JPH07506356A - 眼用の医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

眼用の医薬製剤およびその製造方法 本発明は、持続的に供給することか望まれる有効成分を眼に投与するための医薬 製剤、およびそれを製造する方法に関する。 有効成分の眼への浸透は、実質的に、高度に血管化された結膜を介して起こる。 角膜を介する浸透については熱心に議論されたか、これは非常に選択的であり多 くの因子に影響されると考えられている。上皮は、バリヤの役割を果たすと考え られる。 涙の分泌および排出により、眼の表面に適用された慣用の医薬製剤はすべて速や かに除去される。目薬の場合は、点眼された薬の２０％か眼に留まるかもしれな いか、投与５分後にはその２０！ｌｏのうち８％しか結膜円蓋に残らない。これ は、涙か新しく出ることによるものであり、涙は点眼の刺激により多くでる。こ の短い接触時間の結果あるいはタンパク質への結合の結果、眼に浸透する部分は わずかである。目薬の粘度増加、界面活性剤の添加、油状溶液または軟膏等の慣 用の手段はあまり効果かない。 近年開発された新しい技術は、作用を長引かせることに加え、より持続した薬理 学的応答のために涙中に有効成分を一定１度とすること、副作用の軽減、および 患者の不満を改善する用量管理の緩和などのその他の利点を提供しようとする。 この目的のために、米国では１９７３年にオキュサート（ＯｃｕｓｅｒＬ　、登 録商標）型の不溶性眼球性挿入製品か現れた。これらは、数日にわたり結膜円蓋 にゆっくりと放出される医薬有効成分の溶液を含有する、２つの不溶性ひた状半 透膜の形態を有するものである。しかし、この種の製品は、多くの耐性の問題を 生し、そのため使用か制限される。 そこで、眼球外の挿入製品の開発か進められた。これらは眼内挿入物の名称で、 １９８８年４−５月のプロ薬局方モノグラフの主題となっている。オザワヒトン （Ｂｉｏｍａｌｅｒｉａｌｓ、　ｖｏｌ、４．１９８３年７月）はウサギのトラ コーマの治療において、抗生物質（エリスロマインンを含む）を含浸した眼内挿 入物の有効性、およびその試験管内での挙動について研究した。しかし、溶解性 または生分解性の挿入物は、生体内で満足すべき活性を有するにもかかわらず、 残留物があり、ポリマーの溶解による視覚の異常をもたらすという欠点がある。 このため、外科手術に関して使用することは不可能なようである。有効成分の放 出後、眼から容易に除去されうる不溶性固形製剤の使用か好ましい。さらに、眼 の外科手術では、眼を数時間または数日の間散瞳および毛様体筋麻痺の状態に維 持することが必要な場合がある。 このように、本発明の主題は、内部から外部に向かい、−少なくとも１種のポリ マーからなり、かつ少なくとも１種の有効成分を含をする基材（マトリックス） 、 一グリセリドの第１層、 を有することを特徴とする、眼に投与するための医薬製剤である。 基材を構成する１種またはそれ以上のポリマーは、有効成分分子を閉じ込め、そ れらを徐々に放出する網目を形成している。被覆の第１層を形成するグリセリド の一部は、基村内に存在していてもよい。これらは錠剤化工程中、潤滑剤の役割 を提供する。その量は、コアの表面に分布し、かつ所望の有効成分の放出速度に 応し変化しつる厚さの、一様の均質な層を形成するように調節される。 本医薬製剤の中心コアには、その製剤化に必要であり当業者に知られている、例 えば適宜湿潤剤、結合剤および希釈剤等の無効成分を含有させてもよい。 基材に使用するポリマーは、具体的にはポリエチレン、アクリル系ポリマー、ポ リ塩化ビニル、ＨＰＭＣ型のセルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびオ イドラギット（登録商標）からなる群より選ばれる。 オイドラギノトはローム・ファーマＧｍｂＨから市販されている一連のアクリル 樹脂系の化合物である。 固形グリセリドとは、粉末あるいは担体に吸収された液体の形状のグリセリドを 意味する。好ましくは天然または半合成グリセリドか使用され、特にトリグリセ リドか使用される。例えば、コンプリトール（登録商標）か例示できる。 本発明の一聾様によれば、本医薬製剤はさらに、半透性の外膜を形成する第２の 層を有する。 この外膜は２つの機能を有する。一方では、透析バリアの役割を果たす際に、コ アの基材構造に存在する有効成分の放出速度をより制御することかできる。 他方では、この被覆層は生体内での医薬製剤の耐性を改善し、従って従来の挿入 物にみられる刺激という副作用を生しることなく長期間の保持を可能にする。 第２層は、エチルセルロースや酢酸セルロースなどの熱可塑性のセルロース誘導 体から形成される。当業者であれば半透膜の機能を提供しつるその他の化合物を 選択することもできる。 本発明による医薬製剤は、有効成分を徐々に放出するように患者の結膜円蓋に置 くことができる錠剤であるのが好ましい。 その寸法は、長さに関しては約２．５〜４關で、直径については約ｌ〜３ｍ＋ａ であるのか有利である。 このような錠剤はその量的組成、寸法および強度に関して最適の性質ををする。 これらの製剤は結膜円蓋に入れることができ、残留物を残すことなく結膜円蓋か ら容易に除去できる。 本発明の医薬製剤は、散瞳薬、抗生物質および抗炎症薬からなる群から選択した 少なくとも１種の有効成分を含有するのが好ましい。 本発明の１態様によれば、中心基材中に異なる機構により作用する２種の散瞳薬 −ネオン不フリン（ｎｅｏｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ）およびトロピカミド（ｔｒｏ ｐｉｃａｍｉｄｅ）−を含有する長い形の錠剤を調製するのか好ましい。 ネオン不フリンは、その塩酸塩の形で使用され、デ血除去性の血管収縮薬および 敞瞳薬として使用するアルファーアドレナリン作用性の興奮薬である。 トロビカミドは抗ムスカリン系の副交感神経遮断薬であり、アセチルコリン受容 体、主に虹彩括約筋および毛様体筋の受容体を遮断するニブドウ膜炎の治療にお いて、毛様体筋麻痺−特に水晶体の手術のために−を得るために臨床的に用いら れる。 これらの２種の有効成分の組み合わせににより共同作用かみられる。これらの錠 剤は、ガンマ線での殺菌の後、手術前に患者の結膜円蓋に１〜２時間置き、次い で適した状態にされた眼の手術直前に除去すればよい。 本発明の医薬製剤では、好ましくは、錠剤の全量に対して有効成分が１〜６０％ 、基材のポリマーが２５〜７０％、グリセリドか８〜４０％存在する。 また、本発明の主題は、以下の工程を行う、上記したｌまたはそれ以上の特徴を 有する医薬製剤を製造する方法であるａＨ種以上の有効成分を基材を構成する１ 種以上のポリマーと混合する、ｂ）必要に応し、湿潤化および補助剤の添加後得 られた混合物を顆粒化する、Ｃ）グリセリドを添加し、混合する、 ｄ）前工程の終わりに得られた混合物を直接錠剤化する。 １種以上の有効成分とポリマーおよび可能な補助剤との混合は、錠剤化の際に、 錠剤の内部および外部にグリセリドか分布するのに十分な程度に均質でなければ ならない。この終わりに、グリセリド添加の前に顆粒化を任意に行いつる。 態様の１つによれば、本発明の方法は工程（ｄ）の後に、有機溶剤に溶かした熱 可塑性誘導体で錠剤を被覆する工程を行うことか特徴である。 この付加的工程によれば第２層すなわち透析膜が形成される。 具体的には、この彼】はターボミキサーで、または空気流動床で行うことができ る。 例えば、エチルセルロースをアルコール水溶液で使用し、乾燥を空気流動床で行 う。 次いで、その使用目的のために、これらの錠剤を殺菌−好ましくはガンマ線によ り−する。 本発明のその他の特徴および利点は、次の実施例によりさらに明らかとなるであ ろう。しかしこれらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。 実施例１ 本発明による種々の医薬製剤を以下の方法により製造する。 ネオンネフリンは小結晶の形態をとる。これらの錠剤は眼用であるので、非常に 細かい粉末とすることか必要である。従って、ネオシネフリン塩酸塩は、トロピ カミトーその粉末は十分に微細である−とは異なりあらかじめ粉砕しておく。次 いで、有効成分を０．４００ｍｍメノンユのふるいを通してふるい分けし、分散 相および分散媒の無効成分も同様にする。 を効成分と無効成分°を次いて秤量し、タープラミキサ−中でｌＯ分間混合する 。 粉末混合物の湿潤化をケンウッド装置で行い、次いで１ｍｍスクリーンで顆粒化 する。得られた顆粒を、ベント式乾燥器で４５°Ｃにおいて４時間乾燥し、次い で、後述する理由により、処方１．２および３については０．６３Ｏｎ＋ｍのス クリーンで、処方４．５および５”については０．３１５ｍｍのスクリーンで分 粒する。次いで顆粒を秤量し、分散媒と混合する。 最後に、別の機械で直接錠剤化する。 処方 零処方１　ｍのための単位処方−２５ｍｇトロビカミドー２．５％　０．６２５ 　ｍｇ不オノ不プリン　５０％　１２．５００　ｍｇエチルセルロースＮＩＯ＋ 　４２．５％　１０．６２５　ｍｇコンプリトール、５％　１．２５０ｍｇ及留 水　十分量 ２５．０００　ｍｇ −コンプリトールは直接錠剤化の潤滑剤として分散媒に用いる。 −エチルセルロースの一部および水は湿潤化のために用い、エチルセルロースの 残部は結合剤の役割を有する。 零処方２　ｍのための単位処方−２５ｍｇトロピカミト　０．２５％　０．０６ ２５　ｍｇ不オノ不フリ７５０％　１２．５０００　ｍｇオイドラギノトＲＬＰ Ｍ　：　４１．１５０６　１０．２８７５　ｍｇオイトラギノトＮＥ３０Ｄ　： 　３．６９ｏ　Ｏ，９０００ｍｇ−すイトラギノトＲＬＰＭはここでは結合剤と して使用し、基材を形成するように漕力く。 一オイドラギノトＮＥ３０Ｄは湿潤化液として使用する。 −コノブリトールは分散媒（潤滑剤）として働く。 零処方３　ｍのための単位処方＝　２５ｍｇトロビカミド　０．２０９も　０． ０５０　ｍｇ不オノネフリン　４９．８％　１２．４５０　ｍｇオイトラギソト ＲＬＰＭ　：３８．４％　９．６００ｍｇオイトラギノトＮＥ３０Ｄ：　３．６ ％　０．９００　ｍｇ＊処方４　ｍのための単位処方＝　１２．５ａ＋ｇトロピ カミド：２．５°５　０．３１２５１１１ｇ不オノネフリン。５０％　６．２５ ００１１１ｇオイトラギノトＲＬＰＭ　：３５．９％　４．４８７５　ｍｇオイ ドラギソトＮＥ３０Ｄ・　３．６％　０．４５００　ａ＋ｇコンプリトール・８ ％　１．００００　ｍ１２．５０００　ｍｇ −処方４の第１ハツチでは、粒子は０．６３０　ｍｍのスクリーンで顆粒化され たか、パンチか上記処方ではこの場合半分の大きさであり、錠剤化室はｌ／２減 少し、粒子は基材の良好な充填には大きすぎることか判明した。従って、粒子は ０．３１５　＋ｕ＋スクリー７で分粒して、このように小さくした粒子は良好に 錠剤化された。 零処方５　ｍのためのの単位処方＝１１．５１１＋ｇトロピカミト＝２５％　０ ．２８００　ｍｇ不オノネフリノ、４８％　５．３７６０　ｍｇオイトラギノト ＲＬＰＭ　：３５．９％　４．０２０８　ｍｇオイドラギノトＮＥ３０Ｄ：　３ ．６％　０．４０３２　ｍｇコンプリトール　１０％　１．１２００　ｍ１１． ２０００■ 使用したパンチは処方４と同しものであり、粒子は０．３１５ａ＋＋ａメソシユ のスクリーンに対応する。 処方５゜ これは処方５と同じ処方であるが、得られた１１．２ｍｇの錠剤をエチルセルロ ースの１０％アルコール水溶液で被覆する。 被覆用溶液は前日に調製し、−晩攪拌する。これは以下の配合であるニー９５度 のアルコール　＋　９０ｍ１ −エチルセルロース　：１０ｇ 小ストレーナーを用いて錠剤を１個ずつ続けて５回漫鷹し、各浸漬の間では乾燥 器中の不織紙上に置いて５０℃で乾燥する。 被覆前のこれらの錠剤の組成は処方５のものと同じである。 実施例２ 以下に示す手法によりを効成分の放出の動力学を研究した。 錠剤を容量２０ｍ　ｌの密封プラスチックチューブに入れ、０．９％のＮａＣｌ 溶液で満たす。このチューブを、ローティティング−ボトル試験管内溶解装置Ｉ （国民医薬品集Ｘ■記載）の攪拌系に接続し、２０ｒｐｍの一定速度で攪拌する 。装置全体を３７℃の乾燥器中に置く。次いで液体の１／１０　（すなわち２ｍ １）を特定時間に採取し、同量の新しい溶剤（ｏ、９％ＮａＣＩ）を代わりに入 れる。サンプリング時間は２．６．１０．１５．２０．２５．３０．３５．４０ ．４５．６０分である。次イテ試料をＨＰＬＣにより分析する。 試験管内における累積の放出率を、横軸を時間とし縦軸を放出率（％）として曲 線で示す。 処方５に相当する錠剤について、試験管内で放出されたネオンネフリンの経時的 累積放出率を表１および２にまとめ、得られた曲線を図１に示す。

【表１】

【表２】 実施例３　ウサギにおける試験 ウサギの眼に錠剤を１回適用した場合の錠剤により引き起こされつる刺激性の性 質および散瞳効果（散瞳の開始時間およびその経時変化）をウサギにおいて客観 的に測定することを目的とし、ウサギの結膜円蓋にこれらの医薬製剤の１つを零 種類 専門の飼育場からのニューンーラント、アルピノウサギ、体重は１．５〜２．５ ｋｇ。 動物は耳に入れ墨をすることにより見分ける。 零飼育小屋 動物は標準の大きさのケーンて飼う。ケーンは空調された動物小屋（１７−２１ ”Ｃ）に置き、小屋の清掃時以外は４５がら６５％の間の相対湿度の大気含水量 に保ち、非循環のフィルターを通した空気を入替えている。１２時間照明し１２ 時間暗くするという条件下で、−昼夜のサイクルを人工的につくる。 傘給鶴 Ｖ、Ａ、Ｒ，１１２ＦＢ 京成用水 ステンレス鋼の口を有するプロビレ／製給水用ヒン中に地方自治体の水道水を任 意に配置する。 婁動物の観察 この観察は直接検査することにより行う。 錠剤を結膜円蓋に置いた後、錠剤の拒絶を防止するために約１０秒間まぶたを閉 しる。ウサギの左眼だけを処置し、右眼は対照とする。処置の間、動物が眼をこ すらないように拘束用の箱に１時間入れておき、次いでピンセットを用いて錠剤 を除去した後ケージ中に戻す。しかし、処方ｌおよび２では、散瞳をより観察し 易くするため、医薬製剤の除去後拘束用の箱にさらに１時間入れた。しがし、ウ サギはこの処置に耐えにくいことを考慮し、他のハツチの錠剤では拘束用の箱で の１時間延長は行わなかった。 眼の刺激の種々の特徴および散瞳の種々の段階は、点数により定量し、かつ肉眼 で評価されるであろう。 眼の病変 種々の特徴と以下に記載するその得点は実施手続きにおいて規定されたものであ る。 ａ）結膜浮腫（腫脹） 一腫脹なし　５−Ｏ −僅かに腫脹（瞬膜を含む）　５−１ −まふたの外転を伴う腫脹　５−２ −まふたか半分閉じる腫脹　５−３ −半分以上または完全にまぶたが閉じる腫脹　Ｓ−４ｂ）流涙 一涙なし　Ｗ−Ｏ −僅かな涙　Ｗ−１ −まふたおよびまぶた近くの毛を湿らせるｐ　Ｗ−２−まふたおよび眼の広い部 分の毛を湿らす１ｆｆｌ　Ｗ−３Ｃ）眼瞼の結膜の発赤 一正常な血管　Ｖ−Ｏ −正常より著しく充血した血管　ｖ−１−個々に区別し難い血管 拡散した明赤色　Ｖ−２ 暗赤色　Ｖ−３ ｄ）角膜の病変 混濁の程度 一日光中での光沢の眼にみえる変化および損失　ｏ−０−半透明領域（拡散また は散在性）の存在、虹彩細部は明瞭にみえる　０−１＝容易に確認しうる半透明 領域の存在、虹彩細部は僅かに覆われる　０−２−乳児の存在、虹彩細部はみえ ない、瞳孔の輪郭はやっと識別できる　０−３−虹彩および瞳孔かみえないよう にする不透明な角膜全体の存在　０−４散瞳の段階。 Ｍ−１散瞳の開始、瞳孔は未処理の眼に比べ僅かに広がるＭ−２・中間程度の散 瞳 Ｍ−３，最大の散瞳 ２、結果 零製剤の外観 回収後に観察された錠剤の種々の状呼は、前に行った試験管内実験と一致する。 事実、処方１の錠剤−蒸留水を入れた結晶皿に置く−はすぐに脆くなり、生体内 ではウサギの眼から除去すると残留物を残して崩壊する。処方２の錠剤は全体の 杉を保ち、涙に接触すると単に柔軟化するだけである。従って、より迅速にかつ 残留物なしに除去しつるように、これらの錠剤の硬さの改善がめられた。これら の目的は処方５および被覆を含む処方５゛て達成された。 錠剤の活性 本処方１ これらの錠剤中の不オン不フリンの割合は皮下投与でのラットのＬＤ、、（１回 の投与後処置した動物の１／２か死亡する量）の量に極めて近い。これらの医薬 製剤は、有効成分が生体内で放出されるかとうかを見出し、その活性の程度を評 価しようとするためにやはりウサギに投与された。すぐに散瞳か生じ、これは急 速に副次的（ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ）なしのとなり、１０分未満で最大になる。 １時間以内でウサギは過剰投与の徴候をかなり示し、これらの製剤の除去後すぐ に、従って投与後２時間以内で死亡する。静脈経由に比べ、はとんどすぐにを効 成分の放出が生し、次いで全身性の循環へと移動する。 本処方２ トロピカミドの量か１７１Ｏであるにもかかわらず、ハツチ２のウサギは多量の ネオノネフリンに耐えられなかった。散瞳効果はそれほど強くなく、３びきのう ちｌびきは生き残った。約４時開目に副次的散瞳は消失し、処置した眼の散瞳は 、良好であるか、もはや最大ではなくなる。投薬は依然として強すぎ、ウサギは 過剰投与の多くの徴候を示す。 本処方４ これらの錠剤はネオン不フリンの量がずっと少なく、その割合の減少は５０９６ より大きい。ウサギはもはや目に見える悪影響を示さないので、耐性は著しく改 善される。より緩慢に現れる散瞳の効果はもはや副次的ではない。散瞳は最大に なる前（錠剤の挿入後約２５分）に２つの中間段階（Ｍ−１およびＭ−２）を通 る。 散瞳効果は少なくとも５時間にわたり安定である。 本処方５および５゜ これらの錠剤では、散瞳効果の現れ方はさらに一層緩やかであり、最大散瞳は３ ０分少し前に得られる。処方５°の被覆錠剤−これによりウサギは処置による影 響を受けないようである−の投与後、耐性は良好である。被覆はネオシネフリン およびトロピカミドの放出を遅らせる基材の役割を果たすと考えられる。これら の観察は上記試験管内の動力学と相関する。散瞳はこれらの錠剤の投与後部なく とも４時間良好に持続する。 傘眼の病変 太きさおよび粘稠度により、バッチ１の錠剤は大量の刺激、特にかなりの流涙、 を引き起こす。眼瞼の粘膜の血管は正常より僅かに充血し、まぶたはやや腫脹す る。錠剤の除去後、これらの徴候は消失し、これらは主に結膜円蓋に錠剤が存在 することによると思われる。 その他の処方の錠剤は概して僅かに涙がでるだけである。被覆錠剤を入れたウサ ギは刺激の徴候を示さない。この良好な耐性は錠剤が小さいこと、その硬度およ びそのより滑らかな外観によると考えられる。さらに、有効成分が、従来の処方 の他の錠剤よりもゆっくりと放出されるようである。 実施例４；ヒトにおける試験 確立された治療実施計画（プロトコール）に基づき臨床医による監督下で試験試 験は８人の患者で行い、４人は処方５の錠剤を、他の４人は処方５°の錠剤か与 えられた。各患者には１錠のみ投与し、未処置の第２の眼を対照とした。 医者により報告された臨床所見（散瞳の状態、局部の反応およびありうる副作用 ）を、除去後の錠剤の状態とともに処方５の錠剤について表Ａに記載する。各患 者の処方５゛の錠剤投与後の詳細な所見は４人の患者はすべて結果が同じだつた ので記録されなかった。従って臨床医は４人の患者の一般的状態を記載した。 各α者はＮｏ、Ｉ、２．３または４とする。 ２　結果 処方５の錠剤投与後に得られた結果・ 臨床所見を以下の要人に示す。 ４人の患者全員において、錠剤の表面かかなり滑らかなため、錠剤は結膜円蓋に 容易に入った。しカル、錠剤の角か尖っており、これにより出血促進性の点状出 血か一部説明できる。錠剤の大きさは理想的であると考えられる。３０分後、錠 剤は非常に柔らかくなり、それにもかかわらず回収の際には形状を維持しており 、回収は下まふたの縁を単に押すたけではとんと自然に生じる。散瞳薬の用量は 適正のようである。 処方５°の錠剤の投与後に得られる結果以下に示す結果は４人の＠昔全員同しで ある。 −２０分後敗瞳は良好である、 一結膜部位での影響、２．３の非常に微細な出血促進性の但状出血あり、水腫状 の反応なし、 ｍ一般的自律神経性の反応は報告されなかった、−従って、被覆は有効であると 考えられ、実際に残留物はなかった。

【図１】 バッチ５の錠剤 時間（分） 閑紛慣審報牛

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．内部から外部に向けて、 −少なくとも１種のポリマーからなり、かつ少なくとも１種の有効成分を含有す る基材、 −グリセリドの第１の層、 を有することを特徴とする眼に投与するための医薬製剤。
2. ２．さらに、半透性の外膜を形成する第２の層を有する請求項１記載の医薬製剤 。
3. ３．錠剤である請求項１または２記載の医薬製剤。
4. ４．基材に使用するポリマーが、ポリエチレン、アクリル系ポリマー、ポリ塩化 ビニル、ＨＰＭＣ型セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、オイドラギット （登録商標）またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜３の いずれかに記載の医薬製剤。
5. ５．グリセリドが天然または半合成固体グリセリドである請求項１〜４のいずれ かに記載の医薬製剤。
6. ６．グリセリドがコンプリトール（登録商標）である請求項５記載の医薬製剤。
7. ７．半透膜がセルロース、例えばエチルセルロースの熱可塑性誘導体から形成さ れる請求項２〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
8. ８．有効成分が散瞳薬、抗生物質および抗炎症薬からなる群から選択される請求 項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
9. ９．錠剤の全重量に対して有効成分が１〜６０％、基材のポリマーが２５〜７５ ％、グリセリドが８〜４０％存在する、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製 剤。
10. １０．長さが約２．５〜４ｍｍであり、直径が約１〜３ｍｍである請求項１〜９ のいずれかに記載の医薬製剤。
11. １１．以下の工程を行うことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の 医薬製剤を製造する方法。 ａ）１種またはそれ以上の有効成分を、基材を構成する１種またはそれ以上のポ リマーと混合する、 ｂ）必要に応じ、湿潤化および補助剤の添加後に得られる混合物を顆粒化する、 ｃ）グリセリドを添加し混合する、 ｄ）前工程の最後に得られる混合物を直接錠剤化する。
12. １２．工程ｄ）の後に、有機溶媒に溶解した熱可塑性誘導体で錠剤を被覆する工 程を行うことを特徴とする、請求項２〜１０のいずれかに記載の錠剤を製造する 請求項１１記載の方法。
13. １３．錠剤をエチルセルロースの有機溶剤の溶液に浸漬し、次いで乾燥器中で乾 燥することにより、被覆を行うことを特徴とする請求項１２記載の方法。