ES2256544T3 - Comprimidos de tamsulosina. - Google Patents
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Abstract
Un comprimido farmacéutico obtenible mediante un proceso sin el uso de un líquido que comprende material activo de tamsulosina al 0, 1 a 1, 5% y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
Comprimidos de tamsulosina.
La presente invención se refiere a comprimidos
farmacéuticos que contienen tamsulosina, para formas de
dosificación unitaria preparadas a partir de estos, y a los procesos
de preparación de los mismos.
Tamsulosina es el nombre común para
5-[2-[[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino]propil]-2-metoxi-bencensulfonamida
de fórmula (1).
En los documentos EP 34432 y US 4731478 se revela
como una sustancia farmacéuticamente activa que tiene actividad
bloqueadora alfa adrenérgica que es útil para el tratamiento de
insuficiencias cardiacas y la hiperplasia prostática benigna.
En diversos países incluyendo los Estados Unidos
se comercializa el enantiómero (R) de tamsulosina como una sal de
hidrocloruro para el tratamiento de los síntomas de la hiperplasia
prostática benigna (también conocida como HPB) tal como los
problemas de volumen y frecuencia urinaria. El producto de fármaco
aprobado es una forma de dosificación en cápsula para la
administración oral que comprende solamente 0,4 mg del hidrocloruro
de tamsulosina. La cápsula proporciona liberación controlada de la
tamsulosina y es una forma de dosificación de una vez al día,
aunque se puede usar dos cápsulas si es necesario; es decir, una
administración diaria única de 0,8 mg.
El documento US 4.772.475 (EP 194838, EP 533297)
describe formas de dosificación farmacéuticas de liberación
controlada que comprenden unidades granulares múltiples que
contienen tamsulosina, celulosa microcristalina y un agente de
control de la liberación. El granulado libera gradualmente
tamsulosina a partir de la matriz granular. Se cree que la idea
inventiva y las composiciones reveladas en el documento US 4.772.475
tratan el producto en cápsula comercializado.
El proceso revelado para la producción de las
unidades granulares comprende someter a granulación una mezcla de
tamsulosina, un material inerte unificador tal como la celulosa
microcristalina y un agente controlador de la liberación que
comprende agua y/o una emulsión acuosa, suspensión o gel de una
sustancia macromolecular insoluble en agua o una disolución de
dicha sustancia macromolecular en un disolvente orgánico acuoso. La
sustancia macromolecular preferiblemente se selecciona entre una
gama de polímeros de acrilato, comercializados bajo el nombre de
marca Eudragit®. El agente controlador de la liberación también
sirve esencialmente como ligante en el proceso de granulación. El
granulado resultante se puede usar para la preparación de las formas
de dosificación finales, cápsulas así como comprimidos.
El Ejemplo 1 del documento US 4.772.475 ilustra
el proceso. Después de mezclar suficientemente 5 g de HCl de
tamsulosina y 470 g de celulosa microcristalina, se añadía a esto
una mezcla de 83,3 g (25 g como componente sólido) de Eudragit L
30D-55 y 500 g de agua y la mezcla resultante se
sometía a granulación mediante un mezclador a alta velocidad. Los
gránulos obtenidos eran esferas que tenían tamaños de partícula de
0,1 a 1,5 mm, principalmente 0,2 a 1,0 mm. El uso aparentemente
requerido de un líquido, agua en este caso, en la formación de los
gránulos no es sorprendente dado la baja cantidad de activo que se
mezcla en relación a la cantidad de excipientes. Sin embargo, el
agua tiene que ser eliminada después de la granulación, haciendo al
proceso que consuma mucha energía y tiempo. Es especialmente
difícil eliminar el agua del interior de los gránulos sólidos.
También, las temperaturas aumentadas necesarias para el secado
apropiado pueden conducir a la formación de productos secundarios
indeseados. Las impurezas también se pueden formar mediante
hidrólisis o mediante la acción de oxígeno disuelto en el agua.
Esencialmente ocurre lo mismo si se usa un disolvente distinto al
agua en el proceso de granulación.
El documento US 4.772.475 también detalla la
formación de un comprimido como producto en comparación a las
cápsulas. Los comprimidos comprenden hidrocloruro de tamsulosina,
lactosa, almidón/almidón de maíz y pasta de almidón. La presencia
de pasta de almidón indica que los comprimidos también fueron
preparados mediante un proceso acuoso, es decir, mediante el mismo
proceso que el usado para los gránulos, mejorando la capacidad para
las mismas desventajas.
Sería beneficioso ser capaz de preparar un
comprimido farmacéutico de tamsulosina o una forma de dosificación
que no usara agua o un líquido en la mezcla. Aunque en general los
métodos en seco son muy conocidos, incluyendo la compresión directa
y las técnicas de granulación en seco, no se cree que dichos métodos
sean adecuados para las formas de dosificación donde la cantidad de
activo es menor del 2% en peso, y no son aceptables cuando se usa
menos del 1%.
En la actualidad se ha descubierto que se puede
preparar un comprimido que contenga pequeñas cantidades de activo
de tamsulosina con buena homogeneidad de contenido sin la necesidad
de usar agua o un disolvente. Por consiguiente, un aspecto de la
invención se refiere a un comprimido farmacéutico preparado en seco
que comprende material activo de tamsulosina al 0,1 a 1,5% y al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Sorprendentemente,
la tamsulosina es un activo fácilmente dispersable y, por tanto, es
susceptible a un proceso en seco aunque se usen pequeñas
cantidades. Debido a esta característica, se puede preparar un lote
de comprimidos farmacéuticos, que comprenden una pluralidad de
comprimidos preparados en seco que contienen entre 0,1% y 1,5% de
un material activo de tamsulosina y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable, en el que la variación en la cantidad
de material activo de tamsulosina entre los comprimidos no es más
del 10%, preferiblemente no más del 5%, más preferiblemente no más
del 2,5%.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
forma de dosificación unitaria para tratar o mejorar los
padecimientos de la hiperplasia prostática benigna que comprende una
cantidad eficaz de uno o más de los anteriores comprimidos
preparados en seco. Ventajosamente, la(s)
composición(es) de comprimido es(son) esencialmente
bioequivalente(s) a las formas en cápsula comercializadas. En
una realización, se introducen varios comprimidos, o
minicomprimidos, en una cápsula para una administración más
fácil.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a
un proceso para la preparación de comprimidos de tamsulosina el
cual comprende la formación de un comprimido sin la ayuda de un
líquido en el que dicho comprimido contiene material activo de
tamsulosina al 0,1 a 1,5% y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente el proceso comprende mezclar un material
activo de tamsulosina con un excipiente farmacéuticamente aceptable
para formar una primera mezcla; mezclar adicionalmente la primera
mezcla con uno o más excipientes adicionales en una o más etapas
para formar una mezcla de precompresión; y comprimir la mezcla de
precompresión en comprimidos. En ciertas realizaciones se lleva a
cabo la molienda después de la primera mezcla o después de una etapa
de compactación adicional como parte de una técnica de granulación
en seco.
La presente invención se refiere a comprimidos
farmacéuticos preparados en seco que contienen bajas cantidades de
material activo de tamsulosina y a los procesos para la preparación
de los mismos. Tal como se usa en la presente memoria un
"material activo de tamsulosina" es cualquier sustancia que
contiene resto de tamsulosina que presenta actividad farmacéutica e
incluye específicamente base libre de tamsulosina, sus sales
farmacéuticamente aceptables, especialmente sus sales de adición
ácida farmacéuticamente aceptables, y mezclas o combinaciones de
dos más de cualquiera de tales sustancias de tamsulosina. Ejemplos
de sales farmacéuticamente aceptables de tamsulosina útiles
incluyen: hidrocloruro de tamsulosina, bromuro de tamsulosina,
metano sulfonato de tamsulosina, tosilato de tamsulosina, besilato
de tamsulosina, acetato de tamsulosina, maleato de tamsulosina,
tartrato de tamsulosina y citrato de tamsulosina. Generalmente se
usa la sal de hidrocloruro. La tamsulosina presente en el material
activo de tamsulosina es normalmente el enantiómero (R) de
tamsulosina pero el enantiómero (S) así como mezclas de los dos en
diversas proporciones incluyendo mezclas equimolares o racémicas
también están incluidas dentro del significado de un material
activo de tamsulosina.
El material activo de tamsulosina generalmente se
usa en forma de polvos; es decir, partículas finas. Las partículas
pueden tener una diversidad de distribuciones de tamaño de partícula
pero preferiblemente al menos el 90% de las partículas son de 100
\mum (micras) o menos en el tamaño de partícula, más
preferiblemente 50 \mum (micras) o menos, incluso más
preferiblemente 20 \mum (micras) o menos, y lo más preferiblemente
10 \mum (micras) o menos. En general, un tamaño de partícula más
pequeño fomenta la formación de una mezcla homogénea y, por tanto,
el encuentro de los fines de homogeneidad de contenido. Las
partículas del material activo de tamsulosina son normalmente
identificables en el comprimido preparado en seco si se examinan
mediante medios adecuados tales como la microscopia electrónica de
barrido. Por consiguiente, la anterior distribución de tamaño se
aplica al material activo de tamsulosina en todas las fases del
proceso de producción de comprimido que incluyen como polvos
libres, como mezcla con uno o más excipientes, y en el propio
comprimido.
La cantidad de material activo de tamsulosina
presente en el comprimido es relativamente bajo, concretamente 0,1
a 1,5%. Tal como se usa en la presente memoria todos los porcentajes
se refieren a porcentaje en peso en base al peso entero del
comprimido sin tener en cuenta cualquier revestimiento sobre éste,
al menos que se indique lo contrario. Generalmente, la cantidad de
material activo de tamsulosina está dentro del intervalo de 0,1 a
1,2%, más generalmente 0,2 a 1,0%, preferiblemente 0,2 a 0,8% y en
muchas realizaciones 0,3 a 0,6%. En términos absolutos, la cantidad
de material activo de tamsulosina generalmente está dentro del
intervalo de 0,1 a 1,2 mg, generalmente 0,3 a 1,2 mg, y
preferiblemente 0,3 a 0,8 mg, expresada en cuanto a la cantidad de
base libre. Por ejemplo, 0,4 mg de HCl de tamsulosina es una
cantidad preferida de material activo de tamsulosina que
corresponde a 0,367 mg de base libre de tamsulosina. Una realización
preferida de la presente invención contiene 0,4 mg+/-0,04 de HCl de
tamsulosina o múltiplos del mismo; es decir, 0,8 mg.
Los comprimidos de la presente invención
contienen además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un "excipiente" tal como se usa en la presente memoria quiere
decir cualquier componente inactivo farmacéuticamente aceptable de
la composición. Puesto que se conoce bien en la técnica, los
excipientes incluyen: diluyentes, ligantes, lubricantes,
desintegrantes, agentes modificadores de la liberación, colorantes,
conservantes, ajustadores del pH, etc. Los excipientes se
seleccionan en base a los aspectos físicos deseados de la forma
final, el índice de liberación deseado de la sustancia activa a
partir de la composición después de su ingestión, y la
facilidad/coste de fabricación. En general, los comprimidos de la
presente invención contienen al menos uno de un polímero
farmacéuticamente aceptable, un carbohidrato o un diluyente
compresible. Estas categorías no son mutuamente exclusivas y en
realidad algunos compuestos se clasificarán bajo al menos dos de las
categorías; es decir, la celulosa microcristalina es tanto un
polímero como un diluyente compresible. Los polímeros incluyen una
amplia diversidad de sustancias poliméricas que incluyen: polímeros
formadores de matriz, polímeros erosionables, polímeros solubles en
agua, polímeros insolubles en agua, polímeros capaces de hincharse
en agua, polímeros sensibles al pH y polímeros insensibles al pH
entre otros. Ejemplos específicos de materiales poliméricos
adecuados incluyen: celulosas tales la como celulosa
microcristalina, el acetato de celulosa, la etilcelulosa, la
hidroxipropilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
acrilatos, metacrilatos y copolímeros de los mismos con diversos
comonómeros; y polivinilpirrolidonas. Los carbohidratos incluyen
lactosa, manitol, maltodextrina, ciclodextrinas, dextratos y
dextrina. Los diluyentes compresibles incluyen cualquier diluyente
farmacéuticamente aceptable que sea adecuado para la compresión
directa especialmente los fosfatos de calcio tales como las formas
anhidrato y dihidrato de hidrogenofosfato de calcio.
Generalmente el comprimido se formula con un
diluyente o vehículo. La celulosa microcristalina es un vehículo
inerte adecuado para la formulación de tamsulosina en comprimidos
mediante el proceso de la invención. Una marca adecuada de celulosa
microcristalina es Avicel^{TM} PH 102. Si no, se pueden usar como
vehículos adecuados lactosa anhidra, almidón, hidrogenofosfato de
calcio anhidro, manitol o maltodextrinas. El vehículo inerte
también se puede formar a partir de una mezcla de dos o más
componentes. Un ejemplo preferido de una combinación es una mezcla
de lactosa anhidra e hidrogenofosfato de calcio.
El comprimido opcionalmente puede contener un
agente controlador de la liberación además de o en lugar del
diluyente/vehículo. Los agentes controladores de la liberación
adecuados para usar en las composiciones de comprimido de la
invención pueden comprender cualquier polímero/copolímero de
acrilato/metacrilato en estado sólido generalmente aprobado para
propósitos farmacéuticos tal como diversos tipos de Eudragit o
Carbopol. Si no, puede comprender un derivado de celulosa tal como
diversas clases de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o,
preferiblemente, HPMC(Methocel^{TM}) o una
polivinilpirrolidona (Kollidon^{TM}). El agua y las disoluciones
acuosas específicamente se excluyen como agentes controladores de
la liberación. No hay restricción particular por lo que concierne a
la cantidad de agente controlador de la liberación. Sin embargo,
debería ser posible, junto con el componente de tamsulosina y el
vehículo inerte, ser procesado en forma de comprimido por medio de
compresión directa o granulación en seco, y proporcionar
comprimidos con los parámetros físicos deseados. La naturaleza y
clase de tanto el agente de control de la liberación como del
vehículo inerte, así como la relación mutua de ambos ingredientes
en la composición del comprimido pueden tener una influencia
decisiva sobre el índice de liberación final. Por ejemplo,
reemplazar la celulosa microcristalina insoluble en agua por una
lactosa soluble en agua puede dar como resultado la formación más
rápida de gel cuando se pone en contacto con los fluidos corporales
y, por lo tanto, proporciona un perfil de liberación más retrasada.
Por otro lado, diversos grados de viscosidad de HPMC tienen en
cuenta perfiles de disolución muy similares. Para el fármaco soluble
en agua o de muy baja concentración, la difusión contribuye
predominantemente a la completa disolución y es proporcional a la
concentración de polímero a cualquier viscosidad (relativamente
alta).
También se pueden modificar las características
de liberación de una sal de tamsulosina mediante un tratamiento
hidrofóbico adecuado del mismo antes de usarlo como material en una
compresión directa o una granulación en seco en un comprimido, por
ejemplo, mediante microencapsulación en un armazón de cera. Aceites
vegetales hidrogenados tales como el aceite de ricino hidrogenado
son ejemplos de una cera adecuada. Los microgránulos de tamsulosina
así producidos (con un diámetro menor de 0,1 mm) se pueden formular
mediante cualquier proceso en seco. En una realización, el
comprimido formulado puede comprender un desintegrante el cual
permite al comprimido descomponerse en el ambiente del estómago
para liberar la pluralidad de microgránulos con tamsulosina
microencapsulada. Entonces, el microgránulo libera tamsulosina en
un índice deseado.
En incluso otra realización, se pueden combinar
juntos dos tipos de agentes de control de la liberación para
inducir tanto el control dependiente del tiempo como dependiente de
pH de la liberación de tamsulosina. El uso de agentes que liberan
la sustancia activa independientemente del pH ambiental previene una
descarga de dosis después de que la superficie del comprimido entre
en contacto con el fluido corporal, aunque los agentes que liberan
la sustancia activa dependientemente de pH permiten dirigir la
liberación de una porción principal del componente activo en la
parte deseada del tracto gastrointestinal. Un ejemplo del polímero
que libera sustancias independientemente del pH es Eudragit RS PO,
Methocel K4 MP, Carbopol 971P NF ó Kollidon SR, mientras que
Eudragit L 100-55 es el polímero que libera las
sustancias activas dependientemente del pH. Ambos tipos de Eudragit
son polvos y no tienen que estar suspendidos en un vehiculizante
líquido antes de la incorporación dentro del comprimido.
Puesto que los comprimidos de la invención se
formulan mediante un proceso de producción de comprimido en el cual
el agua está ausente, por tanto se debería realizar una selección
entre los anteriores excipientes inertes básicos, seleccionando
solamente tales ingredientes que tienen propiedades adecuadas para
usar en un proceso de producción de comprimido en seco y excluyendo
los otros. Por ejemplo, el vehículo inerte para usar en el método
de compactación debería tener buenas propiedades de unión pero,
contrario a las composiciones de tamsulosina de la técnica
anterior, no se requiere el agente de control de la liberación para
presentar las propiedades de un ligante, aunque no está
excluido.
excluido.
Dos composiciones generales de excipiente son
útiles en los comprimidos de la presente invención. Una comprende
celulosa microcristalina como polímero de matriz con un agente
modificador de la liberación tal como uno o más polímeros de
acrilato; es decir, Eudragits^{TM}. La composición además
preferiblemente comprende un lubricante tal como el estearato de
magnesio. La otra composición general comprende un fosfato de calcio
tal como el anhidrato de fosfato de dicalcio y la HPMC. Esta
realización preferiblemente contiene adicionalmente un carbohidrato
tal como el anhidrato de lactosa. Preferiblemente también se incluye
un lubricante tal como el estearato de magnesio. Particularmente no
se limitan las cantidades relativas, pero se prefiere que estos dos
o tres excipientes (celulosa, fosfato de calcio y opcionalmente
lactosa) comprendan la mayoría de los excipientes, tal como el 75%
o más. Específicamente, se prefieren las siguientes cantidades: HPMC
al 25 a 40%, fosfato de calcio al 25 a 40% y lactosa al 25 a 40%.
Más preferiblemente el comprimido contiene HPMC aproximadamente al
30 a 40%. Cantidades sustancialmente iguales de HPMC, fosfato de
calcio y lactosa, es decir, cada uno alrededor del 30 al 35% para
un total de 90 a 99% es una realización particularmente preferida.
También pueden estar presentes excipientes adicionales que incluye
el lubricante, etc. Se prefiere esta segunda composición general
desde el punto de vista de la reproducibilidad de la
realización.
Los comprimidos pueden estar revestidos tal como
con un revestimiento entérico o simplemente por razones de color o
estabilidad.
En general, los comprimidos pueden proporcionar
la liberación inmediata, es decir, en 1 a 30 minutos después de la
ingestión, la liberación lenta o sostenida, es decir, una liberación
en varias horas, o la liberación retrasada, es decir, una
liberación después de cierto periodo de latencia. El índice de
liberación deseado puede variar dependiendo del uso real deseado,
el propósito terapéutico y la cantidad o frecuencia terapéutica de
la administración. Sin embargo, preferiblemente los comprimidos de
la invención son comprimidos de liberación lenta esencialmente
bioequivalentes al producto en cápsula comercializado. A este
respecto los comprimidos de la presente invención preferiblemente
son comprimidos de "una vez al día" que quiere decir que un
régimen de dosificación normal o típico para un paciente sería
tomar un único comprimido una vez al día. Más adelante se
especifica más el índice de liberación preferido.
El comprimido preparado mediante el proceso de la
invención es preferiblemente un comprimido monolítico, es decir, un
comprimido el cual no se desintegra después de la ingestión para
formar una pluralidad de partículas más pequeñas a partir de las
cuales finalmente se libera el componente activo. En su lugar, el
producto se reduce en el cuerpo durante la liberación de la
sustancia activa. Por tanto, en una realización de comprimido
monolítico, ninguno de los excipientes usados en el proceso de
fabricación de la invención debería servir como desintegrante. Más
preferiblemente el comprimido es un comprimido monolítico de
liberación lenta.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una novedosa forma de dosificación farmacéutica para la
administración oral de tamsulosina a un paciente que lo necesita. En
concreto, proporciona un comprimido, particularmente un comprimido
de liberación lenta, con tamsulosina y/o su sal (especialmente
hidrocloruro) dispersado de manera uniforme en una matriz de
comprimido, el cual se formula mediante un proceso en el cual el
agua está ausente.
Ventajosamente, los comprimidos de la invención
deberían presentar el siguiente índice de liberación preferido en
un ensayo de disolución realizado in vitro:
- En la disolución de la forma de dosificación
en tampón fosfato de pH 6,8, mediante un método de cesta a 100 rpm,
se obtiene el siguiente perfil de liberación:
15-35% en 30 minutos
40-75% en 2 horas
70-100% en 5 horas
Se debería obtener el mismo perfil de liberación
preferido mediante un método alternativo de paleta a 50 rpm.
Con propósitos terapéuticos, la bioabsorción de
tamsulosina en los fluidos corporales preferiblemente debería
seguir en el intestino delgado. Por consiguiente, los comprimidos de
la invención también pueden estar protegidos por un revestimiento
gastrorresistente adecuado que retrasa el comienzo de la liberación
del componente activo a partir de la matriz de comprimido durante
su paso en el estómago. Ejemplos de dicho material adecuado para el
revestimiento gastrorresistente son: el ftalato de acetato de
celulosa (CAP, del Inglés "Cellulose Acetate
Phthalate")(Aquacoat^{TM}), el ftalato de polivinil acetato
coprocesado (Suretetic^{TM}), el trimelitato de acetato de
celulosa (CAT, del Inglés "Cellulose Acetate Trimellitate"),
polímeros tipo Eudragit (copolímeros de ácido metacrílico, látex de
copolímero de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico y
ésteres de ácido (met)acrílico), el succinato de acetato de
hidropropilmetilcelulosa (HPMCAS, del Inglés "Hydropropyl Metil
Cellulose Acetate Succinate"), la carboximetiletilcelulosa
(CMEC), ftalato de polivinil acetato (PVAP, del Inglés "Polyvinyl
Acetate Phthalate").
También se puede ensayar la propiedad de
liberación del revestimiento mediante un ensayo de disolución de
los comprimidos revestidos producidos. Las propiedades preferidas de
un comprimido revestido son, por ejemplo:
- En la disolución de la forma de dosificación
en tampón FGS (fluido gástrico simulado), mediante un método de
cesta de la Farmacopea Europea y a 100 rpm, se libera un máximo de
10% de tamsulosina.
- En el tampón de pH 6,8, los comprimidos
revestidos deberían cumplir con el mismo perfil de disolución que el
especificado anteriormente.
Los comprimidos de la presente invención se
pueden usar directamente como una forma de dosificación unitaria,
con o sin revestimiento, o se pueden combinar dos o más comprimidos
tal como en una cápsula para formar una dosis unitaria. La forma de
dosificación unitaria contiene una cantidad eficaz de tamsulosina
para tratar o mejorar la enfermedad, los síntomas, y/o los
padecimientos asociados con la HPB, la hipertensión, o la
insuficiencia cardiaca congestiva, generalmente entre 0,01 y 10,0
mg, preferiblemente 0,1 y 1 mg, en cuanto a la base libre. Se
prefieren las dosis unitarias que comprenden 0,2, 0,4 ó 0,8 mg de
hidrocloruro de tamsulosina per se. Una dosis unitaria se
administra normalmente entre 1 y 3 veces al día, preferiblemente una
vez al día tal como se ha mencionado anteriormente. En el caso de
una cápsula, un número suficiente de comprimidos, o más
apropiadamente minicomprimidos, se propor-
cionan en base a la concentración del material activo de tamsulosina en ellos, para proporcionar una cantidad eficaz.
cionan en base a la concentración del material activo de tamsulosina en ellos, para proporcionar una cantidad eficaz.
Tomando en consideración la dosis terapéutica
normal de tamsulosina, se prefiere un comprimido con una masa total
de entre 10 y 300 mg. Puesto que la dosis terapéutica de tamsulosina
es relativamente baja, el peso total del comprimido se mantiene
ventajosamente tan bajo como sea posible. El peso total bajo de un
comprimido incrementa el contenido relativo de tamsulosina en el
comprimido y, por tanto, mejora la homogeneidad del contenido.
Además, un comprimido pequeño tendrá un índice similar del tránsito
gastrointestinal al producto granulado; por tanto, los resultados
obtenidos a partir de los ensayos de disolución in vitro
pueden predecir mejor la bioequivalencia real con el producto
granulado comercializado. A partir de este aspecto, el peso de
comprimido preferido dentro de la invención está entre 25 y 250 mg,
aunque no está limitado a este intervalo. El peso de comprimido más
preferido es de aproximadamente 100 mg.
Por consiguiente, los comprimidos de la invención
pueden ser o minicomprimidos, por lo cual (siempre que se produzcan
en una forma circular) su diámetro promedio está entre
aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,5 mm, o se pueden producir
como comprimidos normales, con un diámetro promedio de entre 2,5 y
15 mm. Aparte de una forma circular, las composiciones de
tamsulosina se pueden comprimir en forma oval, biconvexa redonda,
circuncírculo pentagonal u otra forma de comprimido adecuada.
Los comprimidos de la invención que comprenden la
cantidad de dosificación unitaria de tamsulosina se pueden
presentar para un uso inmediato en una unidad de envase adecuado que
comprende ventajosamente entre 5 y 100 comprimidos. Tal envase
puede comprender un paquete de ampolla que comprende ventajosamente
10, 14, 20, 28 ó 30 comprimidos, o un recipiente/botella de
plástico o cristal que contiene las mismas cantidades de
comprimidos. Se pue-
de usar cualquier material de envase adecuado farmacéuticamente aceptable en la producción de la unidad de envase.
de usar cualquier material de envase adecuado farmacéuticamente aceptable en la producción de la unidad de envase.
Un comprimido farmacéutico está "preparado en
seco" con los propósitos de la presente invención si el material
activo de tamsulosina se combina con o se dispersa en el(los)
excipiente(s) sin el uso de un líquido. Generalmente, un
comprimido preparado en seco tiene una estructura diferente bajo el
examen en microscopio electrónico de barrido que un comprimido
preparado en húmedo comparable, especialmente un comprimido
preparado por granulación húmeda, y, por tanto, se puede
identificar así sin asistir realmente al método de fabricación. En
concreto, el líquido, generalmente agua, causa cambios al activo o
a el(los) excipiente(s) o a ambos en cuanto al tamaño
de partícula, aglomeración, formación de granulado, etc.
Frecuentemente en un comprimido preparado en seco, el material
activo de tamsulosina y al menos un excipiente retendrá su forma
inicial y/o será de un tamaño más fino.
Los comprimidos de la presente invención están
preparados mediante un proceso que no usa la ayuda de un líquido
para mezclar uniformemente el material activo de tamsulosina por
todo el(los) excipiente(s). Tales procesos incluyen
la compresión directa y la granulación en seco de una mezcla en
polvo del material activo de tamsulosina y el(los)
excipiente(s) inerte(s) adecuado(s). Por lo
tanto, la presente invención proporciona una formulación que
comprende tamsulosina comprimida directamente mezclada con
excipientes secos en la forma de un comprimido y una formulación
que comprende tamsulosina comprimida y granulada en seco mezclada
con excipientes secos en la forma de un comprimido.
La homogeneidad de las mezclas en polvo puede
estar ayudada por las siguientes técnicas:
- mezcla progresiva
En una etapa de mezcla inicial, se mezcla de
manera eficaz el componente activo de tamsulosina con una parte del
vehículo inerte, el la segunda etapa de mezcla se puede mezclar esta
premezcla sólida con los otros excipientes sólidos.
- molienda conjunta
Se muele la sustancia activa junto con al menos
una parte del vehículo o agente controlador de la liberación. Se
mezcla la mezcla homogénea molida con los restantes ingredientes y
se somete a compresión en comprimidos. Una forma más especial de
esto es la micronización.
- adsorción sobre un vehículo sólido
Antes del proceso de formulación, se pone en
contacto una disolución o una suspensión del componente activo de
tamsulosina en un vehiculizante líquido adecuado con un vehículo
inerte sólido y el líquido se evapora de inmediato (por ejemplo,
mediante secado por pulverización); como resultado, se obtiene un
polvo de flujo libre o un microgranulado el cual se usa como
componente del material activo de tamsulosina de partida para la
etapa de mezcla del proceso en seco.
En un proceso preferido, se mezcla el material
activo de tamsulosina con un excipiente farmacéuticamente aceptable
para formar una primera mezcla. A continuación, esta primera mezcla
se somete a una etapa de mezcla adicional en la que se añaden uno o
más excipientes adicionales a la mezcla para formar una mezcla de
precompresión. A continuación, se comprime la mezcla de
precompresión para formar comprimidos.
Los procesos adicionales se pueden realizar entre
estas etapas o junto con ellas. Por ejemplo, la molienda se realiza
preferiblemente después de que se forme la primera mezcla y antes de
que se añada(n) el(los) excipiente(s)
adicional(es). La molienda se puede hacer en cualquier
momento en el proceso incluyendo antes de la primera etapa de
mezcla, después de la primera etapa de mezcla, antes o durante la
etapa o etapas de mezcla adicionales y después de la(s)
etapa(s) adicional(es) de mezcla. La propia mezcla
puede ser progresiva en el sentido de que se añade una parte del
excipiente, se mezcla, se añade más excipiente, se mezcla más,
etc.
La granulación en seco, también conocida como
compactación también se puede usar junto con este proceso.
Específicamente, se puede compactar la primera mezcla o cualquier
mezcla posterior que contenga excipiente adicional y, a
continuación, se muele para formar una segunda mezcla. Se pueden
añadir excipiente(s) adicional(es) en cuanto a la
cantidad o clase a la segunda mezcla y se mezcla en ella. Si no, la
segunda mezcla puede ser la mezcla de precompresión final que está
preparada para la compresión en comprimidos.
A continuación, se describe en más detalle un
método de compresión directa de acuerdo con la presente invención.
Los excipientes se tamizan a través de un tamiz de un tamaño
adecuado, por ejemplo, 0,5 mm y, excepto para el lubricante, se
mezclan en un mezclador adecuado, por ejemplo, en un mezclador de
caída libre para proporcionar una mezcla homogénea. Finalmente, se
puede añadir el lubricante y la mezcla se mezcla de nuevo. La mezcla
de precompresión se transfiere a una cámara de llenado del equipo
de producción de comprimido y se comprime en comprimidos. El
procedimiento completo no requiere más de 1 hora.
A continuación, se describe en más detalle un
método de compactación de acuerdo con la presente invención. En
este caso, una mezcla homogénea seca de tamsulosina y excipientes
inertes se pasan a través de un compactador para obtener un
granulado o hebras tipo cinta que, a continuación, se muelen hasta
un polvo de flujo libre, opcionalmente se mezcla con otros
excipientes y se comprime en un comprimido.
Se puede ensayar la homogeneidad de contenido de
los lotes producidos de comprimidos de tamsulosina mediante un
método de la farmacopea adecuado, por ejemplo, mediante el método de
acuerdo al Art. 2.9.6 de la Farmacopea Europea, 3ª Edición. El
método adecuado para la medición del contenido de tamsulosina en
comprimidos es la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC,
del Inglés "High Performance Liquid Chromatography"). Una
característica de la presente invención es que un lote de
comprimidos de acuerdo con la presente invención preparados sin la
ayuda de un líquido (comprimidos preparados en seco) presenta alta
homogeneidad de contenido. Específicamente, la variación en la
cantidad de material activo de tamsulosina a partir de la cantidad
objetivo dentro de un lote único es del 10% o menos,
preferiblemente 5% o menos, más preferiblemente 2,5% o menos, en
base a la cantidad objetivo del material activo de tamsulosina.
Normalmente, se retiran unas pocas muestras a intervalos regulares
y se ensayan para confirmar la homogeneidad de contenido a lo largo
del proceso de producción de comprimido.
Los comprimidos para la administración oral de
tamsulosina de acuerdo con la invención se pueden usar en la
administración del tratamiento funcional de la hipertrofia o
hiperplasia de próstata benigna (HPB) sintomática u otros trastornos
tratables por tamsulosina (los Trastornos).
Por consiguiente, la presente invención
proporciona además un método para tratar y/o prevenir uno cualquiera
o más de los Trastornos el cual comprende administrar una cantidad
eficaz y/o profiláctica a un paciente que lo necesita de
tamsulosina o su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable,
particularmente hidrocloruro de tamsulosina, el cual se formula en
un comprimido usando un proceso en el cual el agua está ausente.
La presente invención también proporciona el uso
de la composición de comprimido de tamsulosina preparado mediante
un proceso en el cual el agua está ausente, así como el uso del
proceso para la preparación de la propia composición de comprimido
de tamsulosina, para la fabricación de un medicamento para tratar
y/o prevenir uno cualquiera o más de los Trastornos.
Las composiciones de comprimido de la invención
también se pueden usar en aplicaciones medicas en combinación con
otros agentes. La combinación se puede realizar en una forma de
preparación de combinación única o por administración separada de
fármacos que contienen los anteriores agentes.
Los siguientes Ejemplos ilustran más la
invención.
Se prepararon tres lotes de comprimidos
monolíticos mediante mezcla progresiva y compresión directa:
| (%) | ||||
| Hidrocloruro de tamsulosina | 0,4 mg | 0,5 | ||
| Lactosa anhidra | 26,4 mg | 33,0 | ||
| Fosfato de dicalcio anhidro | 26,4 mg | 33,0 | ||
| Hipromelosa (HPMC) | 26,4 mg | 33,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,4 mg | 0,5 | ||
| Total | 80,0 mg | 100,0 |
La diferencia entre los lotes estaba únicamente
en el valor de la viscosidad de la hipromelosa seleccionada:
METHOCEL K4M CR PREMIUM contenido en el lote
A
METHOCEL K15M CR PREMIUM contenido en el lote
B
METHOCEL K100M CR PREMIUM contenido en el lote
C
Se mezcló el hidrocloruro de tamsulosina (15
minutos) con la lactosa anhidra en una relación 1:9 (10% de
sustancia activa), se molió (15 segundos) y se mezcló de nuevo (5
minutos). A continuación, se mezcla esta premezcla con el resto de
la lactosa, el fosfato de dicalcio y la hipromelosa (10 minutos), y
finalmente se añadió el estearato de magnesio y se mezcló (5
minutos) para formar la mezcla de precompresión. Este sistema de
mezcla progresiva proporcionó una homogeneidad de tamsulosina en la
premezcla de 97,2-100,4% y en la mezcla de
precompresión de 88,1-98,6%). La compresión se
realizó en una prensa Korsch EK0 a velocidad y presión estándar.
| Lote | Peso (mg) | Dureza (N) | Altura (mm) | Diámetro (mm) | Ensayo (%) |
| A | 82,8 | 52 | 2,63 | 5,98 | 93,6 |
| B | 83,5 | 38 | 2,69 | 5,99 | 88,1 |
| C | 81,8 | 52 | 2,66 | 5,99 | 98,6 |
Los ensayos de disolución se realizaron sobre 6
comprimidos usando un aparato de paleta a una velocidad de rotación
de 50 rpm en 500 ml de tampón fosfato pH 6,8. Se determinó el
fármaco liberado mediante un método de HPLC y la desviación
estándar de todos los lotes estaba por debajo del 3%.
| Ingredientes | ||
| HCl de tamsulosina racémico | 0,4 mg | |
| Lactosa anhidra | 25,6 mg | |
| Fosfato de dicalcio anhidro | 25,6 mg | |
| Hipromelosa (HPMC) | 28,0 mg | |
| Estearato de magnesio | 0,4 mg | |
| Total | 80,0 mg |
Se mezcló la tamsulosina (Turbula; 15 minutos)
con la lactosa anhidra en una relación 1:9 (10% de sustancia
activa), se molió (IKA; 30 segundos) y se mezcló de nuevo (Turbula;
5 minutos). El rendimiento de este proceso fue del 99,2% y el
ensayo de tamsulosina fue del 95,5%. A continuación, se mezcló esta
premezcla con el resto de la lactosa, el fosfato de dicalcio y la
hipromelosa (Bohle LM40, recipiente de 5 L). Se evaluaron tres
tiempos de la mezcla progresiva (15, 30 y 45 minutos) y la
homogeneidad fue excelente en todos los casos (ensayo de
tamsulosina de 101,2%, 101,7% y 102,1%). Finalmente se tamizó el
estearato de magnesio, se añadió y se mezcló (Bohle LM40; 5
minutos), obteniendo un rendimiento global al 99,7% y el ensayo de
tamsulosina fue del 102,5%. Se comprimió la mezcla de precompresión
o en una prensa excéntrica Korsch EK0 o en una prensa rotatoria
Korsch XL100 (aproximadamente 15.000 comprimidos). A continuación,
se presenta la caracterización de los comprimidos:
| Prensa | Peso (mg) | c.v (%) | Dureza (N) | S.D. (N) | Altura (mm) | Diámetro (mm) | Ensayo (%) |
| Korsch EK0 | 79,8 | 1,00 | 75 | 5 | 2,58 | 6 | - |
| Korsch XL100 | 80,9 | 1,50 | 85 | 7 | 2,55 | 6 | 103,2* |
Se prepararon los siguientes comprimidos mediante
un esquema de mezcla progresiva similar al usado en el Ejemplo
1.
| Hidrocloruro de tamsulosina | 0,4 mg | 0,4 mg | 0,4 mg | |||
| Lactosa anhidra | 35,2 mg | 30,8 mg | 22,0 mg | |||
| Fosfato de dicalcio anhidro | 35,2 mg | 30,8 mg | 22,0 mg | |||
| Hipromelosa | 8,8 mg | 17,6 mg | 35,2 mg | |||
| Estearato de magnesio | 0,4 mg | 0,4 mg | 0,4 mg | |||
| Total | 80,0 mg | 80,0 mg | 80,0 mg |
Se fabricaron dos lotes de comprimidos mediante
un proceso que incluye compactación, molienda, mezcla y
compresión.
Lote 4a: Comprimido monolítico compactado, 6 mm
de diámetro. Contiene 33,0% de METHOCEL K15M P.
Lote 4b: Comprimido erosionable monolítico
compactado, 9 mm de diámetro. Contiene 13,2% de METHOCEL K15M P.
| Lote 4a | Lote 4b | |||
| Hidrocloruro de tamsulosina | 0,4 mg | 0,4 mg | ||
| Lactosa | 65,6 mg | 215,6 mg | ||
| Hipromelosa (HPMC) | 33,0 mg | 33,0 mg | ||
| Estearato de magnesio | 1,0 mg | 1,0 mg | ||
| Total | 100,0 mg | 250,0 mg |
Se mezcló la tamsulosina (15 minutos), se molió
(15 segundos) y se mezcló de nuevo (5 minutos), con la lactosa
anhidra en una relación 1:9 (10% de sustancia activa). A
continuación, se mezcló esta premezcla con el resto de la lactosa,
la hipromelosa y 25% de estearato de magnesio (10 minutos), se
compactó en Chilsonator (Fitz-Patrick) y se molió
en FitzMill (Fitz-Patrick), finalmente se añadió el
resto del estearato de magnesio (75%) y, a continuación, se mezcló
(15 minutos).
La compresión se realizó en una prensa Korsch EK0
a presión y velocidad estándar.
La caracterización de los comprimidos se presenta
en la siguiente tabla.
| Lote | Peso (mg) | Dureza (N) | Altura (mm) | Diámetro (mm) | Coeficiente de lubricación |
| 4a | 103,3 | 31 | 3,42 | 6 | 98,4 |
| 4b | 251,6 | 42 | 3,71 | 9 | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Carga: | |
| Hidrocloruro de tamsulosina | 4,0 g |
| Eudragit RS PO | 200,4 g |
| Eudragit L 100 | 50,1 g |
| Celulosa microcristalina | 736,1 g |
| Estearato de magnesio | 10,1 g |
Se cargaron todos los ingredientes excepto el
estearato de magnesio en un mezclador de caída libre y se
homogeneizó mezclando durante 40 minutos. Se añadió el estearato de
magnesio y se continuó mezclando durante 5 minutos adicionales. Se
preparó un comprimido de 100 mg de peso que contenía 0,4 mg de
hidrocloruro de tamsulosina a partir de la mezcla mediante
compresión directa.
\vskip1.000000\baselineskip
| Carga: | |
| Hidrocloruro de tamsulosina | 18 g |
| Eudragit RS PO | 675 g |
| Eudragit L 100 | 225 g |
| CMC 102 | 3.527 g |
| Estearato de magnesio | 45 g |
Se mezcló la tamsulosina con 360 g de celulosa
microcristalina durante 30 minutos en un mezclador de caída libre,
se añadió 1.800 g de celulosa microcristalina y se continuó
mezclando durante 30 minutos. Más tarde se añadió el resto de la
celulosa microcristalina (1.377 g) y los Eudragits. Se continuó
mezclando durante 30 minutos en el mezclador de caída libre. Se
añadió el estearato de magnesio y se mezcló con los otros
excipientes durante 5 minutos. Se prepararon comprimidos con una
prensa excéntrica. El peso objetivo 100 mg, dureza 100 N. Se
revistieron 2,5 kg de comprimidos con revestimientos al 5%. Se
aplicó el revestimiento al 5% en un Bohle LC 5, tambor perforado en
un periodo de 60 minutos.
| Formulación del revestimiento: | |
| Eudragit L 30 D-55 | 416,5 g |
| Trietilcitrato | 12,5 g |
| Talco | 37,5 g |
| agua | 450,0 g |
Claims (33)
1. Un comprimido farmacéutico obtenible
mediante un proceso sin el uso de un líquido que comprende material
activo de tamsulosina al 0,1 a 1,5% y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
2. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 1, en el que dicho material activo de tamsulosina
es una base libre de tamsulosina, una sal farmacéuticamente
aceptable de tamsulosina o una mezcla de dos o más de cualquiera de
los anteriores.
3. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho material activo de
tamsulosina está en forma de partículas que tienen una distribución
de tamaños en el que al menos el 90% tiene un tamaño de partícula de
100 \mum (micras) o menos.
4. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 3, en el que dicho material activo de tamsulosina
tiene una distribución de tamaño de partícula en el que al menos el
90% de dichas partículas tiene un tamaño de 50 \mum (micras) o
menos.
5. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 4, en el que dicho material activo de tamsulosina
tiene una distribución de tamaño de partícula en el que al menos el
90% de dichas partículas tiene un tamaño de 20 \mum (micras) o
menos.
6. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 4, en el que dicho material activo de tamsulosina
tiene una distribución de tamaño de partícula en el que al menos el
90% de dichas partículas tiene un tamaño de 10 \mum (micras) o
menos.
7. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 1-6, en el que dicho material
activo de tamsulosina está contenido en una cantidad de 0,2 a
1,0%.
8. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 7, en el que dicho material activo de tamsulosina
está contendido en una cantidad de 0,2 a 0,8%.
9. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 7, en el que dicho material activo de tamsulosina
está contenido en una cantidad de 0,3 a 0,6%.
10. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 1-9, en el que dicho material
activo de tamsulosina está contenido en una cantidad equivalente a
0,3 mg a 1,2 mg de base libre de tamsulosina.
11. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 1-10, en el que dicho material
activo de tamsulosina es hidrocloruro de tamsulosina y dicho
material está contenido en una cantidad de 0,4 mg+/-0,04.
12. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 1-11, el cual comprende al menos
un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el
grupo que comprende un polímero, un carbohidrato y un diluyente
compresible.
13. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 12, el cual comprende un polímero seleccionado
entre el grupo que comprende polímeros de acrilato y celulosas.
14. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 12 ó 13, en el que dicho polímero se selecciona
entre HPMC y celulosa microcristalina.
15. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 12-14, el cual comprende
lactosa.
16. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 12-15, el cual comprende un
fosfato de calcio.
17. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 12-16, el cual comprende lactosa,
HPMC, un fosfato de calcio y estearato de magnesio.
18. El comprimido farmacéutico de la
reivindicación 1-17, el cual es un comprimido
monolítico, preferiblemente un comprimido monolítico de liberación
lenta.
19. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 1-18, el cual comprende además un
revestimiento exterior.
20. El comprimido farmacéutico de acuerdo con
la reivindicación 1-19, en el cual dicho comprimido
es un comprimido de liberación extendida de una vez al día.
21. Un lote de comprimidos farmacéuticos, que
comprende una pluralidad de comprimidos preparados en seco que
contienen entre 0,1 y 1,5% de un material activo de tamsulosina y al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la
variación en la cantidad de material activo de tamsulosina a partir
de la cantidad objetivo no es más del +/-10%.
22. El lote de acuerdo con la reivindicación
21, en el que dicha variación en el material activo de tamsulosina
no es más del +/-5%.
23. El lote de acuerdo con la reivindicación
22, en el que dicha variación en el material activo de tamsulosina
no es más del +/-2,5%.
24. El uso de tamsulosina para la preparación
de una forma de dosificación unitaria para tratar o mejorar los
padecimientos de la hiperplasia prostática benigna en el que la
forma de dosificación unitaria comprende una cantidad eficaz de uno
o más comprimidos de acuerdo con la reivindicación
1-20.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación
24, en el que la forma de dosificación unitaria comprende dos o más
de dichos comprimidos en una cápsula.
26. Un proceso para la preparación de
comprimidos de tamsulosina, el cual comprende la formación de un
comprimido sin la ayuda de un líquido en el que dicho comprimido
contiene material activo de tamsulosina al 0,1 a 1,5% y al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. El proceso de acuerdo con la reivindicación
26, el cual comprende:
- -
- mezclar un material activo de tamsulosina con un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una primera mezcla;
- -
- mezclar adicionalmente dicha primera mezcla con uno o más excipientes adicionales en una o más etapas para formar una mezcla de precompresión; y
- -
- comprimir dicha mezcla de precompresión en comprimidos.
28. El proceso de acuerdo con la reivindicación
26 ó 27, en el que se somete dicha primera mezcla a molienda antes
de que se mezclen con ella los excipientes adicionales.
29. El proceso de acuerdo con la reivindicación
26-28, en el que dicha mezcla adicional comprende
además la formación de un sólido del material mezclado después de
que se haya mezclado al menos un excipiente adicional con dicha
primera mezcla y moler dicho sólido para formar una segunda
mezcla.
30. El proceso de acuerdo con la reivindicación
29, en el que dicha segunda mezcla es la denominada mezcla de
precompresión.
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación
29 ó 30, en el que se mezcla más dicha segunda mezcla con
excipiente adicional para formar la denominada mezcla de
precompresión.
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación
26-31, en el que dicho material activo de
tamsulosina está en forma de partículas que tienen una distribución
de tamaños en la que al menos el 90% tiene un tamaño de partícula de
100 micras o menos.
33. Un comprimido de tamsulosina obtenible
mediante el proceso de la reivindicación 26-32.
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