JP2005511591A - 放出調節型タムスロシン錠 - Google Patents

放出調節型タムスロシン錠 Download PDF

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Abstract

本発明は、タムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩が分散している錠剤マトリックスと、任意選択的に前記マトリックスを覆っている腸溶被覆とを含む放出調節型錠剤に関し、前記錠剤は、ＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ、およびＦｅＳＳＩＦの各媒質中で、５０〜１００ｒｐｍのパドル速度で５００ｍＬの前記媒質を使用した米国薬局方第２法装置において、前記錠剤が２時間の経過後に前記タムスロシンの６０％以下を放出する溶出プロフィールを示す。

Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、引用することにより本明細書の一部をなすものとする２００１年１１月７日に出願された先の米国特許仮出願第６０／３３１，０５５号からの優先権の利益を主張する。
［発明の分野］
本発明は、食物作用（food effect）をほとんど、または全く示さない放出調節型タムスロシン錠およびそれから製造された単位製剤に関する。
タムスロシンは、式（１）の５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの一般名である。
Figure 2005511591
 タムスロシンは、欧州特許第３４４３２号および米国特許第４，７３１，４７８号において、心不全および良性前立腺肥大症を治療するために有用なαアドレナリン遮断活性を有する薬学的に活性な成分であると開示されている。
（Ｒ）−塩酸タムスロシンは、良性前立腺肥大症（ＢＰＨとしても知られる）の尿量や尿頻度の問題等の症状を治療するため、アメリカ合衆国でのＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）、日本でのＨＡＲＮＡＬ（登録商標）（山之内製薬）およびヨーロッパでのＯＭＮＩＣ（登録商標）（山之内製薬）を含めて様々な商標名を付けて市販されている。既承認製剤には、０．４ｍｇの塩酸タムスロシンを含む経口投与用カプセル製剤が含まれる。このカプセル剤は、タムスロシンの制御された放出を提供し、１日１回製剤であるが、必要であればカプセル２錠、すなわち最高０．８ｍｇの１日１回投与を使用することができる。
制御放出型または調節放出型の市販カプセル剤には、食物作用を示すという欠点がある。食物作用とは、摂食（胃内に食物がある）患者に比較して、絶食（胃が空である）患者への薬物の投与から発生する生体内吸収率または生体内利用率における相違を意味する。市販のカプセル剤については、食物作用は相当に顕著である。例えば、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）の添付文書では、絶食条件下におけるＴｍａｘは４〜５時間であるが、摂食条件下におけるＴｍａｘは６〜７時間であると報告されている。絶食条件下でカプセル剤を摂取すると、摂食条件下と比較して、バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ）における３０％の増加およびピーク濃度（Ｃｍａｘ）における４０％〜７０％の増加が生じる。そこで食後に摂取した場合、タムスロシンが達成する最高血漿中濃度はより低くなる。そしてこのピークはより遅い時期に達成される。したがって、食後の投与は、絶食条件下の投与に比較して、生体内利用率の損失が生じるにもかかわらず、平坦かつ制御放出型の血漿中濃度プロフィールを生じさせる。
市販カプセル剤の添付文書は、食後（日本）、朝食後（ヨーロッパ）および毎日同一の食事の３０分後（米国）のような摂食状態において投与するように指示している。この投与は、より一貫性のある結果を提供して副作用もより少ないために推奨されていると考えられる。実際に、タムスロシンの吸収は摂食条件下より絶食条件下（９０＋％）の方が良好ではあるが、承認された使用はタムスロシンカプセル剤を摂食条件下で投与するように指示している。
タムスロシンの市販カプセル剤は米国特許第４，７７２，４７５号に対応すると考えられる（欧州特許第１９４８３８号、欧州特許第５３３２９７号）。米国特許第４，７７２，４７５号は、タムスロシン、微結晶セルロースおよび放出制御剤を含有する、多数の顆粒単位を含む制御放出型医薬製剤を開示している。顆粒剤は、タムスロシンを顆粒マトリックスから徐々に放出する。食物作用問題に関する検討は行われていない。
タムスロシンの市販カプセル剤では食物作用が発生するために、絶食時（食物を摂取していない）にカプセル剤を摂取した患者は、めまい、鼻炎、および／または異常射精等の望ましくない副作用を経験する可能性がより高くなる。食物作用が小さいもしくはわずかである、または食物作用を全く示さないタムスロシン医薬製剤を製造することが有益であろう。そこで、本製剤はより安全であろう。すなわち、絶食条件下で摂取した場合でさえ、副作用のリスクが低下する。タムスロシンの市販カプセル剤の食物作用は明確に記録されているが、これまでに食物作用問題に対する解決策は提供されていない。
現在では、食物作用が低下した調節放出型タムスロシン錠を形成できることが見いだされた。したがって、本発明の１つの態様は、その中に０．１〜１０ｍｇのタムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩が分散している錠剤マトリックスを含み、そして任意選択的に該マトリックスの全体を被覆する腸溶被覆を有する医薬錠剤に関する。本錠剤は放出調節型錠剤であり、５０〜１００ｒｐｍのパドル速度で５００ｍＬの媒質を使用した米国薬局方第２法装置（USP 2 apparatus）で、各々について以下で定義するＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ、およびＦｅＳＳＩＦの各媒質中に錠剤が２時間の経過後にタムスロシンの６０％以下を放出するような溶出プロフィールを示す。好ましくは、本錠剤は、同様に３種の各媒質中に２時間の指標までに少なくとも２０％のタムスロシンを放出する。これらの媒質はインビボで遭遇する腸内条件をインビトロで模倣するために役立ち、ＦａＳＳＩＦは絶食状態に相当し、ＦｅＳＳＩＦは摂食状態に相当する。各擬似条件下において２時間で６０％未満のタムスロシンを放出したことによって、本錠剤は摂食状態と絶食状態のどちらも本製剤の放出調節型の性質を低下させることがないことを証明している。
本発明のまた別の態様は、０．１〜１０ｍｇのタムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩と、１０重量％〜９０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含み、そして総錠剤重量が１０〜３００ｍｇであるモノリシック医薬錠剤に関する。本錠剤は、好ましくは低下した食物作用を示し、そしてより好ましくは上記で説明した溶出プロフィールの要件を満たす。
これらの態様の各々において、本錠剤はそれ自体で投与可能であり、任意選択的に腸溶被覆を備えてもよく、しかし好ましくは腸溶被覆を備えずに投与できる。または、１錠以上の錠剤をカプセル封入し、１つ以上のカプセル剤として投与することができる。本発明のまた別の態様は、良性前立腺肥大症の症状を治療するための方法であって、それを必要とする患者に１錠以上の上記の錠剤を投与するステップを含む方法に関する。
本発明は、放出調節型タムスロシン錠および該放出調節型タムスロシン錠を含有するカプセル剤に関する。「放出調節型」とは、本明細書では広い意味で使用されており、即時放出型製剤ではない、すなわち標準溶出試験（すなわち、３７℃でパドル速度５０ｒｐｍ、５００ｍＬのＳＧＦを用いる米国薬局方第２法装置を使用する）における初期３０分間以内に少なくとも７５％のタムスロシンを放出する製剤ではないあらゆる製剤を意味する。この錠剤は、市販で入手できるタムスロシンカプセル剤と比較して低下した食物作用を示す。これらのカプセル剤とは相違して、本発明は、タムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩を、制御可能な食物作用の特性を有する錠剤に調製することができるという発見に基づいている。
タムスロシン錠は、好ましくは各ＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ、およびＦｅＳＳＩＦの中に、タムスロシンの６０％未満、好ましくは２０％〜６０％が２時間で放出される溶出プロフィールを示す。溶出試験は、試験をその中で実施する媒質５００ｍＬを使用する米国薬局方第２法装置において、５０〜１００ｒｐｍ、好ましくは１００ｒｐｍのパドル速度を用いて実施する。ある実施形態、特別には非被覆錠を含む実施形態では、溶出プロフィールはさらに、５０〜１００ｒｐｍ、好ましくは１００ｒｐｍのパドル速度に設定した米国薬局方第２法装置において、５００ｍＬのＳＧＦ中に２時間でタムスロシンの６０％未満、好ましくは２０％〜６０％を放出することを含む。本発明の目的で放出プロフィールを決定するためのすべての溶出試験において、媒質の温度は３７℃である。装置内に錠剤１錠が配置されることを想定して、インビボ試験結果のより正確なモデリング／予測を提供すると考えられるので、５００ｍＬの媒質を使用する。
本発明のための溶出媒質は、以下に定義した通りである。
ＳＧＦ（米国薬局方によるペプシンを含まない擬似胃液）の組成：
ＨＣｌ 十分量 ｐＨ１．２
ＮａＣｌ ０．２％
水 十分量 １，０００ｍＬ
ＳＩＦ（米国薬局方によるパンクレアチンを含まない擬似腸液）の組成：
ＫＨ2Ｐ０4 ６．８ｇ
ＮａＯＨ 十分量 ｐＨ６．８
水 十分量 １，０００ｍＬ
ＦｅＳＳＩＦ（擬似腸液、摂食状態）の組成：
酢酸 ０．１４４Ｍ
ＮａＯＨ 十分量 ｐＨ５
タウロコール酸ナトリウム １５ｍＭ
レシチン ４ｍＭ
ＫＣｌ ０．１９Ｍ
蒸留水 十分量 １，０００ｍＬ
ｐＨ＝５
浸透圧＝４８５〜５３５ｍＯｓｍ
緩衝能力＝７５±２ｍＥＱ／Ｌ／ｐＨ
ＦａＳＳＩＦ（擬似腸液、絶食状態）の組成：
ＫＨ2ＰＯ4 ０．０２９Ｍ
ＮａＯＨ 十分量 ｐＨ６．８
タウロコール酸ナトリウム ５ｍＭ
レシチン １．５ｍＭ
ＫＣｌ ０．２２Ｍ
蒸留水 十分量 １，０００ｍＬ
ｐＨ＝６．８
浸透圧＝２８０〜３１０ｍＯｓｍ
緩衝能力＝１０±２ｍＥＱ／Ｌ／ｐＨ
ＳＧＦは胃の標準的状態を表している。ＳＩＦは腸の標準的状態を表している。ＦｅＳＳＩＦは摂食状態をより良好に表すように調整され、他方ＦａＳＳＩＦは絶食状態をより良好に表すように調整されている。ｐＨが相違するだけではなく、同等に重要であることに、浸透圧もまた相違することに注目されたい。ＦａＳＳＩＦ媒質およびＦｅＳＳＩＦ媒質は、一般に即時放出型の脂肪親和性かつ難水溶性の薬剤（すなわち、ケトコナゾール、ダナゾール、アトバクオン、トログリタゾン、メフェナム酸）についてのインビトロ−インビボ相関を説明するために使用されてきたが、以前に実施された試験は、塩酸タムスロシン等の放出調節型低用量かつ可溶性の薬物（１０ｍｇまでを溶解させるために必要な水性媒質の量は５００ｍＬ以下である）への適用も、放出調節型調製物（放出制御型、徐放性または遅延放出型を含む）への適用も示唆していない。
以下の参照実施例に示すように、山之内ヨーロッパ社が製造した市販のカプセル剤は、２時間の経過後にタムスロシンの次のような放出を示す。ＳＩＦ中には６０％超、ＦａＳＳＩＦ中には７５％超が放出されるが、ＦｅＳＳＩＦ中には４０％未満が放出され、ＳＧＦ中には２０％未満が放出される（図１を参照）。ｐＨ６．８では速すぎて、ｐＨ１．２では遅すぎる（遅延性放出）、４種の媒質中でのこの結果の相違は、以前に指摘されたようにタムスロシンの血漿中濃度における変動性について考えられる、例えば、様々な胃内容排出状態および／または胃腸内ｐＨの変化のような理由を表している。当然ながら、このＦａＳＳＩＦ中でのより急速な放出は、摂食状態より絶食状態においてより急速なＴｍａｘおよびより高いＣｍａｘのインビボ観察所見と良好に一致している。したがって、各ＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ、およびＦｅＳＳＩＦ中に、好ましくはＳＧＦ中にも６０％以下のタムスロシン放出を示す本発明の好ましい錠剤は、市販のカプセル剤と比較してより良好な食物作用を有する、すなわち摂食状態と絶食状態の間の差がより小さい。
好ましくは、タムスロシン錠は各ＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ、およびＦｅＳＳＩＦ中に溶出試験の初期２時間中にタムスロシンの２０％〜６０％を放出する。より好ましくは、ＦｅｓｓＩＦ中に２時間で放出されるタムスロシンの量は、好ましくは１００ｒｐｍである同一のパドル速度条件下で、少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％であり、さらにいっそうより好ましくはタムスロシンの量の少なくとも６０％がＦａＳＳＩＦ中に２時間で放出される。本錠剤は、好ましくは１日１回投与錠剤であり、１００ｒｐｍのパドル速度で米国薬局方第２法装置を使用すると、ＳＩＦ中では以下の範囲内の溶出プロフィールを示す。
３０分間で＜４０％
２時間で２０〜６０％
６時間で＞７５％
より好ましくは、本錠剤はさらにまたＦａＳＳＩＦ中およびＦｅＳＳＩＦ中の少なくとも一方、および最も好ましくはその両方において、上記の範囲内のプロフィールを示す。一部の実施形態では、本錠剤はさらにまたＳＧＦ中でも上記の範囲内のプロフィールを示す。上記の範囲を満たす際に、各媒質中の溶出プロフィールは相互に同一である必要はないが、同一であることも本発明の実施形態の１つとして予想されていると理解されなければならない。
明確にするために、上記の時間で放出されるタムスロシンの量またはパーセンテージは、溶出試験の開始時から上記の時間までに放出されたタムスロシンの累積総量を意味する。放出された量は、６回の試験、例えば各媒質または条件について６錠からの結果の平均値として決定される。第２法装置および様々な条件について明記してきたが、これは、例えば米国薬局方第１法装置（バスケット法）またはより多量もしくはより少量の媒質等の相違する条件等を使用すると同一または類似の放出プロフィールを入手できないことを意味するものではない。むしろ、上記に定義した装置および条件は、本発明の錠剤の固有の特性を特徴付けるための便宜的な方法として役立つ。
改良された食物作用を入手できることは、市販カプセル製剤の性能を前提とすると驚くべきことである。一般に、食物作用の程度は、有効成分のタイプおよび溶解度、有効成分の量／濃度、ポリマーのタイプおよび濃度、ならびに組成物の総重量によって決定される。ポリマーマトリックスを有する放出調節型低用量タムスロシン錠が、特には被覆なしで、低下した食物作用を備えて調製できることは予想外のことである。
錠剤中に存在するタムスロシンは、通常はタムスロシンの（Ｒ）−エナンチオマーであるが、（Ｓ）−エナンチオマーならびに様々な比率で等モルまたはラセミ混合物を含む２種の混合物もまたタムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩の意味に含まれる。有用なタムスロシンの薬学的に許容可能な塩の例には、塩酸タムスロシン、臭化水素酸タムスロシン、メタンスルホン酸タムスロシン、トシル酸タムスロシン、ベシル酸タムスロシン、酢酸タムスロシン、マレイン酸タムスロシン、酒石酸タムスロシン、およびクエン酸タムスロシンが含まれる。典型的には、塩酸塩を使用する。
錠剤中に存在するタムスロシン有効成分の量は相当に少なく、一般には５％未満、典型的には０．１〜１．５％である。本明細書で使用するすべてのパーセンテージは、他に特別に表示していない限り、錠剤に施された被覆を考慮に入れない錠剤の全重量に基づいた重量百分率に関する。典型的には、タムスロシン有効成分の量は、０．１〜１．２％、より典型的には０．２〜１．０％、好ましくは０．２〜０．８％、および多くの実施形態では０．３〜０．６％の範囲内である。絶対的な意味では、タムスロシン有効成分の量は遊離塩基（free base）の量で表すと、０．１〜１０ｍｇ、一般には０．１〜１．２ｍｇ、典型的には０．３〜１．２ｍｇ、および好ましくは０．３〜０．８ｍｇの範囲内である。例えば、０．４ｍｇの塩酸タムスロシンは、０．３６７ｍｇのタムスロシン遊離塩基に一致するタムスロシンの好ましい量である。本発明の好ましい実施形態は、０．４ｍｇ±０．０４の塩酸タムスロシンまたはその倍数、すなわち０．２または０．８ｍｇの塩酸タムスロシンを含有する。
本発明の錠剤は、さらに１種のポリマーマトリックスを含有する。適切なポリマー材料の特定の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の水膨潤性セルロース誘導体類；アルギン酸ナトリウム；アクリレート類、メタクリレート類およびそれらと様々なコモノマー類とのコポリマー類；およびポリビニルピロリドン類が含まれる。
特別には、驚くべきことに、アクリレートおよびＥｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標、Ｒｏｈｍ社）等のメタクリレート類ならびにセルロース類はｐＨ非依存性放出を提供できるが、セルロースは一般により良好な食物作用特性を提供することが見いだされている。ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が好ましく、最も好ましいのはＨＰＭＣである。ＨＰＭＣの量は、錠剤の総重量に基づくと、一般には１０〜９０％、典型的には２０〜６０％、好ましくは２５〜４０％、より好ましくは３０〜４０％、いっそうより好ましくは３０〜３５％の範囲内である。
本錠剤は、典型的には希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、保存剤、ｐＨ調整剤等の追加の薬学的に許容される賦形剤を含有している。これらの賦形剤は、最終製剤の所望の物理的態様、その消化後の組成物からの有効成分の所望の放出速度、および製造の容易さ／費用に基づいて選択する。一般に、本発明の錠剤は、ポリマーマトリックスに加えて、少なくとも１種の炭水化物および／または圧縮性の希釈剤を含有している。炭水化物には、乳糖、マンニトール、マルトデキストリン、シクロデキストリン類、デキストレート類、およびデキストリンが含まれる。圧縮性の希釈剤には、直接圧縮法のために適切な任意の薬学的に許容される希釈剤が含まれ、特には、リン酸水素カルシウムの二水和物形および無水物形等のリン酸カルシウム類である。
本発明の好ましい実施形態では、本錠剤はＨＰＭＣおよび無水リン酸二カルシウム等のリン酸カルシウムを含む。この実施形態は、好ましくは追加して乳糖無水物等の炭水化物を含有する。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤もまた含まれる。相対量は特別には限定されないが、これらの２種または３種の賦形剤（セルロース系ポリマー、希釈剤および潤滑剤）は９５％以上等の賦形剤の大半を構成していることが好ましい。例えば、本錠剤は２５〜４５％のＨＰＭＣ、０〜５０％のリン酸カルシウム（または他の不溶性希釈剤）、および０〜５０％の乳糖（または他の可溶性希釈剤）を含んでいてよい。以下の量が好ましい。２５〜４０％のＨＰＭＣ、２５〜４０％のリン酸カルシウム、および２５〜４０％の乳糖。より好ましくは、本錠剤は約３０〜４０％のＨＰＭＣを含有する。実質的に等量、すなわち計９０〜９９．９％になるように各約３０〜３５％のＨＰＭＣ、リン酸カルシウムおよび乳糖が特別に好ましい実施形態である。潤滑剤等を含む追加の賦形剤もまた存在していてよい。この好ましい錠剤調製物は、一般には上記に記載した好ましい溶出プロフィールを示す。
本発明の錠剤は、好ましくはモノリシック錠、すなわち消化後に錠剤分解せずに最終的にはそれから有効成分が放出される複数の微粒子を形成する錠剤である。あるいはまた、本製剤は身体内で浸食される、および／または薬物が有効成分を放出するポリマーゲルを通して拡散する。そこで、モノリシック錠の実施形態において、本発明の製造工程で使用される賦形剤はいずれも錠剤分解剤として機能することはない。
本錠剤はいずれも、単純に着色または安定性の理由から、腸溶被覆等で被覆することができる。治療目的では、体液へのタムスロシンの生体内吸収は、好ましくは小腸で進行しなければならない。したがって、本発明の錠剤はさらにまた胃内の通過中に錠剤マトリックスからの有効成分の放出の開始を遅延させる適切な胃耐性被覆によって保護することもできるが、これは所望のプロフィールを入手するためには必要とされない。そのような胃耐性被覆剤に適切な例は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）（Ａｑｕａｃｏａｔ ＣＰＤ（商標））、混合抽出ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）（Ｓｕｒｅｔｅｔｉｃ（商標））、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔタイプのポリマー（アクリル酸−メタクリル酸コポリマー）、酢酸コハク酸ヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である。
被覆の放出特性は、さらにまた非被覆錠と同一の溶出試験によって試験することができる。被覆錠の好ましい特性は例えば以下の通りである。
ＳＧＦ中での製剤の溶出試験では、タムスロシンの最高２０％が２時間で放出される。
他の媒質中では、被覆錠は上記に規定したものと同一溶出プロフィールに適合しなければならない。
本発明の錠剤は、被覆を備える、もしくは備えない単位製剤として直接使用できる、または２錠以上の錠剤を１カプセル内に結合して単位製剤を形成することができる。単位製剤は、ＢＰＨ、高血圧、またはうっ血性心不全に関連する疾患、症状、および／または状態を治療または改善するために、一般には遊離塩基に関して０．０１〜１０．０ｍｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇの有効量のタムスロシンを含有する。好ましいのは、塩酸タムスロシン自体を０．２、０．４または０．８ｍｇ含有する単位製剤である。単位製剤は、通常は１日に１〜３回、好ましくは上述したように１日１回摂取される。カプセル剤の場合は、有効量を提供できるようにその中のタムスロシン有効成分の濃度に基づいて、十分な数の錠剤が提供される。
通常の治療量のタムスロシンを考慮に入れると、総重量が４００ｍｇ以下の、そして通常は１０〜３００ｍｇの錠剤が好ましい。タムスロシンの治療量は相当に少量であるので、錠剤の総重量は有益にもできる限り少なく保持される。錠剤の少ない総重量は、錠剤中のタムスロシンの相対含有量を増加させ、したがって含量均一性を向上させる。その上、小さな錠剤は顆粒製剤に類似する消化管通過速度を有する。したがってインビトロ溶出試験から入手された結果によって、市販の多微粒子製剤との実際的生物学的等価性をより明確に予測できる。この態様から、本発明の範囲内の好ましい錠剤重量は２５〜２５０ｍｇ、より好ましくは４０〜２００ｍｇであるが、錠剤重量はこの範囲内に限定されない。最も好ましい錠剤重量は、８０〜１００ｍｇの範囲内、特別にはおよそ１００ｍｇである。
したがって、本発明の錠剤は小さくてよいが、それにより円形で製造される場合は常に、その平均径は約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍである。またはそれらは２．５ｍｍ〜１５ｍｍ、より通常は２．５ｍｍ〜１０ｍｍの平均径を有する通常の錠剤として製造することもできる。リング形以外に、タムスロシン組成物は楕円形、両凸面状の円形、五角形の外接円または他の適切な錠剤形に圧縮できる。
単位用量のタムスロシンを含有する本発明の錠剤は、直接使用のためには有利には、５〜１００錠を含む適切な包装単位で供給することができる。そのような包装には、有利には、１０、１４、２０、２８もしくは３０錠を含むブリスターパック、または同一量（５〜１００錠）の錠剤を含有するプラスチック製もしくはガラス製の容器／ボトルを含むことができる。包装単位の製造には、あらゆる適切な薬学的に許容可能な包装材料を使用できる。
本発明の錠剤は、いずれか適切な錠剤形成工程によって製造できる。例えば、本錠剤は、顆粒が最初に形成され、そして任意で１種以上の賦形剤を添加して錠剤に圧縮される湿式造粒法によって製造できる。あるいはまた、本錠剤は、直接圧縮法または乾式造粒法等の乾式工程によって製造でき、後者はときどき乾式圧縮成型法とも呼ばれる。好ましくは、本錠剤は容易かつ経済的に製造することを考慮して乾式技術によって製造される。本錠剤中には少量のタムスロシンが存在するために、乾式工程では複数の混合および／または粉砕ステップを実施することが好ましい。
本発明によるタムスロシンの経口投与用錠剤は、症候性良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）またはタムスロシンによって治療可能なその他の障害（障害）の機能的治療の管理において使用できる。したがって、本発明はさらにまたそれを必要とする患者に１錠以上の上記の錠剤を投与するステップを含む良性前立腺肥大症の症状を治療するための方法を提供する。本錠剤は、単一カプセルに入れて投与できる。
本発明の錠剤組成物は、さらに他の薬剤と組み合わせて医療用途に使用することもできる。この組み合わせは、単一複合製剤の形状で、または上記の物質を含有する薬物の個別投与によって実現することができる。
本発明を、以下の非限定的実施例により詳細に例示する。
［実施例］
市販の塩酸タムスロシンカプセルをヨーロッパで入手し、３７℃、パドル速度１００ｒｐｍで、米国薬局方第２法装置において、各媒質の５００ｍｌ中の各ＳＧＦ、ＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ、およびＦｅＳＳＩＦの中で溶出試験を実施し、６回の試験の平均値を入手した。放出された薬物量は、ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システムを使用してＨＰＬＣ法によって測定した。検出は２３０ｎｍに設定したＵＶを用いて実施した。図１に示した結果は、２時間の経過後にＳＧＦ中ではタムスロシンの２０％未満が放出され、ＳＩＦ中ではタムスロシンの６０％超が放出され、ＦａＳＳＩ中ではタムスロシンの７５％超が放出され、そしてＦｅＳＳＩＦ中ではタムスロシンの４０％未満が放出されることを表している。
以下の特徴を有する３バッチのモノリシック錠を漸進的混合（progressive mixing）および直接圧縮法によって製造した。
ａ）錠剤組成物
Figure 2005511591
 バッチ間の相違は、選択したヒプロメロースの粘度値だけであった。
バッチＡはＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ４Ｍ ＣＲ ＰＲＥＭＩＵＭを含有していた。
バッチＢはＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１５Ｍ ＣＲ ＰＲＥＭＩＵＭを含有していた。
バッチＣはＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００Ｍ ＣＲ ＰＲＥＭＩＵＭを含有していた。
ｂ）操作方法
塩酸タムスロシンは、１：９の比率（有効成分１０％）で無水乳糖と混合し（１５分間）、粉砕し（１５秒間）、再び混合した（５分間）。次にこの前混合物を残りの乳糖、リン酸二カルシウムおよびヒプロメロースと混合し（１０分間）、そして最後にステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮前混合物を形成するために混合した（５分間）。この漸進的混合系は、前混合物中では９７．２〜１００．４％、そして圧縮前混合物中では８８．１〜９８．６％のタムスロシン均質性を生じさせた。圧縮法は、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫＯプレス機において標準速度および標準圧で実施した。
ｃ）製造された錠剤のキャラクタリゼーション
Figure 2005511591
ｄ）溶出試験
溶出試験は、標準的な米国薬局方第２法装置を使用して、５００ｍＬのＳＩＦ中で５０ｒｐｍのパドル速度で実施した。放出された薬物は、ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システムを使用してＨＰＬＣ法によって測定した。分析は、溶離液としてリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）およびアセトニトリル（６５：３５）を使用し、均一濃度溶離モードを用いて、ガードカラムおよびＣ18分析用カラムを用いて実施した。検出は２３０ｎｍに設定したＵＶを用いて実施した。結果は以下の仕様を満たしている。
３０分間で＜４０％
２時間で２０〜６０％
６時間で＞７５％
以下の特徴を有する３バッチのモノリシック錠を漸進的混合および直接圧縮法によって製造した。
ａ）錠剤組成物
Figure 2005511591
 バッチ間の相違は、使用したヒプロメロースの濃度だけであった。
バッチＤは１１％のＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００Ｍ ＣＲ ＰＲＥＭＩＵＭを含有していた。
バッチＥは２２％のＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００Ｍ ＣＲ ＰＲＥＭＩＵＭを含有していた。
バッチＦは４４％のＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００Ｍ ＣＲ ＰＲＥＭＩＵＭを含有していた。
ｂ）操作方法
塩酸タムスロシンは、１：９の比率（有効成分１０％）で無水乳糖と混合し（１５分間）、粉砕し（１５秒間）、再び混合した（５分間）。次にこの前混合物を残りの乳糖、リン酸二カルシウムおよびヒプロメロースと混合し（１０分間）、そして最後にステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した（５分間）。圧縮は、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫＯプレス機で実施した。
ｃ）製造された錠剤のキャラクタリゼーション
Figure 2005511591
ｄ）溶出試験
溶出試験は、どちらも５００ｍＬのＳＩＦ中において、１００ｒｐｍでバスケットを使用する米国薬局方第１法装置、および５０ｒｐｍの速度でパドルを使用する米国薬局方第２法装置を使用して実施した。放出された薬物は、ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システムを使用してＨＰＬＣ法によって測定した。分析は、溶離液としてリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）およびアセトニトリル（６５：３５）を使用して、均一濃度溶離モードを用いて、ガードカラムおよびＣ18分析用カラムを用いて実施した。検出は２３０ｎｍに設定したＵＶを用いて実施した。
結果はＨＰＭＣ濃度にしたがって変動し、各条件では、規定の仕様に適合して広範囲の曲線が得られる。これらの結果は、他の生体関連溶出条件へ外挿できる。
以下の特徴を有する２バッチのモノリシック錠を漸進的混合および直接圧縮法によって製造した。
ａ）錠剤組成物
Figure 2005511591
 両バッチ間の差は、主としてスケールアップ率、混合時間および物理的パラメーターであった。
バッチＧは２０，０００単位へスケールアップされた。
バッチＨは４０，０００単位へスケールアップされた。
ｂ）操作方法
塩酸タムスロシンは、１：９の比率（有効成分１０％）で無水乳糖と混合し（Ｔｕｒｂｕｌａ；１５分間）、粉砕し（ＩＫＡ；３０秒間）、再び混合した（Ｔｕｒｂｕｌａ；５分間）。次に、この前混合物を残りの乳糖、リン酸二カルシウムおよびヒプロメロースと混合した（Ｂｏｈｌｅ ＬＭ４０）。バッチＤについては３つの漸進的混合時間（１５、３０および４５分間）を評価したが、いずれの場合においても均質性は極めて良好であった（タムスロシン含有率：１０１．２％、１０１．７％および１０２．１％）。バッチＥは１０分間しか混合しなかったが、許容される均質性に同様に到達した。無水混合物および賦形剤のふるい分けは、均質性を入手するための必要に応じて実施した。最後にステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、添加し、混合した（Ｂｏｈｌｅ ＬＭ４０；５分間）。圧縮前混合物は偏心式プレス機Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫＯまたは回転式プレス機Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ１００のどちらかで圧縮した（約１５，０００〜３０，０００錠）。回転式プレス機を備えたＫｏｒｓｃｈ ＸＬ１００で実施された圧縮は、標準的前圧縮および標準圧力を用いて高速で実施した。溶出性能を試験するために、両バッチにおける錠剤の硬度を変化させた。
ｃ）製造された錠剤のキャラクタリゼーション
Figure 2005511591
ｄ）溶出試験
溶出試験は、標準的な米国薬局方第２法装置を使用して、１００ｒｐｍのパドル速度で、５００ｍＬのＳＧＦ、ＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ中において実施した。放出された薬物は、ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システムを使用してＨＰＬＣ法によって測定した。分析は、溶離液としてリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）およびアセトニトリル（６５：３５）を使用して、均一濃度溶離モードを用いて、ガードカラムおよびＣ18分析用カラムを用いて実施した。検出は２３０ｎｍに設定したＵＶを用いて実施した。対応する曲線は、図２（Ｇ）および３（Ｈ）に示した。ＳＧＦおよびＳＩＦ中での試験結果は、以下の仕様を満たしている。
３０分間で＜４０％
２時間で２０〜６０％
６時間で＞７５％
ｅ）被覆
これらの錠剤はその後、クエン酸トリエチルおよびタルクを含む添加物、またはＡｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社から入手可能）とともに、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５を基剤とする腸溶ポリマー（ポリメタクリレート、タイプＣ）を用いて被覆した。
ｆ）溶出試験
被覆錠のバッチの溶出試験は、標準的な米国薬局方第２法装置を使用して、１００ｒｐｍのパドル速度で、５００ｍＬのＳＧＦ、ＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ中で実施した。放出された薬物は、ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システムを使用してＨＰＬＣ法によって測定した。分析は、溶離液としてリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）およびアセトニトリル（６５：３５）を使用して、均一濃度溶離モードを用いて、ガードカラムおよびＣ18分析用カラムを用いて実施した。検出は２３０ｎｍに設定したＵＶを用いて実施した。
対応する曲線は、図４（被覆Ｇ）および図５（被覆Ｈ）に示した。
ＳＩＦ中の結果は以下の仕様を満たしている。
３０分間で＜４０％
２時間で２０〜６０％
６時間で＞７５％
２バッチの錠剤は、乾式圧縮成型、粉砕、混合および圧縮を含む工程によって製造した。
ａ）錠剤組成物
Figure 2005511591
 バッチＩ：モノリシック錠、６ｍｍ径。３３．０％のＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ Ｐを含有する。
バッチＪ：モノリシック錠、９ｍｍ径。１３．２％のＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ Ｐを含有する。
ｂ）操作方法
タムスロシンは、１：９の比率（有効成分１０％）で無水乳糖と混合し（１５分間）、粉砕し（１５秒間）、再び混合した（５分間）。次にこの前混合物を残りの乳糖、ヒプロメロースおよび２５％のステアリン酸マグネシウムと混合し（１０分間）、Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ（Ｆｉｔｚ−Ｐａｔｒｉｃｋ社）で圧縮成型し、Ｆｉｔｚ−Ｍｉｌｌ（Ｆｉｔｚ−Ｐａｔｒｉｃｋ社）で粉砕し、最後に残りのステアリン酸マグネシウム（７５％）を添加し、さらに混合した（１５分間）。圧縮法は、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫＯプレス機において標準速度および標準圧で実施した。
ｃ）製造された錠剤のキャラクタリゼーション
Figure 2005511591
相違する有効成分濃度、錠剤形状および総重量を備える２バッチの錠剤を製造した。
ａ）錠剤組成物
Figure 2005511591
ｂ）操作方法
微粉化タムスロシンは、無水乳糖と漸進的に混合した。次に、すべての場合に十分な均質性を提供するために、この前混合物を残りの乳糖およびヒプロメロースと混合し、その後ステアリン酸マグネシウムと混合した。圧縮法は、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫＯプレス機において標準速度および標準圧で実施した。
ｃ）製造された錠剤のキャラクタリゼーション
Figure 2005511591
溶出仕様を検査するために、１バッチのモノリシック錠を製造した。
ａ）錠剤組成物
Figure 2005511591
 バッチＮのスケールアップは、微粉化した薬物成分およびより少ない混合ステップを使用して実施した。４０，０００単位を製造した。
ｂ）操作方法
微粉化塩酸タムスロシンをヒプロメロースと混合した（Ｂｏｈｌｅ ＬＭ４０；１５分間）。次にこの前混合物を乳糖およびリン酸二カルシウムと混合した（Ｂｏｈｌｅ ＬＭ４０；１５分間）。無水混合物および賦形剤のふるい分けは、均質性を入手するための必要に応じて実施した。最後にステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、添加し、さらに２回混合した（Ｂｏｈｌｅ ＬＭ４０；５および１５分間）。
圧縮前混合物を次に圧縮した。回転式プレス機を備えたＫｏｒｓｃｈ ＸＬ１００で実施される圧縮は、標準的前圧縮および標準圧力を用いて高速で実施した。
錠剤の特徴付けは以下に示した。
ｃ）製造された錠剤のキャラクタリゼーション
Figure 2005511591
ｄ）被覆
この錠剤は、次に腸溶ポリマー（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社から入手可能なＡｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標））を用いて被覆した。
ｅ）溶出試験
被覆錠のバッチの溶出試験は、標準的な米国薬局方第２法装置を使用して、１００ｒｐｍのパドル速度で、５００ｍＬのＳＧＦ、ＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ中で実施した。放出された薬物は、ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システムを使用してＨＰＬＣ法によって測定した。分析は、溶離液としてリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）およびアセトニトリル（６５：３５）を使用して、均一濃度溶離モードを用いて、ガードカラムおよびＣ18分析用カラムを用いて実施した。検出は２３０ｎｍに設定したＵＶを用いて実施した。
対応する曲線は、図６に示した。
全媒質中での試験結果は以下の仕様を満たしている。
３０分間で＜４０％
２時間で２０〜６０％
６時間で＞７５％
本発明を説明してきたが、当業者には、特許請求の範囲によって定義された本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載した概念および実施形態を実際に実施するに当たりまた別の変更および修飾を容易に加えることができること、または本発明の実践によって学習されることは容易に明白であろう。
本明細書に記載した４種の媒質中における山之内ヨーロッパによって製造されたタムスロシンカプセル剤の放出曲線の図である。 本明細書に記載した４種の媒質中におけるタムスロシン錠（バッチＧ）の放出曲線の図である。 本明細書に記載した４種の媒質中におけるタムスロシン錠（バッチＨ）の放出曲線の図である。 本明細書に記載した４種の媒質中におけるタムスロシン腸溶被覆錠（バッチＧ）の放出曲線の図である。 本明細書に記載した４種の媒質中におけるタムスロシン腸溶被覆錠（バッチＨ）の放出曲線の図である。 選択した媒質中のタムスロシン非被覆錠および被覆錠（バッチＮ）の放出曲線の図である。

Claims (36)

  1. ０．１〜１０ｍｇのタムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩が分散している錠剤マトリックスを含み、任意選択的に該マトリックスを覆う腸溶被覆を有する医薬錠剤であって、前記錠剤が放出調節型錠剤であり、ＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ、およびＦｅＳＳＩＦの各媒質中で、５０〜１００ｒｐｍのパドル速度で５００ｍＬの前記媒質を使用する米国薬局方第２法装置において前記錠剤が２時間の経過後に６０％以下のタムスロシンを放出する溶出プロフィールを有する医薬錠剤。
  2. 前記溶出プロフィールが１００ｒｐｍのパドル速度を使用して測定される、請求項１に記載の医薬錠剤。
  3. 前記溶出プロフィールが２時間の経過後に前記各媒質の中で少なくとも２０％の放出を示す、請求項１または２に記載の医薬錠剤。
  4. 前記錠剤がある溶出プロフィールを有し、ＦｅＳＳＩＦ媒質中に２時間で放出されたタムスロシンの量は、ＦａＳＳＩＦ媒質中に２時間で放出された量の少なくとも５０％である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬錠剤。
  5. 前記錠剤がある溶出プロフィールを有し、そして前記錠剤が１００ｒｐｍのパドル速度で５００ｍＬのＳＧＦ媒質を使用する米国薬局方第２法装置において２時間の経過後に前記タムスロシンの６０％以下を放出する、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬錠剤。
  6. 前記溶出プロフィールが、１００ｒｐｍのパドル速度で５００ｍＬのＳＩＦ媒質を使用する米国薬局方第２法装置において、３０分間でタムスロシンの４０％未満、２時間でタムスロシンの２０〜６０％、および６時間でタムスロシンの７５％超を放出することを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬錠剤。
  7. 前記溶出プロフィールが、１００ｒｐｍのパドル速度で５００ｍＬのＳＧＦ媒質を使用する米国薬局方第２法装置において、３０分間でタムスロシンの４０％未満、２時間でタムスロシンの２０〜６０％、および６時間でタムスロシンの７５％超を放出することを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬錠剤。
  8. 前記錠剤が腸溶被覆を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬錠剤。
  9. 前記錠剤が腸溶被覆を有していない、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬錠剤。
  10. 前記錠剤が被覆されていない、請求項９に記載の医薬錠剤。
  11. 前記錠剤マトリックスが水膨潤性セルロース誘導体を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬錠剤。
  12. 前記錠剤マトリックスがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１１に記載の医薬錠剤。
  13. 前記錠剤が前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１０重量％〜９０重量％の範囲内の量で含む、請求項１１または１２に記載の医薬錠剤。
  14. 前記錠剤が前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを２５重量％〜４０重量％の範囲内の量で含む、請求項１３に記載の医薬錠剤。
  15. 前記錠剤が前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを３０重量％〜３５重量％の範囲内の量で含む、請求項１４に記載の医薬錠剤。
  16. 前記タムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩が０．２〜１．０％の量で含有されている、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬錠剤。
  17. 前記タムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩が０．２〜０．８％の量で含有されている、請求項１６に記載の医薬錠剤。
  18. 前記タムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩が塩酸タムスロシンであり、前記塩酸タムスロシンが０．４ｍｇ±０．０４の量で含有されている、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬錠剤。
  19. 炭水化物および圧縮可能な希釈剤からなる群から選択された少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬錠剤。
  20. 乳糖をさらに含む、請求項１９に記載の医薬錠剤。
  21. リン酸カルシウムを含む、請求項１９または２０に記載の医薬錠剤。
  22. 乳糖、ＨＰＭＣ、リン酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬錠剤。
  23. 前記錠剤が１日１回錠剤である、請求項１〜２２のいずれかに記載の医薬錠剤。
  24. ０．１〜１０ｍｇのタムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩と、１０重量％〜９０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含み、錠剤総重量が１０〜３００ｍｇであるモノリシック医薬錠剤。
  25. 前記錠剤総重量が２５〜２５０ｍｇの範囲内である、請求項２４に記載のモノリシック錠剤。
  26. 前記錠剤総重量が８０〜１００ｍｇの範囲内である、請求項２５に記載のモノリシック錠剤。
  27. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを２５重量％〜４０重量％の範囲内の量で含む、請求項２４〜２６のいずれかに記載のモノリシック錠剤。
  28. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを３０重量％〜４０重量％の範囲内の量で含む、請求項２７に記載のモノリシック錠剤。
  29. 前記錠剤が前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを３０重量％〜３５重量％の範囲内の量で含む、請求項２４〜２８のいずれかに記載のモノリシック錠剤。
  30. 前記錠剤がリン酸カルシウム、乳糖、マンニトール、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項２４〜２９のいずれかに記載のモノリシック錠剤。
  31. 前記錠剤が無水第二リン酸カルシウムを含む、請求項３０に記載のモノリシック錠剤。
  32. 腸溶被服を含有していない、請求項２４〜３１のいずれかに記載のモノリシック錠剤。
  33. 良性前立腺肥大症の状態を治療または改善するための、有効量の請求項１〜３２のいずれかに記載の１個以上の錠剤を含む単位製剤。
  34. １カプセル内に２個以上の前記錠剤を含む、請求項３３に記載の単位製剤。
  35. 良性前立腺肥大症の症状を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に請求項１〜３２のいずれかに記載の１個以上の錠剤または請求項３３または３４に記載の単位製剤を投与するステップを含む方法。
  36. 前記１個以上の錠剤が前記患者に投与される単一カプセル内に含有されている、請求項３５に記載の方法。
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