van 15 een tablet verhoogt het relatieve gehalte van tamsulosine in de tablet en verbetert aldus de gehalte-uniformiteit. Bovendien zal een kleine tablet een vergelijkbare snelheid van de gastro-intestinale doorgang hebben als het gegranuleerde produkt; waardoor resultaten verkregen uit 20 in-vitro oplos-tests de daadwerkelijke bio-equivalentie met het vermarkte veel-delige produkt beter kunnen voorspellen. Uit dit aspect, is het geprefereerde tabletgewicht binnen de uitvinding van 25 tot 250 mg, met meer voorkeur 40 tot 200 mg, hoewel zij niet tot deze spreiding gelimiteerd is. 25 Het meest geprefereerde tabletgewicht ligt binnen het traject van 80 tot 100, in het bijzonder ongeveer 100 mg.

Dienovereenkomstig, kunnen de tabletten volgens de uitvinding ofwel klein zijn, waarbij - indien geproduceerd in een circulaire vorm - de gemiddelde diameter hiervan van 30 ongeveer 1,5 tot ongeveer 2,5 mm is, of kunnen zij geproduceerd worden als normale tabletten, met een ) o 1 1 Ö 5 7 17 gemiddelde diameter van tussen 2,5 en 15 mm. Los van een circulaire vorm, kunnen tamsulosine-samenstellingen geperst worden in een ovale, ronde, biconvexe, pentagonale circumcirculaire of andere geschikte tabletvorm.

5 Tabletten volgens de uitvinding, die een doseringseenheid hoeveelheid van tamsulosine omvatten, kunnen geleverd worden voor direct gebruik in een geschikte verpakkingseenheid omvattende bij voorkeur van 5 tot 100 tabletten. Een dergelijke verpakking kan een 10 doordrukverpakking omvatten, die bij voorkeur 10, 14, 20, 28 of 30 tabletten omvat of een plastic of glazen container/fles, die dezelfde hoeveelheid (5 tot 100) tabletten omvat. Elk geschikt farmaceutisch acceptabel verpakkingsmateriaal kan gebruikt worden bij de 15 vervaardiging van de verpakkingseenheid.

De tabletten van de huidige uitvinding kunnen vervaardigd worden door elk geschikt proces voor tablettering. Bijvoorbeeld kunnen de tabletten vervaardigd worden door middel van natte granulatie, waarbij de 20 granules eerst gevormd worden en vervolgens, optioneel met de toevoeging van verdere hulpstof(fen) samengeperst worden in een tablet. Op alternatieve wijze kunnen de tabletten vervaardigd worden door middel van een droog proces zoals directe compressie of droge granulatie, waarbij naar de 25 laatste soms gerefereerd wordt als droge verdichting. Bij voorkeur worden de tabletten vervaardigd door middel van een droge techniek met het oog op het gemak van de bereiding en economische aspecten. Vanwege de kleine hoeveelheid tamsulosine die aanwezig is in de tablet, heeft 30 het de voorkeur dat meerdere meng- en/of maalstappen uitgevoerd worden in enig droog proces.

1021857 18

Tabletten voor orale toediening van tamsulosine volgens de huidige uitvinding kunnen toegepast worden in de beheersing of functionele behandeling van symptomatische goedaardige prostatische hypertrofie of hyperplasie (BPH) 5 of andere aandoeningen, die behandelbaar zijn met tamsulosine (de aandoeningen). Dienovereenkomstig, verschaft de huidige uitvinding verder een werkwijze voor behandeling en/of preventie van de symptomen van goedaardige prostatische hyperplasie, die de toediening aan 10 een patiënt, die dit nodig heeft, van één of meer van enige boven beschreven tabletten omvat. De tabletten kunnen toegediend worden in een enkele capsule.

Tabletsamenstellingen volgens de uitvinding kunnen tevens toegepast worden in medische toepassingen in 15 combinatie met andere middelen. De combinatie kan bereid worden in een vorm van enkele combinatiepreparaten of door separate toediening van geneesmiddelen, die de bovengenoemde middelen omvatten.

De uitvinding wordt verder geïllustreerd door 20 middel van de volgende niet-limiterende voorbeelden.

Referentievoorbeeld

Commercieel beschikbaar tamsulosinehydrochloridecapsules werden verkregen in Europa 25 en onderworpen aan oplosproeven, het gemiddelde van zes proeven, in elk van SGF, SIF, FaSSIF, en FeSSIF in 500 ml van elk medium bij roersnelheid 100 rpm in USP apparaat 2 bij 21'C. De hoeveelheid vrijgegeven geneesmiddel werd bepaald door middel van een HPLC methode die gebruikmaakt 30 van een HPLC Agilent 1100 systeem. Detectie werd uitgevoerd met UV bij 230 nm. De resultaten, getoond in fig. 1, tonen 10218 5 19 dat bij 2 uren verstreken tijd: minder dan 20% tamsulosine vrijgegeven wordt in SGF, meer dan 60% tamsulosine vrijgegeven wordt in SIF, meer dan 75% tamsulosine vrijgegeven in FASSIF, en minder dan 40% tamsulosine 5 vrijgegeven wordt in FeSSIF.

Voorbeeld 1

Drie partijen monolytische tabletten werden vervaardigd via geleidelijke menging en directe compressie: 10 a) Tabletsamenstelling ___(%)_

Tamsulosine hydrochloride 0.4 mg 0.5

Lactose watervrij 26.4 mg 33.0 15 Dicalcium fosfaat watervrij 26.4 mg 33.0

Hypromelose (HPMC) 26.4 mg 33.0

Magnesium stearaat 0.4 mg 0.5

Totaal 80 mg 100 20 Het verschil tussen partijen was slechts in de viscositeitswaarde van het geselecteerde hypromelose:

Batch A bevatte METHOCEL K4M CR PREMIUM Batch B bevatte METHOCEL K15M CR PREMIUM Batch C bevatte METHOCEL K100M CR PREMIUM 25 b) Modus operandi

Tamsulosie hydrochloride werd gemengd (15 min) met watervrij lactose in een 1:9 verhouding (10% actieve verbinding), gemalen (15 seconden) en nogmaals vermengd (5 min). Dit voormengsel werd vervolgens gemengd met de rest 30 van de lactose, dicalciumfosfaat en hypromellose (10 min) , 1021857 20 en uiteindelijk werd magnesiumstearaat toegevoegd en gemengd (5 min) om het precompressiemengsel te vormen. Dit geleidelijk mengsysteem gaf een tamsulosine homogeniteit in het voormengsel van 97,2-100,4 % en in het 5 precompressiemengsel van 88,1-98,6 %) . Compressie werd uitgevoerd in een Korsch EKO pers bij standaard snelheid en druk.

C) Karakterisatie van de vervaardigde tabletten 10 Partij Gewicht Hardheid Hoogte Diameter Test (%) (mg) (N) (mm) (mm) A 82.8 52 2.63 5.98 93.6 B 83.5 38 2.69 5.99 88.1 C 81.8 52 2.66 5.99 98.6 15 d) Oplosbaarheidsproeven

Oplosbaarheidsproeven werden uitgevoerd door gebruik te maken van standaard USP apparaat 2, spatels bij 50 rpm, in 500 ml SIF. De vrijgegeven hoeveelheid geneesmiddel werd bepaald door middel van een HPLC methode door gebruk te 20 maken van een HPLC Agilent 1100 system. De analyse werd uitgevoerd met een guard kolom en een Cl8 analytische kolom, door gebruik te maken van een isocratische elutiemethode, met fosfaatbuffer pH 6,5 en acetonitril (65:35) als eluenten. De detectie werd uitgevoerd door 25 gebruik te maken van UV bij 230 nm. De resultaten komen overeen met de volgende specificatie: <40% in 30 minuten 20-60% in 2 uren >75% in 6 uren 102135: 21

Voorbeeld 2

Drie partijen van monolytische tabletten werden vervaardigd door middel van geleidelijke menging en directe compressie met de volgende eigenschappen: 5 a) tabletsamenstelling:

D E F

Tamsulosine.hel 0.4 mg 0.4 mg 0.4 mg

Lactose 35.2 mg 30.8 mg 22.0 mg 10 watervrij

Dicalcium 35.2 mg 3 0.8 mg 22.0 mg fosfaat watervrij

Hypromelose 8.8 mg 17.6 mg 35.2 mg 15 Magnesium 0.4 mg 0.4 mg 0.4 mg stearaat

Totaal 80 mg 80 mg 80 mg

De verschillen tussen partijen was slechts in de 20 concentratie van het gebruikte hypromelose:

Partij D omvatte 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM

Partij E omvatte 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM

Partij F omvatte 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM

25 b) Modus operand!

Tamsulosie hydrochloride werd gemengd (15 min) met watervrij lactose in een 1:9 verhouding (10% actieve verbinding), gemalen (15 seconden) en nogmaals vermengd (5 min). Dit voormengsel werd vervolgens gemengd met de rest 30 van de lactose, dicalciumfosfaat en hypromellose (10 min) , 1021857 22 en uiteindelijk werd magnesiumstearaat toegevoegd en gemengd (5 min). Compressie werd uitgevoerd in een Korsch EKO pers.

c) Karakterisatie van de geproduceerde tabletten 5

Partij Gewicht Hoeveelh Hoogte Diameter Test __(mg)__eid (N) (mm) (mm)__(%_)_ _D__80,5__19__2,65__(J_0__91,9 JE__80,4__22__2,74__6^0__94,1 JF__80,3__22__2,97__6p0__90,5 10 d) Oplosbaarheidsproeven

Oplosbaarheidsproeven werden uitgevoerd door gebruik te maken van USP apparaat 1, korven bij 100 rpm en USP apparaat 2, spatels bij 50 rpm, beiden in 500 ml SIF. De 15 vrijgegeven hoeveelheid geneesmiddel werd bepaald met behulp van een HPLC methode door gebruik te maken van een HPLC Agilent 1100 systeem. De analyse werd uitgevoerd met een guard kolom en een C18 analytische kolom, door gebruik te maken van een isocratische elutiemethode, met 20 fosfaatbuffer pH 6,5 en acetonitril (65:35) als eluenten.

De detectie werd utgevoerd met UV bij 230 nm.

De resultaten variëren volgens de HPMC concentratie, en bij elke conditie, is er een breed interval van curven die voldoen aan de beoogde specificatie. Deze resultaten kunnen 25 geëxtrapoleerd worden naar andere bio-relevante oploscondities.

1021857 23

Voorbeeld 3

Twee partijen van monolytische tabletten werden vervaardigd door middel van geleidelijke menging en directe compressie met de volgende eigenschappen: 5 a) tabletsamenstelling '_____(%)_

Tamsulosinehydrochloride__0,4 mg__0,5_

Watervrij lactose__25,6 mg__32,0_ 10 Dicalciumfosfaat watervrij__25,6 mg__32,0 _

Hypromelose (HPMC)__28,0 mg__35,0_

Magnesiumstearaat__0,4 mg__0,5_

Totaal__80 mg__100_ 15 De verschillen tussen beide partijen waren voornamelijk de opschaling, mengtijden en fysische parameters.

Partij G opgeschaald naar 20.000 eenheden Partij H opgeschaald naar 40.000 eenheden 20 b) Modus operandi

Tamsulosine werd vermengd (Turbula; 15 min) met watervrije lactose in een 1:9 verhouding (10 % actieve verbinding), gemalen (IKA; 30 seconden) en nogmaals vermengd (Turbula; 5 min). Dit voormengsel werd vervolgens 25 gemengd met de rest van de lactose, dicalciumfosfaat en hypromelose (Bohle LM40). Drie geleidelijke mengtijden (15, 30 en 45 minuten) werden geëvalueerd voor partij D en de homogeniteit was excellent in alle gevallen (tamsulosine-test van 101,2 %, 101,7 % en 102,1 %).

1021857 24

Partij E werd slechts gedurende 10 min. gemengd en acceptabele homogeniteit werd tevens bereikt. Zeving van droge mengsels en hulpstoffen werd uitgevoerd zoals vereist is om homogeniteit te verkrijgen. Uiteindelijk werd 5 magnesiumstearaat gezeefd, toegevoegd en gemengd (Bohle LM40, 5 min). Het precompressiemengsel werd geperst in ofwel een excentrieke pers Korsch EKO of in een draaipers Korsch XL100 (ongeveer 15000-30000 tabletten). Compressie uitgevoerd in Korsch XL100 geïnstrumenteerde draaipers werd 10 uitgevoerd bij hoge snelheden met standaard precompressie en druk. Tablethardheid in beide batches werd gewijzigd om verstoring van prestaties te onderzoeken.

c) Karakterisatie van de geproduceerde tabletten 15 Partij Gewicht Hardheid Hoogte Diameter Test __(mg)__(N)__(mm)__(mm) (%)_ _G__80,9__85__2,55__6,00__103,2 _H__76,4__39__2,38__5,97__98,2 d) Oplosbaarheidsproeven 20 Oplosbaarheidsproeven werden uitgevoerd door gebruik te maken van standaard USP apparaat 2, spatels bij 100 rpm, in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF en FeSSIF. De vrijgegeven hoeveelheid geneesmiddel werd bepaald door middel van een HPLC methode door gebruk te maken van een HPLC Agilent 1100 25 sysetem. De analyse werd uitgevoerd met een guard kolom en een Cl8 analytische kolom, door gebruik te maken van een isocratische elutiemethode, met fosfaatbuffer pH 6,5 en acetonitril (65:35) als eluenten. De detectie werd uitgevoerd door gebruik te maken van UV bij 230 nm. De i o £ is 5 25 overeenkomstige curven zijn gegeven in figuren 2(G) en 3 (H) . De resultaten in SGF en SIF komen overeen met de volgende specificatie: <40% in 30 minuten 5 20-60% in 2 uren >75% in 6 uren e) Coating

Deze tabletten werden vervolgens gecoat met een enteraal polymeer (polymethacrylaat type C) gebaseerd op 10 Eudragit L30D55, met additieven omvattende triethylcitraat en talk, of met Acryl-Eze® (beschikbaar bij Colorcon).

f) Oplosbaarheidsproeven

Oplosproeven werden uitgevoerd door gebruik te maken van standaard USP apparaat 2, spatels bij 100 rpm, in 500 15 ml SGF, SIF, FaSSIF en FeSSIF. De vrijgegeven hoeveelheid geneesmiddel werd bepaald door middel van een HPLC methode door gebruk te maken van een HPLC Agilent 1100 sysetem. De analyse werd uitgevoerd met een guard kolom en een C18 analytische kolom, door gebruik te maken van een 20 isocratische elutiemethode, met fosfaatbuffer pH 6,5 en acetonitril (65:35) als eluenten. De detectie werd uitgevoerd door gebruik te maken van UV bij 230 nm. De overeenkomstige curven zijn gegeven in figuren 4 (gecoat G) en 5 (gecoat H). De resultaten in SIF komen overeen met de 25 volgende specificatie: <40% in 30 minuten 20-60% in 2 uren >75% in 6 uren 30 1021857 26

Voorbeeld 4

Twee partijen van tabletten werden vervaardigd door middel van een werkwijze die droge verdichting, vermaling, menging en compressie omvat.

5 a) Tabletsamenstelling

I J

Tamsulosine hydrochloride 0.4 mg 0.4 mg

Lactose 65.6 mg 215.6 mg 10 Hypromelose (HPMC) 33.0 mg 33.0 mg

Magnesium stearaat 1.0 mg 1.0 mg

Totaal 100 mg 250 mg

Partij I: Monolytische tablet, 6 mm diameter, Contains 15 33,0% of HPMC K15M P

Partij J: Monolytische tablet, 9 mm diameter, Contains 13,2% of HPMC K15M P

b) Modus operandi 20 Tamsulosine werd vermengd (15 min), vermalen (15 seconden) en nogmaals vermengd (5 min), met watervrije lactose in een 1:9 verhouding (10 % actieve verbinding). Dit voormengsel werd vervolgens vermengd met de rest van het lactose, hypromelose en 15 % magnesiumstearaat (10 min), 25 samengeperst in Chilsonator (Fitz-Patrick) en gemalen in

Fitz-Mill (Fitz-Patrick), uiteindelijk werd de rest van het magnesiunstearaat (75 %) toegevoegd en vervolgens vermengd (15 min).

Compressie werd uitgevoerd in een Korsch ΕΚ0 pers bij een 30 standaard snelheid en druk.

1021857 27

Karakterisatie van de vervaardigde tabletten

Partij Gewicht Hardheid Hoogte Diameter Lubricatie (mg) (N) (mm) (mm) coëfficiënt I 103.3 31 3.42 6 98.4 5 J 251.6 42 3.71 9 100

Voorbeeld 5

Twee partijen van tabletten werden vervaardigd met een verschillende actieve verbindingconcentratie, tablet 10 geometrieën en totale massa.

a) Tabletsamenstelling __K__L__M_

Tamsulosinehydrochlor 0,4 mg 0,2 mg 0,2 mg 15 ide____

Watervrij lactose__25,6 mg__12,9 mg__129,0 mg

Dicalciumfosfaat 25,6 mg 12,7 mg 128,8 mg watervrij____

Hypromelose (HPMC)__28,0 mg__14,0 mg__140,0 mg 2 0 Magnesiumstearaat 0,4 mg 0,2 mg 2,0 mg

Totaal__80 mg__4 0 mg__400 mg_ b) Modus operand!

Gemicroniseerd tamsulosine werd geleidelijk gemengd met 25 watervrij lactose. Dit voormengsel werd vervolgens gemengd met de rest van het lactose en hypromelose en daarna met magnesiumstearaat, om in alle gevallen voldoende homogeniteit te verkrijgen. Compressie werd uitgevoerd in 7 n C 1 f.' r ~ I U £. t O Q. (, 28 een Korsch EKO pers bij standaardsnelheid en drukken.

c) Karakterisatie van de geproduceerde tabletten

Partij Gewicht Hardheid Hoogte Diameter Test __(mg)__(N)__(mm)__(mm)__{%)__ 5 K (bij- 84,1 53 2,65 n.a. 90,5 zondere vorm) ____ _L__40,6__36__2,01__5,00__94,1 _M__398,1 132__4,57__10,05__90,5 10

Voorbeeld 6

Een partij van monolytische tabletten werd vervaardigd om de oplosspecificaties te controleren.

a) Tabletsamenstelling 15 ___(%)_

Tamsulosinehydrochloride 0,4 mg 0,5

Watervrij lactose _ 31,6 mg 39,5_

Dicalciumfosfaat watervrij__31,6 mg__39,5_ 2 0 Hypromelose (HPMC)__16,0 mg__20,0_

Magnesiumstearaat__0,4 mg__0,5_

Totaal__80 mg__100_

Partij N opschaling werd uitgevoerd door gebruik te 25 maken van de gemicroniseerde geneesmiddelverbinding en minder mengstappen. 40.000 eenheden werden vervaardigd.

b) Modus operandi

Gemicroniseerd tamsulosinehydrochloride werd gemengd 1021857 29 (Bohle LM40; 15 min) met hypromelose. Dit voor-mengsel werd vervolgens vermengd met lactose en dicalciumfosfaat (Bohle LM40; 15 minuten). Zeving van droge mengsels en hulpstoffen werd uitgevoerd zoals vereist is om homogeniteit te 5 verkrijgen. Uiteindelijk werd magnesiumstearaat gezeefd, toegevoegd en twee keren gemengd, (Bohle LM40, 5 en 15 min.) .,

De precompressiemengsels werden vervolgens samen geperst. Compressie werd uitgevoerd in een Korsch XL 100 10 geïnstrumenteerde draaipers bij hoge snelheden met standaard precompressie en druk. Karakterisatie van de tabletten wordt hieronder gepresenteerd: c) Karakterisatie van de geproduceerde tabletten 15 Partij Gewicht Hardheid Hoogte Diameter Test __(mg)__(N)__(mm)__(mm)__(%)_ _N__80,7__47__2,50__6,05__104,0 d) Coating

Deze tabletten werden vervolgens gecoat met een 20 enteraal polymeer (Acryl-Eze® beschikbaar bij Colorcon).

e) Oplosbaarheidsproeven

Oplosbaarheidsproeven werden uitgevoerd door gebruik te maken van standaard USP apparaat 2, spatels, bij 100 rpm, in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF en FeSSIF. De vrijgegeven 25 hoeveelheid geneesmiddel werd bepaald door middel van een HPLC methode door gebruk te maken van een HPLC Agilent 1100 sysetem. De analyse werd uitgevoerd met een guard kolom en een Cl8 analytische kolom, door gebruik te maken van een isocratische elutiemethode, met fosfaatbuffer pH 6,5 en i o 11 α 5 ? 30 acetonitril (65:35) als eluenten. De detectie werd uitgevoerd door gebruik te maken van UV bij 230 nm. De overeen-komstige curven zijn gegeven in figuur 6. De resultaten in alle media komen overeen met de volgende 5 specificatie: <40% in 30 minuten 20-60% in 2 uren >75% in 6 uren 10 Nu de uitvinding beschreven is, zal het voor de vakman voor de hand liggen, dat verdere veranderingen en modificaties in de daadwerkelijke uitvoering van het concept en de uitvoeringsvormen die hierin beschreven zijn, eenvoudig gemaakt kunnen worden of achterhaald kunnen 15 worden door uitvoering van de uitvinding, zonder af te stappen van de geest en omvang van de uitvinding zoals gedefinieerd in de volgende conclusies.

1021857

Claims

1. Een farmaceutische tablet omvattende een 5 tabletmatrix met daarin gedispergeerd 0,1 tot 10 mg tamsulosine of een farmaceutisch acceptabel zout daarvan, en optioneel met een enterale coating over genoemde matrix, waarbij genoemde tablet een gewijzigde vrijgavetablet is en een dusdanig oplosprofiel heeft, dat in elk van de media

2. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1, 15 waarbij genoemd oplosprofiel gemeten wordt door gebruik te maken van 100 rpm spatelsnelheid.

3. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1 of 2, waarbij genoemd oplosprofiel een vrijgave vertoont van ten minste 20% in elk van de genoemde media bij 2 uren 20 verstreken tijd.

4. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-3 waarbij genoemde tablet een oplosprofiel heeft waarbij de hoeveelheid van vrijgegeven tamsulosine bij 2 uren in FeSSIF medium ten minste 50% is van de hoeveelheid die 25 vrijgegeven wordt bij 2 uren in FaSSIF media.

5. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-4 waarbij genoemde tablet een oplosprofiel heeft waarbij genoemde tablet niet meer dan 60% van het genoemde tamsulosine vrijgeeft bij 2 uren verstreken tijd in USP 2 30 apparaat door gebruik te maken van 500 ml SGF media bij 100 rpm spatelsnelheid. '1 Q ? 1 H 5 ' I V S·. « 'o' w

6. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-5 waarbij genoemd oplosprofiel omvat het vrijgeven van minder dan 40% van het tamsulosine in 30 min., 20-60% van het tamsulosine in 2 uren, en meer dan 75% van het tamsulosine 5 in 6 uren in USP 2 apparaat door gebruik te maken van 500 ml SIF medium bij 100 rpm spatelsnelheid.

7. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-6, waarbij genoemd oplosprofiel omvat het vrijgeven van minder dan 40% van het tamsulosine in 30 min., 20-60% van het 10 tamsulosine in 2 uren, en meer dan 75% van het tamsulosine in 6 uren in USP 2 apparaat door gebruik te maken van 500 ml van SGF media bij 100 rpm spatelsnelheid.

8. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-7 waarbij genoemde tablet een enterale coating heeft.

9. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-7 waarbij genoemde tablet geen enterale coating heeft.

10. De farmaceutische tablet volgens conclusie 9, waarbij genoemde tablet niet gecoat is.

10 SIF, FaSSIF, en,FeSSIF, genoemde tablet niet meer dan 60% van het genoemde tamsulosine vrijgeeft bij 2 uren verstreken tijd in USP 2 apparaat door gebruik te maken van 500 ml van genoemde media bij 50-100 rpm spatelsnelheid.

11. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-10 20 waarbij de genoemde tabletmatrix een waterzwelbare cellulosederivaat omvat.

12. De farmaceutische tablet volgens conclusie 11 waarbij de genoemde tabletmatrix hydroxypropylmethylcellulose omvat.

13. De farmaceutische tablet volgens conclusie 11 of 12 waarbij de genoemde tablet genoemd hydroxypropylmethylcellulose omvat in een hoeveelheid binnen het interval van 10 gew.%-90 gew.%.

14. De farmaceutische tablet volgens conclusie 13 30 waarbij de genoemde tablet genoemd hydroxypropylmethylcellulose omvat in een hoeveelheid 1021857 binnen het interval van 25 massa%-40 massa%.

15. De farmaceutische tablet volgens conclusie 14 waarbij de genoemde tablet genoemd hydroxypropylmethylcellulose omvat in een hoeveelheid 5 binnen het interval van 30 massa%-35 massa%.

16. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-15 waarbij genoemd tamsulosine of farmaceutisch acceptabel zout daarvan omvat wordt in een hoeveelheid van 0,2 tot 1,0%.

17. De farmaceutische tablet volgens conclusie 16, waarbij genoemd tamsulosine of farmaceutisch acceptabel zout daarvan omvat wordt in een hoeveelheid van 0,2 tot 0,8%.

18. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-17, 15 waarbij genoemd tamsulosine of farmaceutisch acceptabel zout daarvan tamsulosinehydrochloride is en genoemd tamsulosinehydrochloride omvat wordt in een hoeveelheid van 0,4 mg +/- 0,004.

19. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-18, 20 die verder omvat ten minste één farmaceutisch acceptabele hulpstof geselecteerd uit de groep omvattende een koolhydraat en een samenpersbare verdunner.

20. De farmaceutische tablet volgens conclusie 19, die verder lactose omvat.

21. De farmaceutische tablet volgens conclusie 19 of 20, die verder een calciumfosfaat omvat.

22. De farmaceutische tablet volegns conclusie 1-21 die verder omvat lactose, HPMC, calciumfosfaat en magnesiumstearaat.

23. De farmaceutische tablet volgens conclusie 1-23 waarbij genoemde tablet een eenmaal daags dosis tablet is. 1021857

24. Een monolytische farmaceutische tablet omvattende 0,1 tot 10 mg tamsulosine of een farmaceutisch acceptabel zout daarvan, 10 massa%-90 massa% hydroxypropylmethylcellulose en een totaal tabletgewicht 5 van 10 tot 300 mg.

25. De monolytische tablet volgens conclusie 24, waarbij genoemd totaal tabletgewicht binnen het interval van 25 tot 250 mg ligt.

26. De monolytische tablet volgens conclusie 25 10 waarbij genoemd tablet totaalgewicht binnen het interval van 80 tot 100 mg ligt.

27. De monolytische tablet volgens conclusie 24-26 omvattende genoemd hydroxypropylmethylcellulose in een hoeveelheid binnen het interval van 25 massa%-40 massa%.

28. De monolytische tablet volgens conclusie 27, omvattende genoemd hydroxypropylmethylcellulose in een hoeveelheid binnen het interval van 30 massa%-40 massa%.

29. De monolytische tablet volgens conclusie 24-28, waarbij genoemde tablet genoemd 20 hydroxypropylmethylcellulose omvat in een hoeveelheid binnen het interval van 30 massa%-35 massa%.

30. De monolytische tablet volgens conclusie 24-29, waarbij genoemde tablet verder omvat een calciumfosfaat, lactose, mannitol of een combinatie daarvan.

31. De monolytische tablet volgens conclusie 30, waarbij genoemde tablet watervrij dibasisch calciumfosfaat omvat.

32. De monolytische tablet volgens conclusie 24-31 die geen enterale coating omvat.

33. Een doseringseenheid vorm voor behandeling of verbetering van de condities van de goedaardige 1021857 prostatische hyperplasie omvattende een effectieve hoeveelheid van één of meer tabletten volgens conclusie 1-32.

34. De doseringseenheid vorm volgens conclusie 33, die 5 twee of meer van de genoemde tabletten in een capsule omvat.

35. Het gebruik van een farmaceutisch tablet volgens conclusie 1-32 of een doseringseenheid volgens conclusie 33 of 34 voor het bereiden van een geneesmiddel voor 10 behandeling van ,de symptomen van goedaardige prostatische hyperplasie.

36. Het gebruik volgens conclusie 35, waarbij één of meer tabletten opgenomen zijn in een enkele capsule die toegediend wordt aan de patiënt. 1021857