CZ16813U1 - Jednolitá farmaceutická tableta obsahující tamsulosin - Google Patents

Jednolitá farmaceutická tableta obsahující tamsulosin Download PDF

Info

Publication number
CZ16813U1
CZ16813U1 CZ200617866U CZ200617866U CZ16813U1 CZ 16813 U1 CZ16813 U1 CZ 16813U1 CZ 200617866 U CZ200617866 U CZ 200617866U CZ 200617866 U CZ200617866 U CZ 200617866U CZ 16813 U1 CZ16813 U1 CZ 16813U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tamsulosin
tablet
tablets
release
unitary
Prior art date
Application number
CZ200617866U
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Lemmens@Jacobus
Jan Platteeuw@Johannes
Dalen@Frans Van
Siles Ortega@Arturo
Cucala Escoi@Juan
Original Assignee
Synthon B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23292437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ16813(U1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthon B. V. filed Critical Synthon B. V.
Publication of CZ16813U1 publication Critical patent/CZ16813U1/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Description

Oblast techniky
Technické řešení se týká jednolité farmaceutické tablety obsahující tamsulosin s modifikovaným uvolňováním, která nemá žádný nebo má malý potravinový účinek a která se nerozpadá po polknutí tak, že by vytvořila mnoho menších částic, z nichž se nakonec uvolňuje účinná složka. Technické řešení se týká také jednotkových dávkových forem z ní vyrobených.
Dosavadní stav techniky
Tamsulosin je obecný název 5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxy-benzensulfonamidu vzorce 1
Je popsán v EP 34 432 a v US 4 731 478 jako farmaceuticky účinná látka, která má alfaadrenergickou blokující aktivitu, která je užitečná pro léčení srdečních nedostatečností a benigní hyperplazie prostaty.
Hydrochlorid (R)-tamsulosinu je obchodován pod různými obchodními jmény, mezi které patří FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) v USA, HARNAL® (Yamanouchi) v Japonsku a OMNIC® (Yamanouchi) v Evropě, pro léčení příznaků benigní hyperplazie prostaty (známé také jako BPH), jakoje objem moči a problémy s frekvencí močení. Mezi schválené výrobky léčiva patří dávková forma tobolek pro orální podávání, která obsahuje 0,4 mg hydrochloridu tamsulosinu. Tobolka poskytuje regulované uvolňování tamsulosinu s formou dávkování jednou denně, i když se v případě potřeby mohou používat dvě tobolky; tj. maximální jednotlivé denní podávání je 0,8 mg.
Forma komerčně prodávané tobolky s regulovaným nebo modifikovaným podáváním má nevýhodu v tom, že vykazuje potravinový účinek. Potravinový účinek se týká rozdílu v bioadsorpci nebo biologické dostupnosti léčiva díky podávání pacientovi před jídlem (prázdný žaludek) při srovnání s podáváním pacientovi pojidle (potrava v žaludku). U komerční tobolky je potravinový účinek dost významný. Například v příbalové informaci u FLOMAXu® je uváděno, že v podmínkách hladovění je Tmax 4 až 5 hodin, ale v podmínkách po jídle je Tmax 6 až 7 hodin. Jestliže se tobolky berou za podmínek před jídlem, vede to ke 30% zvýšení biologické dostupnosti (AUC) a 40% až 70% zvýšení koncentrací maxima (Cmax) při srovnání s podmínkami pojidle. Jestliže se tedy bere pojidle, potom tamsulosin dosahuje nižší maximální koncentrace v krevní plasmě; a toto maximum se dosáhne později, pokud jde o čas. Podávání po jídle tedy poskytuje plošší a regulovanější profil uvolňování v krevní plasmě při srovnání s podáváním za podmínek před jídlem, i když se ztrátou biologické dostupnosti.
Příbalové instrukce týkající se podávání komerční tabletky předepisují stav po jídle: po jídle (Japonsko), po snídani (v Evropě) a 30 minut po stejném jídle každý den (USA). Předpokládá se, že toto dávkování je doporučeno proto, že poskytuje konsistentnější výsledky a menší vedlejší účinky. I když adsorpce tamsulosinu je lepší za podmínek před jídlem (více než 90%) než ve stavech pojidle, schválené použití se týká tobolek tamsulosinu, které se podávají pojidle.
Předpokládá se, že tamsulosin ve formě komerční tobolky odpovídá USA patentu 4 772 475 (EP 194 838, EP 533 297). USA patent 4 772 475 popisuje farmaceutické dávkové formy s kontrolovaným uvolňováním obsahující více granulátových jednotek obsahujících tamsulosin, mikro- 1 CZ 16813 Ul krystalickou celulosu a činidlo regulující uvolňování. Granulát obvykle uvolňuje tamsulosin z matrice granulátu. Neexistuje žádná diskuse, která by se týkala potravinového účinku.
Vzhledem k potravinovému účinku v komerčním výrobku tobolky tamsulosinu je pacient, který bere tobolku před jídlem (bez jídla), potenciálně pravděpodobněji vystaven nežádoucím vedlejším účinkům, jako je závrať, rinitida a/nebo abnormální ejakulace. Bylo by prospěšné vyrobit takovou farmaceutickou dávkovou formu tamsulosinu, která vykazuje snížený, malý nebo dokonce nevykazuje žádný potravinový účinek. Takto by byla dávková forma bezpečnější, tj. i když se bere za podmínek před jídlem, by se riziko vedlejších účinků zmenšilo. I když je potravinový účinek komerční tamsulosinové tobolky dobře dokumentován, nebylo dosud dosaženo žádného řešení problému potravinového účinku.
Podstata technického řešení
Nyní bylo objeveno, že může být vytvořena tableta tamsulosinu s modifikovaným uvolňováním, která má snížený potravinový účinek. Podle jednoho aspektu se toto technické řešení týká farmaceutické tablety, která obsahuje matrici tablety, v níž je dispergována 0,1 až 10 mg tamsulosinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a která popřípadě má enterický potah přes tuto matrici. Tato tableta je tableta s modifikovaným uvolňováním a má takový profil rozpouštění, že v každém z médií SIF, FaSSIF a FeSSIF, z nichž každé je zde dále definováno, tableta uvolňuje ne více než 60 % tamsulosinu za dvě hodiny uplynulého času v zařízení USP 2 použitím 500 ml média při rychlosti lopatek 50 až 100 otáček za minutu. S výhodou tableta uvolňuje alespoň 20 % tamsulosinu během dvou hodin, opět v každém z těchto třech médií. Tato média slouží jako model in vitro intestinálních podmínek existujících in vivo s FaSSIF odpovídající stavu před jídlem a FeSSIF odpovídající stavu pojidle. Jestliže se po dvou hodinách u každé ze simulovaných podmínek uvolní méně než 60 % tamsulosinu, tato tableta ukazuje, že ani stav před jídlem ani stav pojidle pravděpodobně nesnižují povahu modifikovaného uvolňování produktu léčiva.
Podstatou tohoto technického řešení je monolitická farmaceutická tableta, která obsahuje 0,1 aí 10 mg tamsulosinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, 10 % hmotn. až 90 % hmotn. hydroxypropyl-methylcelulosy s celkovou hmotností tablety 10 až 300 mg. Tato tableta s výhodou vykazuje snížený potravinový účinek a výhodněji vyhovuje shora popsaným požadavkům na profil rozpouštění.
Tablety se mohou podávat jako takové, popřípadě s enterickým potahem, s výhodou ale bez enterického potahu, nebo jedna nebo více tablet mohou být obsaženy v tobolkách a mohou být podávány jako jedna nebo více tobolek.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 jsou křivky uvolňování z tablet tamsulosinu vyrobených Yamanouchi Europe ve čtyřech popsaných mediích.
Obrázek 2 jsou křivky uvolňování z tablet tamsulosinu (dávka G) ve čtyřech popsaných médiích.
Obrázek 3 jsou křivky uvolňování z tablet tamsulosinu (dávka H) ve čtyřech popsaných médiích.
Obrázek 4 jsou křivky uvolňování z enterický potažených tablet tamsulosinu (dávka G) ve čtyřech popsaných mediích.
Obrázek 5 jsou křivky uvolňování z enterický potažených tablet tamsulosinu (dávka H) ve čtyřech popsaných mediích.
Obrázek 6 jsou křivky uvolňování z nepotahovaných a potahovaných tablet tamsulosinu (dávka N) ve vybraných mediích.
Předložené technické řešení se týká tablet tamsulosinu s modifikovaným uvolňováním a tobolek, které je obsahují. „Modifikované uvolňování“ je zde používáno v širokém smyslu a znamená jakoukoliv dávkovou formu, která není dávkovou formou s bezprostředním uvolňováním, tj. není
-2CZ 16813 Ul dávkovou formou, která uvolňuje v testu rozpouštění alespoň 75 % tamsulosinu během prvních 30 minut ve standardním testu rozpouštění (tj. v zařízení USP 2, lopatky s 50 otáčkami za minutu, s 500 ml SGF při 37 °C). Tyto tablety vykazují snížený potravinový účinek pri srovnání s komerčně dostupnými tamsulosinovými tobolkami. Na rozdíl od těchto tobolek, je předložené technické řešení založeno na objevu, že tamsulosin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být připraveny ve formě tablety, která má kontrolovatelné vlastnosti potravinového účinku.
Tamsulosinové tablety s výhodou vykazují takový profil rozpouštění, že v každém z SIF, FaSSIF a FeSSIF se během dvou hodin uvolní ne více než 60 %, s výhodou 20 % až 60 % tamsulosinu. Test rozpouštění se provádí s lopatkami o rychlosti 50 až 100 otáček za minutu, s výhodou pri 100 otáčkách za minutu, v zařízení USP 2 použitím 500 ml média, ve kterém se test provádí. V jistých provedeních, zvláště v těch, která zahrnují nepotahované tablety, profil rozpouštění dále zahrnuje uvolnění ne více než 60 %, s výhodou 20 % až 60 % tamsulosinu v 500 ml SGF za dvě hodiny v zařízení USP 2, s lopatkami o rychlosti 50 až 100 otáček za minutu, s výhodou 100 otáček za minutu. Ve všech testech rozpouštění pro stanovení profilu uvolňování pro účely předloženého technického řešení je médium při teplotě 37 °C. Používá se 500 ml média s předpokladem umístění jedné tablety v přístroji, protože se předpokládá, že se získá přesnější modelování/předpověd’ in vivo výsledku.
Rozpouštěcí média pro účely tohoto technického řešení jsou definována následovně:
Složení SGF (USP Simulated Gastric Fluid bez pepsinu):
HC1 množství dostatečné pro pH 1,2
NaCl 0,2 % voda množství dostatečné pro 1000 ml.
Složení SIF (USP Simulated Intestinal Fluid bez pankreatinu):
KH2PO4 6,8 g
NaOH množství dostatečné pro pH 6,8 voda množství dostatečné pro 1000 ml.
Složení FeSSIF (Simulated Intestinal Fluid, Fed State, stav pojidle):
kyselina octová 0,144 M
NaOH množství dostatečné pro pH 5 taurocholát sodný 15 mM lecithin 4 mM
KC1 0,19 M destilovaná voda množství dostatečné pro 1000 ml pH = 5 osmolarita = 485 až 535 mOsm pufrovací kapacita = 75 ± 2 mekv./l/pH.
Složení FaSSIF (Simulated Intestinal Fluid, Fasting State, stav před jídlem):
KH2PO4
NaOH množství dostatečné pro taurocholát sodný lecithin
KC1 destilovaná voda množství dostatečné pro pH = 6, 8 osmolarita = 280 až 310 mOsm pufrovací kapacita = 10 ± 2 mekv./l/pH.
0,029 M pH 6,8 5 mM 1,5 mM 0,22 M 1000 ml
-3 CZ 16813 Ul
SGF představuje standardní stav žaludku. SIF představuje standardní intestinální stav. FeSSIF je upraveno tak, aby lépe představovalo stav po jídle, zatímco FaSSIF je upraveno tak, aby lépe představovalo stav před jídlem. Nejen, že je pH různé, ale stejně důležité je to, že také osmolarita je různá. Média FaSSIF a FeSSIF se obvykle používají k popisu korelací in vitro - in vivo pro bezprostřední uvolňování lipofilních, ve vodě málo rozpustných léčiv (tj. ketokonazolu, danazolu, atovaquonu, troglitazonu, kyseliny mefenamové), ale žádná z předcházejících studií nenavrhuje prostředek s modifikovaným uvolňováním nízké dávky, rozpustné léčivo, jako je hydrochlorid tamsulosinu (objem jakéhokoliv vodného média potřebného pro rozpuštění až 10 mg není vyšší než 500 ml), ani přípravek s modifikovaným uvolňováním (zahrnující regulované, prodloužené nebo zpoždění uvolňování).
Jak je uvedeno v následujícím referenčním příkladu, komerční tobolky, vyráběné Yamanouchi Europe, vykazují následující uvolňování tamsulosinu po dvou hodinách uplynulého času: více než 60% uvolnění v SIF, více než 75% uvolnění ve FaSSIF, ale méně než 40% uvolnění ve FeSSIF a méně než 20% uvolnění v SGF (viz obrázek 1). Tato rozdílnost výsledků v těchto čtyřech médiích, které je příliš rychlé při pH 6,8 a příliš pomalé (zpožděné uvolňování) při pH 1,2, ukazuje možný důvod rozdílnosti koncentrace tamsulosinu v plasmě, jak bylo shora ukázáno; např. kvůli rozdílnému rychlému vyprázdnění žaludku a/nebo změně gastrointestinálního pH. Toto rychlejší uvolňování ve FaSSIF ovšem dobře odpovídá in vivo pozorováním rychlejšího Tmax a vyšší Cmax ve stavu před jídlem než ve stavu pojidle. Výhodné tablety podle předloženého technického řešení, které vykazují ne více než 60% uvolňování tamsulosinu v každém ze SIF, FaSSIF a FeSSIF, s výhodou také v SGF, mají tedy lepší potravinový efekt, tj. menší rozdíl mezi stavem pojidle a stavem před jídlem, než komerční tobolky.
S výhodou tamsulosinové tablety uvolňují 20 % až 60 % tamsulosinu během prvních dvou hodin testu rozpouštění v každém ze SIF, FaSSIF a FeSSIF. Výhodněji je množství tamsulosinu uvolněného po dvou hodinách ve FeSSIF alespoň 40 %, výhodněji alespoň 50 %, ještě výhodněji alespoň 60 % množství tamsulosinu uvolněného ve dvou hodinách ve FaSSIF za stejných rychlostních podmínek lopatek, s výhodou při 100 otáčkách za minutu. Tato tableta s výhodou znamená tabletu s jednou denní dávkou, která vykazuje profil rozpouštění v SIF v následujících rozmezích:
< 40 % během 30 minut, až 60 % během dvou hodin, > 75 % během 6 hodin, použitím zařízení USP 2 a lopatek se 100 otáčkami za minutu. Výhodněji tato tableta vykazuje také profil ve shora uvedených rozmezích v alespoň jednom, a nejvýhodněji v obou z FaSSIF a FeSSIF. V některých provedeních tableta vykazuje také profil ve shora uvedených rozmezích v SGF. Tomu by mělo být rozuměno tak, že při vyhovění shora uvedeným rozmezím nemusí být profil rozpouštění v každém médiu identický s jiným, i když je takový profil považován za provedení podle technického řešení.
Kvůli jasnosti - množství nebo procenta tamsulosinu uvolněného v daném čase se týká souhrnu celkového množství tamsulosinu uvolněného z tablety od počátku testu rozpouštění až do daného času. Uvolněné množství se stanoví jako průměr výsledků ze šesti pokusů, např. šesti tablet, pro každé médium nebo pro každou podmínku. I když je specifikováno zařízení 2 a jsou specifikovány různé podmínky, takové zařízení a tyto podmínky neznamenají, že nemohou být získány stejné nebo podobné profily uvolňování použitím jiného zařízení, jako je USP zařízení 1 (košík), nebo použitím jiných podmínek, jako například více nebo méně média atd. Shora definované zařízení a podmínky slouží spíše jako vhodný způsob charakterizování základních vlastností tablet podle technického řešení.
To, že lze získat zlepšený potravinový účinek, je překvapující a je to dáno provedením produktu komerční tobolky. Obecně - stupeň potravinového účinku je dán typem a rozpustností účinné složky, množstvím/koncentrací účinné složky, typem a koncentrací polymeru a celkovou hmotností prostředku. Je neočekávané, že tableta s nízkou dávkou tamsulosinu s modifikovaným
-4CZ 16813 Ul uvolňováním, která má polymemí matrici, může být připravena se sníženým potravinovým účinkem, zvláště bez potahu.
Tamsulosin přítomný v tabletě je normálně (R)-enantiomer tamsulosinu, ale pod pojmem tamsulosin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je zahrnut také (S)-isomer stejně jako směsi těchto dvou isomerů v různých poměrech, které zahrnují ekvimolámí nebo racemické směsi. Mezi příklady užitečných farmaceuticky přijatelných solí tamsulosinu patří hydrochlorid tamsulosinu, hydrobromid tamsulosinu, methansulfonát tansulosinu, tosylát tamsulosinu, besylát tamsulosinu, acetát tamsulosinu, maleinát tamsulosinu, vínan tamsulosinu a citrát tamsulosinu. Typicky se používá hydrochloridová sůl.
Množství tamsulosinového aktivního materiálu přítomného v tabletě je relativně nízké, obvykle méně než 5 %, typicky 0,1 až 1,5 %. Všechna procenta, jak jsou zde používána, se týkají hmotnostních procent vztažených na celkovou hmotnost tablety bez toho, aby se vzal v úvahu jakýkoliv její potah, pokud není jinak uvedeno. Typicky je množství tamsulosinového aktivního materiálu v rozmezí od 0,1 do 1,2 %, typičtěji 0,2 až 1,0 %, s výhodou 0,2 až 0,8 %, a v mnoha provedeních 0,3 až 0,6 %. V absolutních pojmech je množství tamsulosinového aktivního materiálu v rozmezí od 0,1 do 10 mg, obvykle v rozmezí od 0,1 do 1,2 mg, typicky 0,3 až 1,2 mg a s výhodou 0,3 až 0,8 mg, vyjádřeno v pojmech množství volné báze. Například 0,4 mg hydrochloridu tamsulosinu je výhodným množstvím tamsulosinu, které odpovídá 0,367 mg volné báze tamsulosinu. Výhodné provedení podle předloženého technického řešení obsahuje 0,4 mg ± 0,04 hydrochloridu tamsulosinu nebo jeho násobek, tj. 0,2 nebo 0,8 mg hydrochloridu tamsulosinu.
Tablety podle předloženého technického řešení dále obsahují polymemí matrici. Mezi specifické příklady vhodných polynemích materiálů patří ve vodě bobtnatelné celulosové deriváty, jako je hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), karboxymethylcelulosa, acetát celulosy, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, alginát sodný, akryláty, methakryláty a jejich kopoplymery s různými ko-monomery, a polyvinyl-pyrrolidony.
Zvláště bylo překvapivě zjištěno, že zatímco akryláty a methakryláty, jako jsou Eudragit® (Rohm), stejně jako celulosy mohou poskytovat uvolňování nezávislé na pH, celulosy obvykle poskytují lepší vlastnosti týkající se potravinového účinku. Výhodná je hydroxyethyl-celulosa, hydroxypropyl-celulosa, acetát celulosy, alginát sodný, karboxymethyl-celulosa a hydroxypropylmethyl-celulosa (HPMC) s tím, že nejvýhodnější je HPMC. Množství HPMC je obvykle v rozmezí od 10 do 90 %, typicky 20 až 60 %, s výhodou 25 až 40 %, výhodněji 30 až 40 %, ještě výhodněji 30 až 35 %, vztaženo na celkovou hmotnost tablet.
Tablety typicky obsahují další farmaceuticky přijatelné excipienty, jako jsou ředidla, pojivá, mazadla, činidla způsobující kluzkost, barviva, ochranná činidla, činidla upravující pH atd. Excipienty jsou vybrány podle požadovaných fyzikálních aspektů konečné formy, podle žádané rychlosti uvolňování účinné látky z prostředku po jídle a podle snadnosti/ceny výroby. Obecně tablety podle předloženého technického řešení obsahují vedle polymemí matrice alespoň jeden sacharid a/nebo stlačitelné ředidlo. Mezi sacharidy patří laktosa, mannitol, maltodextrin, cyklodextriny, dextráty a dextrin. Mezi stlačitelná ředidla patří jakékoliv farmaceuticky přijatelné ředidlo, které je vhodné pro přímé stlačení, zvláště fosforečnany vápenaté, jako je dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého a bezvodé formy.
Ve výhodném provedení podle předloženého technického řešení tableta obsahuje HPMC a fosforečnan vápenatý, jako je bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý. Toto provedení s výhodou dále obsahuje sacharid, jako je bezvodá laktosa. S výhodou je zahrnuto také mazadlo, jako je stearát hořečnatý. Relativní množství nejsou nijak zvlášť omezena, aleje výhodné, aby tyto dva nebo tři excipienty (celulosový polymer, ředidla a mazadlo) obsahovaly většinu excipientů, jako je 95 nebo více %. Tableta může například obsahovat 25 až 45 % HPMC, 0 až 50 % fosforečnanu vápenatého (nebo jiného nerozpustného ředidla) a 0 až 50 % laktosy (nebo jiného rozpustného ředidla). Výhodná jsou následující množství: 25 až 40 % HPMC, 25 až 40 % fosforečnanu vápenatého a 25 až 40 % laktosy. Výhodněji tableta obsahuje asi 30 až 40 % HPMC. Zvláště výhodným provedením jsou v podstatě stejná množství HPMC, fosforečnanu vápenatého a laktosy, tj.
-5CZ 16813 Ul každé v rozmezí 30 % až 35 % tak, aby celkové množství bylo 90 až 99,9 %. Mohou být přítomny také další excipienty, zahrnující mazadla atd. Tento výhodný přípravek ve formě tablety obecně vykazuje shora popsané výhodné profily rozpouštění.
Tableta podle technického řešení je s výhodou jednolitá tableta, tj. tableta, která se nerozpadá po polknutí tak, že by vytvořila mnoho menších částic, z nichž se nakonec uvolňuje účinná složka. Místo toho se produkt rozpadá v těle a/nebo léčivo difunduje polymemím gelem za uvolňování účinné látky. V provedení jednolité tablety by tedy žádný z excipientů použitý v procesu výroby podle technického řešení neměl sloužit jako dezintegrační činidlo.
Kterákoliv z tablet může být potažena, například enterickým potahem nebo jednoduše kvůli barevnosti nebo stabilitě. Kvůli terapeutickým účelům by měla bioabsorpce tamsulosinu v tělesných kapalinách probíhat s výhodou v tenkém střevě. Tablety podle technického řešení mohou být také chráněny vhodným potahem, který je resistentní v žaludku a který zpožďuje nástup uvolňování účinné složky z matrice tablety během jejího průchodu žaludkem, ale toto není nutné pro to, aby se získaly žádané profily. Příklady takového vhodného materiálu pro potahy odolné v žaludku jsou fitalát-acetát celulosy (CAP) (Aquacoat CPD™), současně zpracovaný polyvinylacetátftalát (PVAP) (Suretetic™), acetát-trimellitát celulosy (CAT), polymery typu Eudragitu (kopolymery kyseliny akrylové s kyselinou methakrylovou) a acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy (HPMCAS).
Vlastnost uvolňování z potahu se může také testovat stejnými testy rozpouštění nepotahovaných tablet. Výhodnými vlastnostmi potahovaných tablet jsou např.:
- Rozpuštění dávkové formy v SGF, maximálně 20 % tamsulosinu se uvolní během dvou hodin.
- V jiném médium by potahované tablety měly vyhovovat stejnému profdu rozpouštění jak shora uvedeno.
Tablety podle předloženého technického řešení se mohou používat přímo v jednotkové dávkové formě, bez nebo s potahem, nebo se dvě nebo více tablet může zkombinovat tak, jako je tomu u tobolky, na jednotkovou dávkovou formu. Jednotková dávková forma obsahuje účinné množství tamsulosinu pro léčení nebo zlepšení onemocnění, příznaků a/nebo stavů souvisejících s BPH, hypertenzí nebo městnavým selháním srdce, obvykle od 0,01 do 10,0 mg, s výhodou 0,1 až 1 mg, v pojmech volné báze. Výhodné jsou jednotkové dávky obsahující 0,2, 0,4 nebo 0,8 mg hydrochloridu tamsulosinu jako takového. Jednotková dávka se normálně bere od jednou do třikrát denně, s výhodou jednou denně jak shora uvedeno. V případě tobolky se použije dostatečný počet tablet na základě koncentrace tamsulosinového aktivního materiálu v nich, a to tak, aby se dosáhlo účinné množství.
Jestliže se vezme v úvahu obvyklá terapeutická dávka tamsulosinu, výhodnou je tableta s celkovou hmotností ne více než 400 mg a normálně mezi 10 a 300 mg. Jelikož je terapeutická dávka tamsulosinu relativně nízká, je výhodné držet celkovou hmotnost tablety tak nízko, jak je to možné. Nízká celková hmotnost tablety zvyšuje relativní obsah tamsulosinu v tabletě a tak zlepšuje jednotnost obsahu. Navíc - malá tableta nemá podobnou rychlost gastrointestinálního přenosu jako granulovaný produkt; výsledky získané v testů rozpouštění in vitro mohou tedy lépe předpovídat aktuální biologickou ekvivalenci s prodávaným produktem z více částic. Podle tohoto aspektu je výhodná hmotnost tablety podle technického řešení od 25 do 250 mg, výhodněji od 40 do 200 mg, ačkoliv není omezena na tento rozsah. Nejvýhodnější hmotnost tablety je v rozmezí od 80 do 100, zvláště přibližně 100 mg.
Tablety podle technického řešení tedy mohou být buď malé, přičemž když se vyrábějí v kruhovitém tvaru, pak je jejich průměrný průměr od asi 1,5 do asi 2,5 mm, nebo se mohou vyrábět jako normální tablety s průměrným průměrem mezi 2,5 a 15 mm, obvykleji 2,5 až 10 mm. Vedle kruhového tvaru mohou být tamsulosinové prostředky vylisovány na oválný, kruhový dvojkonvexní, pentagonální kruhový nebo jiný vhodný tvar tablety.
-6CZ 16813 Ul
Tablety podle technického řešení obsahující jednotkové dávkové množství tamsulosinu mohou být dodávány pro bezprostřední použití ve vhodném jednotkovém balení obsahujícím s výhodou od 5 do 100 tablet. Takové balení může obsahovat blistrové balení obsahující s výhodou 10, 14, 20, 28 nebo 30 tablet, nebo umělohmotnou nebo skleněnou nádobu/láhev obsahující stejné množství (5 až 100) tablet. Pro výrobu jednotkového balení lze použít jakýkoliv vhodný farmaceuticky přijatelný balicí materiál.
Tablety podle předloženého technického řešení se mohou vyrábět jakýmkoliv vhodným způsobem tabletování. Tablety se například mohou vyrábět granulováním za mokra, přičemž se nejdříve vytvoří granule a potom, popřípadě s přidáním dalšího excipientu (dalších excipientů) se vylisují na tabletu. Tablety se mohou vyrábět také postupem za sucha, jako je přímé lisování nebo suchá granulace, druhý uvedený způsob se někdy označuje jako zhutňování za sucha. S výhodou se tablety vyrábějí suchou technikou vzhledem ke snadnosti výroby a k hospodárnosti. Kvůli malému množství tamsulosinu přítomného v tabletě je výhodné, aby se stupně násobného míšení a/nebo mletí prováděly jakýmkoliv suchým způsobem.
Tablety pro orální podávání tamsulosinu podle technického řešení se mohou používat při zvládání funkčního léčení příznaků benigní hypertrofie nebo hyperplazie prostaty (BPH) nebo jiných poruch léčitelných tamsulosinem (Poruchy). Předložené technické řešení tedy dále poskytuje způsob léčení příznaků benigní hyperplazie prostaty, který zahrnuje podávání jedné nebo více kterékoliv ze shora uvedených tablet pacientovi, který to potřebuje. Tablety se mohou podávat v jediné tobolce.
Tabletové prostředky podle technického řešení se mohou používat také v lékařských aplikacích v kombinaci s jinými činidly. Tato kombinace se může uskutečnit ve formě jediného kombinovaného přípravku nebo odděleným podáváním léčiv obsahujících shora uvedená činidla.
Toto technického řešení je dále ilustrováno následujícími neomezujícími příklady.
Příklady provedení
Referenční příklad
Komerčně dostupné tobolky s hydrochloridem tamsulosinu byly získány v Evropě a byly podrobeny testu rozpouštění, průměr šesti pokusů, v každém z SGF, SIF, FaSSIF a FeSSIF v 500 ml každého média, při rychlosti lopatky 100 otáček za minutu, v zařízení USP 2, při 37 °C. Množství uvolněného léčiva bylo stanoveno způsobem HPLC použitím systému HPLC Agilent 1100. Detekce byla prováděna UV světlem při 230 nm. Výsledky, uvedené v tabulce 1, ukazují, že po 2 hodinách uplynulého času: méně než 20 % tamsulosinu se uvolní v SGF, více než 60 % tamsulosinu se uvolní v SIF, více než 75 % tamsulosinu se uvolní ve FaSSIF a méně než 40 % tamsulosinu se uvolní ve FeSSIF.
Příklad 1
Postupným smícháním a potom přímým lisováním se vyrobí tři dávky jednolitých tablet s následujícími vlastnostmi: a) Složení tablety
(%)
hydrochlorid tamsulosinu 0,4 mg 0,5
bezvodá laktosa 26,4 mg 33,0
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 26,4 mg 33,0
hypromelosa (HPMC) 26,4 mg 33,0
stearát hořečnatý 0,4 mg 0,5
celkem 80 mg 100
-7CZ 16813 Ul
Rozdíly mezi dávkami byly pouze v hodnotě viskozity zvolené hypromelosy:
dávka A obsahovala METHOCEL K4M CR PRÉMIUM, dávka B obsahovala METHOCEL K15M CR PRÉMIUM a dávka C obsahovala MIETHOCEL K.100M CR PRÉMIUM.
b) Pracovní postup
Hydrochlorid tamsulosinu se míchá (15 minut) s bezvodou laktosou v poměru 1 :9(10% účinné látky), mele se (15 vteřin) a opět se míchá (5 minut). Tato předsměs se pak míchá se zbytkem laktosy, hydrogenfosforečnanem vápenatým a hyprotnelosou (10 minut) a nakonec se přidá stearát hořečnatý a směs se míchá (5 minut), aby se vytvořila předlisovaná směs. Tento postupný ío míchací systém poskytl homogenitu tamsulosinu v předsměsi 97,2 až 100,4 % a v předlisované směsi 88,1 až 98,6%. Lisování bylo prováděno na lisu Korsch EKO za standardní rychlosti a tlaku.
c) Charakterizace vyrobených tablet
dávka hmotnost (mg) tvrdost (N) výška (mm) průměr (mm) test (%)
A 82,8 52 2,63 5,98 93,6
B 83,5 38 2,69 5,99 88,1
C 81,8 52 2,66 5,99 98,6
d) Studie rozpouštění
Testy rozpouštění byly prováděny standardním zařízením USP 2, lopatky o rychlosti 50 otáček za minutu, v 500 ml SIF. Uvolněné léčivo bylo stanovováno způsobem HPLC použitím systému HPLC Agilent 1100. Analýza byla prováděna kontrolní kolonou a Cig analytickou kolonou, používajících způsob isokratické eluce fosforečnanovým pufrem (pH 6,5) a acetonitrilem (65 : 35) jako eluenty. Detekce byla prováděna UV při 230 nm. Výsledky odpovídají následující specifikaci:
< 40 % během 30 minut, až 60 % během 2 hodin, > 75 % během 6 hodin.
Příklad 2
Postupným smícháním a přímým lisováním byly vyrobeny tři dávky jednolitých tablet s následujícími vlastnostmi: a) Složení tablety
D E F
hydrochlorid tamsulosinu 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg
bezvodá laktosa 35,2 mg 30,8 mg 22,0 mg
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 35,2 mg 30,8 mg 22,0 mg
hypromelosa (HPMC) 8,8 mg 17,6 mg 35,2 mg
stearát hořečnatý 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg
celkem 80 mg 80 mg 80 mg
Rozdíly mezi dávkami byly pouze v koncentraci použité hypromelosy:
dávka D obsahovala 11 % METHOCEL K100M CR PRÉMIUM, dávka E obsahovala 22 % METHOCEL K.100M CR PRÉMIUM a dávka F obsahovala 40 % METHOCEL K100M CR PRÉMIUM
-8CZ 16813 Ul
b) Pracovní postup
Hydrochlorid tamsulosinu se míchá (15 minut) s bezvodou laktosou v poměru 1 :9(10% účinné látky), mele se (15 vteřin) a opět se míchá (5 minut). Tato předsměs se pak míchá se zbytkem laktosy, hydrogenfosforečnanem vápenatým a hypromelosou (10 minut) a nakonec se přidá stea5 rát hořečnatý a směs se míchá (5 minut). Lisování bylo prováděno na lisu Korsch EKO.
c) Charakterizace vyrobených tablet
dávka hmotnost (mg) tvrdost (N) výška (mm) průměr (mm) test (%)
D 80,5 19 2,65 6,0 91,9
E 80,4 22 2,74 6,0 94,1
F 80,3 22 2,97 6,0 90,5
d) Studie rozpouštění
Testy rozpouštění byly prováděny použitím zařízení USP 1, košíky o rychlosti 100 otáček za ío minutu, a na zařízení USP 2, lopatky o rychlosti 50 otáček za minutu, oboje v 500 ml SIF. Uvolněné léčivo bylo stanovováno způsobem HPLC použitím systému HPLC Agilent 1100. Analýza byla prováděna kontrolní kolonou a Cig analytickou kolonou, používajících způsob isokratické eluce fosforečnanovým pufrem (pH 6,5) a acetonitrilem (65 :35) jako eluenty. Detekce byla prováděna UV při 230 nm.
Výsledky se liší podle koncentrace HPMC, a v každých podmínkách existuje široké rozmezí křivek vyhovujících zamýšlené specifikaci. Tyto výsledky mohou být extrapolovány na jiné biologicky relevantní podmínky rozpouštění.
Příklad 3
Postupným smícháním a přímým lisováním byly vyrobeny dvě dávky jednolitých tablet s násle20 dujícími vlastnostmi: a) Složení tablety
(%)
hydrochlorid tamsulosinu 0,4 mg 0,5
bezvodá laktosa 25,6 mg 32,0
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 25,6 mg 32,0
hypromelosa (HPMC) 28,0 mg 35,0
stearát hořečnatý 0,4 mg 0,5
celkem 80 mg 100
Rozdíly mezi oběma dávkami byly hlavně v množství, dobách míchání a fyzikálních parametrech.
Dávka G byla pro množství 20 000 jednotek.
Dávka H byla pro množství 40 000 jednotek, b) Pracovní postup
Hydrochlorid tamsulosinu se míchá (Turbula, 15 minut) s bezvodou laktosou v poměru 1 :9 (10 % účinné látky), mele se (1KA, 30 vteřin) a opět se míchá (Turbula, 5 minut). Tato předsměs se pak smíchá se zbytkem laktosy, hydrogenfosforečnanem vápenatým a hypromelosou (Bohle LM40). Pro dávku D byly hodnoceny tři postupné doby míchání (15, 30 a 45 minut) a ve všech případech byla homogenita vynikající (test tamsulosinu 101,2 %, 101,7 % a 102,1 %). Dávka E byla míchána pouze 10 minut a bylo také dosaženo přijatelné homogenity. Prosetí suchých směsí a excipientů bylo prováděno podle potřeby tak, aby se získala homogenita. Nakonec se proseje, přidá a míchá stearát hořečnatý (Bohle LM40, 5 minut). Předlisovací směsi se vylisují buď v
-9CZ 16813 Ul excentrickém lisu Korsch EKO nebo v rotačním lisu Korsch XL100 (asi 15 000 až 30 000 tablet). Lisování bylo prováděno v rotačním lisu Korsch XL100 za vysokých rychlostí se standardním předlisováním a standardním tlakem. Tvrdost tablet v obou dávkách byla měněna, aby se studovalo provedení rozpouštění.
c) Charakterizace vyrobených tablet
dávka hmotnost (mg) tvrdost (N) výška (mm) průměr (mm) test (%)
G 80,9 85 2,55 6,00 103,2
H 76,4 39 2,38 5,97 98,2
d) Studie rozpouštění
Testy rozpouštění byly prováděny použitím standardního zařízení USP 2, lopatky o rychlosti 100 otáček za minutu, v 500 ml SGF, SIF, FaSSIF a FeSSIF. Uvolněné léčivo bylo stanovováno způsobem HPLC použitím systému HPLC Agilent 1100. Analýza byla prováděna kontrolní kolonou a Cig analytickou kolonou, používajících způsob isokratické eluce fosforečnanovým pufrem (pH 6,5) a acetonitrilem (65 : 35) jako eluenty. Detekce byla prováděna UV při 230 nm. Odpovídající křivky jsou uvedeny na obrázcích 2 (G) a 3 (H). Výsledky v SGF a SIF jsou v souladu s následující specifikací:
< 40 % během 30 minut, až 60 % během 2 hodin, > 75 % během 6 hodin.
e) Potahování
Tyto tablety byly potom potaženy enterickým polymerem (polymethakrylátový typ C) na bázi Eudragitu L30D55 s přísadami zahrnujícími triethylcitrátovou sůl a talek nebo s Aciyl-Eze® (dostupný od Colorcon).
f) Studie rozpouštění
Testy rozpouštění potahovaných dávek byly prováděny použitím standardního zařízení USP 2, lopatky o rychlosti 100 otáček za minutu, v 500 ml SGF, SIF, FaSSIF a FeSSIF. Uvolněné léčivo bylo stanovováno způsobem HPLC použitím systému HPLC Agilent 1100. Analýza byla prováděna kontrolní kolonou a Cig analytickou kolonou, používajících způsob isokratické eluce fosforečnanovým pufrem (pH 6,5) a acetonitrilem (65 : 35) jako eluenty. Detekce byla prováděna UV při 230 nm.
Odpovídající křivky jsou uvedeny na obrázcích 4 (potahovaná G) a 5 (potahovaná H). Výsledky v SIF jsou v souladu s následující specifikací:
< 40 % během 30 minut, až 60 % během 2 hodin, > 75 % během 6 hodin.
Příklad 4
Postupem, který zahrnuje zhutnění za sucha, mletí, míchání a lisování, byly vyrobeny dvě dávky tablet.
a) Složení tablety
I J
hydrochlorid tamsulosinu 0,4 mg 0,4 mg
laktosa 65,6 mg 215,6 mg
hypromelosa (HPMC) 33,0 mg 33,0 mg
stearát hořečnatý 1,0 mg 1,0 mg
celkem 100 mg 250 mg
- 10CZ 16813 Ul
Dávka I: jednolitá tableta, průměr 6 mm, obsahuje 33,0 % HPMC ΚΙ 5M P.
Dávka J: jednolitá tableta, průměr 9 mm, obsahuje 13,2 % HPMC K.15M P. b) Pracovní postup
Tamsulosin se míchá (15 minut), mele (15 vteřin) a opět se míchá (5 minut) s bezvodou laktosou v poměru 1 : 9 (10 % účinné látky). Tato předsměs se pak míchá se zbytkem laktosy, hypromelosy a 25 % stearátu hořečnatého (10 minut), zhutní se v Chilsonator (Fitz-Patrick) a mele se ve Fitz-Mill (Fitz-Patrick), nakonec se přidá zbytek stearátu hořečnatého (75 %) a potom se promíchává (15 minut). Vylisování se provede na lisu Korsch EKO za standardní rychlosti a tlaku.
ío c) Charakterizace vyrobených tablet
dávka hmotnost (mg) tvrdost (N) výška (mm) průměr (mm) koeficient mazavosti
I 103,3 31 3,42 6,0 98,4
J 251,6 42 3,71 9,0 100
Příklad 5
Vyrobí se dvě dávky tablet s různými koncentracemi účinné složky, s různými geometriemi tablet a s různou celkovou hmotností, a) Složení tablety
K L M
hydrochlorid tamsulosinu 0,4 mg 0,2 mg 0,2 mg
bezvodá laktosa 25,6 mg 12,9 mg 129,0 mg
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 25,6 mg 12,7 mg 128,8 mg
hypromelosa (HPMC) 28,0 mg 14,0 mg 140,0 mg
stearát hořečnatý 0,4 mg 0,2 mg 2,0 mg
celkem 80 mg 40 mg 400 mg
b) Pracovní postup
Mikronizovaný tamsulosin se postupně smíchá s bezvodou laktosou. Tato předsměs se pak smíchá se zbylou laktosou a hypromelosou a potom se stearátem hořečnatým tak, aby se ve všech případech dosáhla dostatečná homogenita. Vylisování se provede na lisu Korsch EKO za stan20 dardní rychlosti a standardních tlaků.
c) Charakterizace vyrobených tablet
dávka hmotnost (mg) tvrdost (N) výška (mm) průměr (mm) test (%)
K (speciální tvar) 84,1 53 2,65 n.a. 90,5
L 40,6 36 2,01 5,00 94,1
M 398,1 1323 4,57 10,05 90,5
Příklad 6
Byla vyrobena dávka jednolitých tablet pro zkontrolování podmínek rozpouštění.
-11 CZ 16813 Ul
a) Složení tablety
(%)
hydrochlorid tamsulosinu 0,4 mg 0,5
bezvodá laktosa 31,6 mg 39,5
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 31,6 mg 39,5
hypromelosa (HPMC) 16,0 mg 20,0
stearát hořečnatý 0,4 mg 0,5
celkem 80 mg 100
Provedení dávky N bylo získáno použitím látky mikronizovaného léčiva a méně stupni míchání. Bylo vyrobeno 40 000 jednotek, b) Pracovní postup
Mikronizovaný hydrochlorid tamsulosinu se míchá (Bohle LM40; 15 minut) s hypromelosou. Tato předsměs se potom míchá s laktosou a hydrogenfosforečnanem vápenatým (Bohle LM40; 15 minut). Provede se prosetí suchých směsí a excipientů podle potřeby tak, aby se dosáhlo homogenity. Nakonec se proseje stearát hořečnatý, přidá se a opět se dvakrát promíchá (Bohle LM40; 5 a 15 minut).
Tyto předlisovací směsi se pak vylisují. Lisování se provede na rotačním lisu Korsch XL100 za vysokých rychlostí se standardním předlisováním a standardním tlakem.
Vlastnosti tablet jsou uvedeny níže:
c) Charakterizace vyrobených tablet
dávka hmotnost (mg) tvrdost (N) výška (mm) průměr (mm) test (%)
N 80,7 47 2,50 6,05 104,0
d) Potahování
Tyto tablety byly potom potaženy enterickým polymerem (Acryl-Eze® dostupný od Colorcon).
e) Studie rozpouštění
Testy rozpouštění potahovaných dávek byly prováděny použitím standardního zařízení USP 2, lopatky o rychlosti 100 otáček za minutu, v 500 ml SGF, SIF, FaSSIF a FeSSIF. Uvolněné léčivo bylo stanovováno způsobem HPLC použitím systému HPLC Agilent 1100. Analýza byla prováděna kontrolní kolonou aC|8 analytickou kolonou, používajících způsob isokratické eluce fosforečnanovým pufrem (pH 6,5) a acetonitrilem (65 : 35) jako eluenty. Detekce byla prováděna UV při 230 nm.
Odpovídající křivky jsou uvedeny na obrázku 6. Výsledky ve všech médiích jsou v souladu s následující specifikací:
< 40 % během 30 minut, až 60 % během 2 hodin, > 75 % během 6 hodin.
Podle popisu tohoto technického řešení bude okamžitě zručnému odborníkovi z oboru zřejmé, že lze snadno vyrobit nebo lze na základě znalostí praxe tohoto technického řešení nalézt další změny a modifikace ve skutečném uskutečnění zde popsaných konceptů a provedení bez toho, aby došlo k odchýlení se od ducha a rozsahu tohoto technického řešení, jak je definován v následujících nárocích na ochranu.
- 12CZ 16813 Ul
NÁROKY NA OCHRANU

Claims (10)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    I. Jednolitá farmaceutická tableta, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 10 mg tamsulosinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, 10% hmotn. až 90% hmotn. hydroxypropyl-methylcelulosy a celková hmotnost tablety je 10 až 300 mg.
    5
  2. 2. Jednolitá tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že celková hmotnost tablety je v rozmezí od 25 do 250 mg.
  3. 3. Jednolitá tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že celková hmotnost tablety je v rozmezí od 80 do 100 mg.
  4. 4. Jednolitá tableta podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje uvedeio nou hydroxypropyl-methylcelulosu v množství v rozmezí od 25 % hmotn. do 40 % hmotn.
  5. 5. Jednolitá tableta podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje uvedenou hydroxypropyl-methylcelulosu v množství v rozmezí od 30 % hmotn. do 40 % hmotn.
  6. 6. Jednolitá tableta podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxypropyl-methylcelulosu v množství v rozmezí od 30 % hmotn. do 35 % hmotn.
    15
  7. 7. Jednolitá tableta podle nároků laž6, vyznačující se tím, že dále obsahuje fosforečnan vápenatý, laktosu, mannitol nebo jejich kombinaci..
  8. 8. Jednolitá tableta podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý.
  9. 9. Jednolitá tableta podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že neobsahuje ente20 rický potah.
  10. 10. Jednotková dávková forma pro léčení nebo zlepšení stavů benigní hyperplazie prostaty, vyznačující se tím, že obsahuje efektivní množství jedné nebo více tablet podle nároků 1 až 9.
    II. Jednotková dávková forma podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 25 dvě nebo více uvedených tablet v tobolce.
    3 výkresy
    - 13 CZ 16813 Ul
    Obrázek 1 rozpuštěno (%) rozpuštěno (%)
CZ200617866U 2001-11-07 2002-11-06 Jednolitá farmaceutická tableta obsahující tamsulosin CZ16813U1 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33105501P 2001-11-07 2001-11-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ16813U1 true CZ16813U1 (cs) 2006-08-28

Family

ID=23292437

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200617867U CZ16814U1 (cs) 2001-11-07 2002-11-06 Farmaceutická tableta zahrnující matrici tablety a tamsulosin
CZ200617349U CZ16809U1 (cs) 2001-11-07 2002-11-06 Farmaceutická tableta zahrnující matrici tablety a tamsulosin
CZ200617866U CZ16813U1 (cs) 2001-11-07 2002-11-06 Jednolitá farmaceutická tableta obsahující tamsulosin

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200617867U CZ16814U1 (cs) 2001-11-07 2002-11-06 Farmaceutická tableta zahrnující matrici tablety a tamsulosin
CZ200617349U CZ16809U1 (cs) 2001-11-07 2002-11-06 Farmaceutická tableta zahrnující matrici tablety a tamsulosin

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20030147950A1 (cs)
EP (3) EP1443917B1 (cs)
JP (3) JP2005512997A (cs)
CN (3) CN1298317C (cs)
AT (3) ATE321544T1 (cs)
AU (1) AU2002301845B2 (cs)
CA (2) CA2465110A1 (cs)
CZ (3) CZ16814U1 (cs)
DE (4) DE20220415U1 (cs)
DK (3) DK1443917T3 (cs)
ES (2) ES2256544T3 (cs)
HU (2) HUP0401978A3 (cs)
IL (4) IL161491A0 (cs)
NL (2) NL1021822C2 (cs)
NO (2) NO20042374L (cs)
NZ (2) NZ532589A (cs)
PT (2) PT1443917E (cs)
RU (2) RU2311903C2 (cs)
SI (2) SI1443917T1 (cs)
WO (2) WO2003039530A1 (cs)
ZA (2) ZA200403281B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL1021822C2 (nl) † 2001-11-07 2003-07-15 Synthon Bv Tamsulosinetabletten.
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
IN192381B (cs) * 2002-12-20 2004-04-10 Ranbaxy Lab
US20040253309A1 (en) * 2003-01-27 2004-12-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Enteric sustained-release fine particles of tamsulosin and its salt and manufacturing method thereof
EP1638537A1 (en) * 2003-07-01 2006-03-29 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate
US20070122480A1 (en) * 2003-09-29 2007-05-31 Cj Corporation Sustained release formulations
KR100762846B1 (ko) * 2003-09-29 2007-10-04 씨제이 주식회사 서방성 제제
JP2005104914A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 塩基性薬剤含有製剤
JP2005162737A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
JP2005162736A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8128958B2 (en) 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
AU2003286415A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-24 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
SI21702A (en) * 2004-01-29 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Preparation of amorphous form of tamsulosin
JP4603803B2 (ja) * 2004-01-30 2010-12-22 大洋薬品工業株式会社 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤
PL204079B1 (pl) * 2004-08-12 2009-12-31 Inst Farmaceutyczny Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania
WO2006055659A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Smithkline Beecham Corporation Fixed dose combination op dutasteride and tamsulosin
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
US20060160852A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
WO2006070930A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
KR100678421B1 (ko) * 2005-02-11 2007-02-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
CA2604617C (en) * 2005-04-28 2014-06-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition containing anti-dementia drug
CN1895241B (zh) * 2005-07-12 2010-05-12 可隆制药株式会社 盐酸坦洛新的口服长效性小药丸组成物及其制造方法
WO2007017253A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales präparat mit kontrollierter freisetzung eines benzolsulfonamids
KR20070021806A (ko) * 2005-08-19 2007-02-23 (주)아모레퍼시픽 α1-수용체 차단제의 서방형 펠렛제제 및 이의 제조 방법
KR20070044911A (ko) * 2005-10-26 2007-05-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
WO2007131804A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-22 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US20090004284A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
EP2042169A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-01 LEK Pharmaceuticals D.D. Controlled release tamsulosin hydrochloride tablets and a process of making them
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2554168B1 (en) 2010-03-29 2018-01-24 Astellas Pharma Inc. Controlled release pharmaceutical composition
US8920840B2 (en) 2010-04-30 2014-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Enteric tablet
MX353289B (es) * 2011-05-25 2018-01-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Tableta revestida en seco que contiene tegafur, gimeracil y oteracil potasico.
CN102579392A (zh) * 2012-03-30 2012-07-18 重庆科瑞制药(集团)有限公司 一种含有盐酸坦索罗辛的缓释制剂及其制备方法
WO2017186598A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
CA3078568A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP3292864A1 (en) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP4035660A1 (en) 2017-10-17 2022-08-03 Synthon B.V. Tablets comprising tamsulosin and solifenacin

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
DE3681348D1 (de) * 1985-06-11 1991-10-17 Teijin Ltd Oral-arzneizubereitung mit retardwirkung.
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
NZ257993A (en) * 1992-11-04 1997-05-26 Sepracor Inc Use of (+)-doxazosin and medicament containing the compound
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
AU7085194A (en) * 1993-07-14 1995-02-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
JPH09323926A (ja) * 1996-03-15 1997-12-16 Nikken Chem Co Ltd バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤
WO1998029095A2 (en) * 1997-01-03 1998-07-09 Elan Corporation, Plc Sustained release cisapride mini-tablet formulation
US5843472A (en) * 1997-02-28 1998-12-01 Cygnus, Inc. Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use
JP4221068B2 (ja) * 1997-12-17 2009-02-12 興和創薬株式会社 テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
JP2000080032A (ja) * 1998-06-26 2000-03-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 排出障害治療剤
TW536402B (en) * 1998-06-26 2003-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction
JP2000128774A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ES2688273T3 (es) * 1999-03-31 2018-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Almidón pregelatinizado en una formulación de liberación controlada
WO2000071099A1 (en) * 1999-05-20 2000-11-30 Elan Corporation, Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
JP3154710B1 (ja) * 1999-08-09 2001-04-09 山之内製薬株式会社 下部尿路症治療剤
KR20020016944A (ko) * 1999-08-09 2002-03-06 오노다 마사요시 하부 요로증 치료용 의약 조성물
GB9924020D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
GB0008332D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Pfizer Ltd Treament
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US7255876B2 (en) * 2001-07-27 2007-08-14 Astellas Pharma, Inc. Composition comprises sustained-release fine particles and manufacturing method thereof
NL1021822C2 (nl) * 2001-11-07 2003-07-15 Synthon Bv Tamsulosinetabletten.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2256544T3 (es) 2006-07-16
RU2335280C2 (ru) 2008-10-10
ATE369128T2 (de) 2007-08-15
DE60221691T3 (de) 2019-04-04
DK1443917T3 (da) 2006-07-17
NO20042375L (no) 2004-08-09
RU2311903C2 (ru) 2007-12-10
IL161491A0 (en) 2004-09-27
DK1441713T4 (en) 2019-02-18
DE60221691D1 (de) 2007-09-20
HUP0402004A2 (hu) 2005-01-28
PT1441713E (pt) 2007-08-28
CN1652760A (zh) 2005-08-10
CN1589139A (zh) 2005-03-02
IL161525A (en) 2012-12-31
HU230830B1 (hu) 2018-07-30
US20030147955A1 (en) 2003-08-07
DE60210315T2 (de) 2006-11-02
NL1021822C2 (nl) 2003-07-15
JP2005512997A (ja) 2005-05-12
ZA200403430B (en) 2006-02-22
CZ16809U1 (cs) 2006-08-28
EP1595538A2 (en) 2005-11-16
EP1443917B1 (en) 2006-03-29
RU2004117080A (ru) 2005-04-10
AT9978U1 (de) 2008-07-15
HUP0401978A3 (en) 2008-07-28
JP2011051995A (ja) 2011-03-17
NL1021822A1 (nl) 2003-05-08
NZ532589A (en) 2005-02-25
NL1021857C2 (nl) 2004-01-09
AU2002301845B2 (en) 2008-06-05
US20030147950A1 (en) 2003-08-07
ES2287333T3 (es) 2007-12-16
NO20042374L (no) 2004-08-09
NZ532592A (en) 2005-02-25
ATE321544T1 (de) 2006-04-15
IL161525A0 (en) 2004-09-27
RU2004117081A (ru) 2005-03-20
DE60210315D1 (de) 2006-05-18
WO2003039531A1 (en) 2003-05-15
DE20221486U1 (de) 2006-02-02
HUP0401978A2 (hu) 2005-01-28
ZA200403281B (en) 2005-12-13
DK1441713T3 (da) 2007-12-17
JP2005511591A (ja) 2005-04-28
SI1443917T1 (sl) 2006-06-30
EP1441713A1 (en) 2004-08-04
HUP0402004A3 (en) 2008-08-28
WO2003039530A1 (en) 2003-05-15
EP1595538A3 (en) 2006-02-22
PT1443917E (pt) 2006-06-30
CN102327250A (zh) 2012-01-25
NO340960B1 (no) 2017-07-31
SI1441713T2 (sl) 2019-03-29
EP1443917A1 (en) 2004-08-11
SI1441713T1 (sl) 2007-10-31
CZ16814U1 (cs) 2006-08-28
DE20220415U1 (de) 2003-10-09
DK200500297U3 (da) 2006-03-10
EP1441713B2 (en) 2018-11-14
DE60221691T2 (de) 2008-04-30
ES2287333T5 (es) 2019-04-29
NL1021857A1 (nl) 2003-05-08
EP1441713B1 (en) 2007-08-08
CN1298317C (zh) 2007-02-07
CA2464689A1 (en) 2003-05-15
CA2465110A1 (en) 2003-05-15
CA2464689C (en) 2011-02-01
JP5536610B2 (ja) 2014-07-02
IL161491A (en) 2009-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ16813U1 (cs) Jednolitá farmaceutická tableta obsahující tamsulosin
JP4463875B2 (ja) 医薬組成物
KR20040101550A (ko) 약물 함유량이 높은 정제
JP2000511170A (ja) 医薬組成物
BG107372A (bg) Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им
EP2010158B1 (en) Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
WO2017114597A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising ((cis)-n-(4-(dimethylamino)-1,4- diphenylcyclohexyl)-n-methylcinnamamide
AU2013202441A1 (en) Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
AU2007201830A1 (en) High drug load tablet

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20060828

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20061018

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20091103

MK1K Utility model expired

Effective date: 20121106