DE69720778T2

DE69720778T2 - ARZNEIMITTEL ZUR VERZÖGERTEN FREISETZUNG DES HMG-CoA REDUKTASE INHIBITORS FLUVASTATIN

Info

Publication number: DE69720778T2
Application number: DE69720778T
Authority: DE
Inventors: Jan-Erik Löfroth; Jonas ÖDMAN
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1996-10-08
Filing date: 1997-09-24
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2017-09-25
Also published as: DK0948320T3; JP2009102339A; US20040132814A1; CY2469B1; JP2001502671A; ES2197369T3; SI0948320T1; US20100291216A1; US20100291217A1; PT948320E; ATE236619T1; JP4627810B2; EP0948320B1; WO1998015264A1; EP0948320A1; SE9603667D0; US20030194440A1; AU4578097A; US20070031493A1; DE69720778D1

Description

Technisches Feld
Die vorliegende Erfindung betrifft verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein wasserlösliches Salz des HMG-CoA Reduktaseinhibitors Fluvastatin als Wirkstoff enthalten, wobei die Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Matrixformulierungen, diffusionskontrollierten, membranbeschichteten Formulierungen und Kombinationen hiervon.
Hintergrund
Verzögert-freisetzende Zusammensetzungen
In den letzten Jahren fand eine große Zunahme in der Entwicklung und Verwendung von verzögert freisetzenden Tabletten statt, die so entworfen sind, daß sie das Arzneimittel langsam nach der Einnahme freisetzen. Mit diesen Typen an Dosierungsformen kann die klinische Brauchbarkeit von Arzneimitteln durch verbesserte therapeutische Effekte, verringertes Vorkommen von nachteiligen Effekten und vereinfachten Dosierungsplänen verbessert werden.
Eine verzögert freisetzende Tablette setzt das Arzneimittel über mehrere Stunden, typischerweise mehr als 3 Stunden und weniger als 30 Stunden frei. Andere herkömmlich verwendete Ausdrücke, wie "kontrollierte Freisetzung", "ausgedehnte Freisetzung", "verlängerte Freisetzung" usw. erfüllen alle die Definition für ein Produkt, das das Arzneimittel typischerweise über mehr als 3 Stunden freisetzt.
Es existieren unterschiedliche Formulierungstypen, um eine anhaltende Freisetzung eines Arzneimittels zu erhalten. Die unterschiedlichen Formulierungen zielen alle auf die Freisetzung des Arzneimittels aus der Formulierung anstelle des Absorptionsprozesses des Arzneimittels als geschwindigkeitslimitierenden Schritt ab. Zu diesem Zweck können Ansätze verwendet werden, die auf der Kontrolle von beispielsweise der Auflösung, der Diffusion, der Quellung, des osmotischen Drucks, der Komplexierung, des Ionenaustausches usw basieren. Der Ansatz, der für ein gegebenes Arzneimittel verwendet wird, hängt unter anderem von den physikalisch chemischen Eigenschaften des Arzneimittels ab. Eine dieser ist die Löslichkeit des Arzneimittels, die einen starken Einfluß auf die pharmazeutische Formulierungsstrategie hat. Eine hohe Löslichkeit der Arzneimittelsubstanz kann Probleme hervorrufen, wie sie später diskutiert werden. Jedoch kann im allgemeinen eine verzögerte Freisetzung gemäß den folgenden Prinzipien oder deren Kombinationen erhalten werden:

(i) Durch Formulierung des Arzneimittels in einer unlöslichen Matrix. Die gastrointestinale Flüssigkeit penetriert die Matrix, das Arzneimittel wird gelöst und diffundiert aus der Matrix und wird absorbiert. Die treibende Kraft für die Diffusion ist die Konzentration des Arzneimittels in der wäßrigen Lösung, die durch die penetrierende gastrointestinale Flüssigkeit erzeugt wird. Daher gilt, je höher die Löslichkeit ist, desto höher ist die wäßrige Konzentration des Arzneimittels in der Matrix und desto schneller erfolgt der Diffusionstransport des Arzneimittels aus der Matrix. Falls die Matrix eine quellende Matrix ist, beispielsweise ein quervernetztes (ionisches) Polymer mit eingeschlossenem Arzneimittel, trägt die Quellkinetik der Matrix, die Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels und die Diffusion des Arzneimittels zur gesamten Freisetzungsgeschwindigkeit bei. Falls jedoch die Löslichkeit des Arzneimittels hoch ist, wird die Freisetzungsgeschwindigkeit durch den Diffusionstransport charakterisiert, nachdem die anfängliche Quellung aufgetreten ist. Ein ähnliches Prinzip gilt, wenn die Arzneimittelpartikel oder -kerne, die den Wirkstoff enthalten, mit einer unlöslichen aber porösen Polymermembran beschichtet sind. In diesem Fall penetriert die gastrointestinale Flüssigkeit die Membran, das Arzneimittel wird gelöst und diffundiert hiernach aus dem beschichteten Partikel durch die Membran. Die treibende Kraft für die Diffusion ist die Konzentration des Arzneimittels in der wäßrigen Lösung, die durch die penetrierende gastrointestinale Flüssigkeit erzeugt wird. Daher gilt, je höher die Löslichkeit ist, desto höher ist die wäßrige Konzentration des Arzneimittels in der Matrix und desto schneller läuft der Diffusionstransport des Arzneimittels über die Membran. Man kann darüber diskutieren, ob bei diesem Formulierungstyp die Transportgeschwindigkeit durch die Poren in der Membran bestimmt wird. Trotzdem ist es die Löslihkeit, die einen hohen Konzentrationsgradienten über die Membran erzeugt und der dann für die Transportgeschwindigkeit der Formulierung wichtig ist.
(ii) Durch die Formulierung des Arzneimittels in einer erodierenden Matrix, beispielsweise einem löslichen Polymer. Die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel an der Absorptionsstelle verfügbar ist, ist für diese Matrizes eine Kombination aus Quellungs- und Erosionsgeschwindigkeiten der Matrix und der Auflösungs- und Diffusionsgeschwindigkeiten des Arzneimittels. Eine Formulierung, die auf diesem Prinzip für ein lösliches Arzneimittel basiert, könnte unter Umständen keine annehmbar verzögerte Freisetzung aufgrund des hohen Konzentrationsgradienten des Arzneimittels zeigen, der nach dem anfänglichen Quellen des Polymers erzeugt werden kann, was zu einem Diffusionstransport des Arzneimittels anstelle einer kontrollierten Freisetzung durch die Erosion, das heißt der Auflösung des Polymers, führt.
(iii) Freisetzung, die durch den osmotischen Druck kontrolliert wird, wobei eine semipermeable Membran um eine Tablette oder ein Arzneimittelpartikel angebracht wird, die den Transport von Wasser in die Formulierung durch Osmose erlaubt. Als Ergebnis des erhöhten inneren Drucks, wenn das Arzneimittel sich auflöst, wird die Arzneimittellösung dann durch ein kleines Loch in der Beschichtung aus der Tablette nach außen gepumpt. Die Größe der Öffnung in der Beschichtung kontrolliert sowohl den Volumenfluß in das Kernreservoir als auch die Arzneimittelauflösungsgeschwindigkeit. Falls das Arzneimittel eine hohe Löslichkeit aufweist, muß die Größe der Öffnung klein gestaltet werden, um die Freisetzung zu verlängern. Dies könnte dann mit einem möglichen Aufbau eines hohen hydraulischen Drucks im Inneren der Vorrichtung Probleme bereiten, bis die Wand reißt.

Eine verbesserte Arzneimittelabgabe durch eine verzögerte Freisetzung wird ausführlicher in der Literatur beschrieben, beispielsweise in

– Langer und Wise, (Herausgeber), "Medical Applications of Controlled Release", Band I und II, CRC Press Inc. Boca Raton, 1984,
– Robinson und Lee (Herausgeber) "Controlled Drug Delivery – fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY, 1987,
– Bogentoft und Sjögren in "Towards Better Safety of Drugs and Pharmaceutical Products" (Herausgeber: Breimer), Elsevier, 1980.

Die EP 0 465 096 A beschreibt unmittelbar oder verzögert freisetzende Formulierungen von Fluvistatinformulierungen in Kapselform.
Die US 5 356 896 A beschreibt verzögert freisetzende Tablettenformulierungen von HMG-CoA Inhibitoren.
Wie oben erwähnt hängt die Arzneimittelfreisetzung von verzögert freisetzenden Formulierungen mit der Arzneimittellöslichkeit zusammen. Je höher die Wasserlöslichkeit des Arzneimitels, desto schneller ist die Arzneimittelfreisetzung und desto kürzer ist die Dauer der Arzneimittelabgabe. Eine schnelle Freisetzung des Arzneimittels kann bedeuten, daß die gewünschte Geschwindigkeit und die Dauer nicht erhalten werden können und daß die nützlichen Effekte einer verzögert freisetzenden Verabreichung verloren gehen. Daher wird eine spezielle Herausfordertng gemeistert, wenn versucht wird, wasserlösliche Substanzen für verzögert freisetzende Formulierungen zu formulieren. Ein Weg, dieses Problem zu lösen, wäre die Einarbeitung von großen Mengen an langsam freisetzenden Hilfsstoffen in der Formulierung. Jedoch hat dieser Ansatz Nachteile, wie erhöhte Kosten und eine erhöhte Größe der Formulierung. Die erhöhte physikalische Größe der Dosierungsform kann bei einigen Patienten Probleme bereiten, da die Tablette schwieriger zu schlucken ist. Eine weitere Möglichkeit ist die Verwendung eines weniger wasserlöslichen Salzes. Jedoch erfordert eine solche Veränderung eine ausgiebigere Entwicklungsarbeit und kann auch zu Bioverfügbarkeitsproblmmen aufgrund einer unvollständigen Auflösung führen.
HMG-CoA Reduktaseinhibitoren
Hypercholesterinämie hängt mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzerkrankungen zusammen. Ein möglicher Weg zur Verringerung der Cholesterinspiegel in einem Patienten ist es, das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA) zu hemmen, das ein Schlüsselenzym bei der Regulation der Cholesterinbiosynthese ist. Die HMG-CoA Reduktaseinhibitoren stellen eine gut bekannte Gruppe an therapeutischen Mitteln zur Behandlung der Hypercholesterinämie dar, wobei die Gruppe Fermentationsprodukte, wie Lovastatin und Pravastatin, wie auch semisynthetische Analoga umfaßt, wie Simvastatin. Kürzlich wurden vollständig synthetische Arzneimittel entwickelt, wie beispielsweise Fluvastatin.
Die Verwendung einiger HMG-CoA Reduktaseinhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur zeitkontrollierten Verabreichung ist in EP 0 375 156 B beschrieben.
Fluvastatin (R*,S*-(E)-(±)-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure) ist aus EP 0 114 027 A bekannt.
Fluvastatin ist ein wasserlösliches Arzneimittel. Beispielsweise übersteigt die Löslichkeit des Natrumsalzes von Fluvastatin in Wasser mehr als 50 g/l. Biopharmazeutische Erfordernisse für ein verzögert freisetzendes Produkt mit diesem wasserlöslichen Arzneimittel würden zuerst Formulierungsprobleme mit sich bringen, wie sie oben erwähnt sind. Mit einer diffusionskontrollierten Freisetzungsvorrichtung für diese lösliche Substanz, beispielsweise einer unlöslichen Polymermatrix, können schnelle Freisetzunggeschwindigkeiten aufgrund der hohen Löslichkeit von Fluvastatin erwartet werden, die hohe Konzentrationsgradienten als treibende Kraft für die Diffusion aus der Matrix erzeugen.
Zweitens dürfte eine erodierende Matrix mit Fluvastatin aufgrund der hohen Konzentrationen des Arzneimittels in Lösung nicht brauchbar sein, die vorkommnen können, wenn die gastrointestinale Flüssigkeit die Matrix penetriert. Die Erosion der Matrix, beispielsweise die Auflösung der äußeren hydrierten Polymerlagen wäre dann tatsächlich kein geschwindigkeitskontrollierender Faktor, außer vielleicht nur für eine erste kurze Zeit während der Hydratation und der Quellung der Matrix.
Schließlich dürften fortgeschrittene Techniken mit hohen Produktionskosten erforderlich sein, um durch osmotischen Druck kontrollierte Formulierungen herzustellen. Die hohe Löslichkeit von Fluvastatin dürfte auch die Wirkung solcher Formulierungen verkomplizieren. Daher wäre eine kleine Öffnung erforderlich, um die Geschwindigkeit gering zu halten, mit der die Arzneimittelmenge durch solche Vorrichtungen herausgepumpt wird. Mit einer kleinen Öffnung würde der entstehende hydrostatische Druck Anforderungen auf die Auswahl einer starken Polymermembran stellen.
Daher besteht ein Bedarf für pharmazeutische Formulierungen der HMG-CoA Reduktaseinhibitoren, die die oben erwähnten Nachteile vermeiden und hergestellt werden können, ohne beispielsweise große Mengen an langsam freisetzenden Hilfsstoffen einzuarbeiten oder hoch komplizierte Techniken zu verwenden. Vorzugsweise sollten die Herstellkosten der Formulierungen gering sein.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 – Freisetzung von Fluvastatin und Methylparaben und die Tablettenerosion aus verzögert freisetzenden Tabletten auf der Basis von Polyethylenoxid (PEO) 8000000.
2 – Freisetzung von Fluvastatin, Methylparaben und Diclofenac aus verzögert freisetzenden Tabletten aus Xanthan.
3 – Freisetzung von Fluvastatin und Methylparaben aus verzögert freisetzenden Tabletten auf der Basis von Paraffin und die Freisetzung von Fluvastatin aus unmittelbar freisetzenden Kapseln (IR).
4 – Freisetzungsgeschwindigkeit von Fluvastatin und Diclofenac über eine polymere Membran in einer Zelle aus zwei Kompartimenten mit unterschiedlichen Konzentrationen in der Donorkammer.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß die verzögert freisetzenden Zusammensetzungen, die Fluvastatin als wasserlösliches Salz enthalten, besonders bevorzugte Freisetzungseigenschaften aufweisen, wie eine unerwartet lange Dauer und eine geringe Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung. Im vorliegenden Zusammenfang soll der Ausdruck "wasserlöslich" als Löslichkeit von mehr als 30 mg/ml in Wasser bei 37°C bedeuten.
Daher liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine verzögerte Freisetzung, die ein wasserlösliches Salz, vorzugsweise das Natriumsalz von Fluvastatin als Wirkstoff enthält. Die verzögert freisetzenden Fluvastatinzusammensetzungen, für die diese bevorzugten Eigenschaften erhalten werden, werden ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Matrixformulierungen, diffusionskontrollierten, membranbeschichteten Formulierungen und Kombinationen hervon.
Die erwähnten erodierenden und nicht-erodierenden Matrixformulierungen können auf hydrophilen und/oder hydrophoben Matrix-bildenden Hilfsstoffen basieren. Die Matrix- und Membran-beschichteten Formulierungen können monolithisch sein, wie Tabletten, oder in Form von mehreren Einheiten vorliegen, die in einer Tablette, Kapsel oder eines Sachets verabreicht werden.
Das hydrophile oder hydrophobe, erodierende oder nicht-erodierende Matrixmaterial und das Material für die Filmbildung können sein:

– Cellulosederivate, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat usw.
– Polysaccharide, wie Alginat, Xanthan, Carrageenan, Scleroglucan, Pullulan, Dextran, Hyaluronsäure, Chitin, Chitosan, Stärke usw.
– oder natürliche Polymere, wie Proteine (beispielsweise Albumin, Gelatine), natürlicher Kautschuk usw.
– synthetische Polymere, wie Acrylate (beispielsweise Polymethacrylat, Polyhydroxyethylmethacrylat, Polymethylmethacrylat, Polyhydroxyethylmethacrylat-comethylmethacrylat, Carbopol 934®), Polyamide (beispielsweise Polyacrylamid, Polymethylenbisacrylamid), Polyanhydride (beispielsweise Polybiscarboxyphenoxymethan, O-PPPEO Blockcopolymere (beispielsweise Poloxamere usw.), Polyvinylchlorid, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyethylen, Polyethylenglycole und Copolymere hiervon, Polyethylenoxide und Copolymere hiervon, Polypropylen und Copolymere hiervon, Polystyrol, Polyester (beispielsweise Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polycaprolacton, usw und Copolymere hiervon und Polyorthoester und Copolymere hiervon, Harze (beispielsweise Dowex®, Amberlite®), Polycarbonat, Cellophan, Silicone (beispielsweise Polydimethylsiloxan), Polyurethane, synthetische Kautschuke (beispielsweise Styrolbutadienkautschuk, Isopropenkautschuk) usw.
– andere, wie Schellacke, Wachse (beispielsweise Carnaubawachs, Bienenwachs, Glycowachs, Rhizinuswachs, Nylon, Stearate (beispielsweise Glycerinpalmitostearat, Glycerylmonostearat, Glyceryltristearat, Stearylalkohol), Lipide (beispielsweise Glyceride, Phospholipide), Paraffin, usw.

Kombinationen der oben erwähnten Materialien sind auch möglich.
In einer bevorzugten Form liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie oben beschrieben ist, die eine erodierende Matrixformulierung ist, worin das Matrixmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Polyethylenoxid, Hydroxypropylmethylcellulose und Paraffin.
In einer weiteren bevorzugten Form liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in einer nicht-erodierenden Matrixformulierung vor, worin das Matrixmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die Xanthan und Polyvinylchlorid umfaßt.
In einer weiteren bevorzugten Form ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine mit einer diffusionskontrollierten Membran beschichtete Formulierung, worin das Material für die Filmbildung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.
Im vorliegenden Zusammenhang umfaßt der Ausdruck "Fluvastatin" sowohl die reinen Enantiomere, wie auch die razemischen Gemische.
Die wasserlöslichen Salze von Fluvastatin, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, umfassen beispielsweise die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Das Natriumsalz ist bevorzugt.
Die pharnazeutischen Formulierungen gemäß der Erfindung sind zur Verringerung des Blutcholesterinspiegels bei Tieren, insbesondere Säugern, beispielsweise dem Menschen brauchbar. Sie sind daher als hypercholesterinämische und antiatherosklerotische Mittel brauchbar.
Daher liefert die Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung von Fluvastatin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusamensetzung zur verzögerten Freisetzung zur Behandlung der Hypercholesterinämie. Vorzugsweise wird diese Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt, die Matrixformulierungen, diffusionskontrollierte, membranbeschichtete Formulierungen und Kombinationen hiervon umfaßt.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der Hypercholesterinämie, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, die Fluvastatin enthält, an einen Säuger, einschließlich dem Menschen umfaßt. Vorzugsweise ist diese Zusammensetzung ausgewählt aus der Gruppe, die Matrixformulierungen, diffuionskontrollierte membranbeschichtete Formulierungen und Kombinationen hiervon umfaßt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können mittels gut bekannter pharmazeutischer Herstelltechniken, wie Mischen, Granulieren, Mahlen, Sprühtrocknen, Kompaktieren oder Beschichten hergestellt werden.
Die typische Tagesdosis des Wirkstoffs Fluvastatin variiert innerhalb eines Bereichs und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise der individuellen Anforderung jedes Patienten und der Erkrankung. Im allgemeinen liegen verzögert freisetzende Dosierungen im Bereich von 1 bis 1000 mg Fluvastatin pro Tag, vorzugsweise 2 bis 200 mg/Tag.
Beispiele der Erfindung
Um die unerwartet vorteilhaften Eigenschaften von Fluvastatin in Matrixformulierungen und membranbeschichteten Formulierungen beispielhaft darzustellen wird das Freisetzungsprofil von Fluvastatin-Natrium (Wasserlöslichkeit > 50 mg/ml) mit zwei anderen wasserlöslichen Arzneimitteln verglichen, nämlich Methylparaben (Methyl-p-hyydroxybenzoat, Wasserlöslichkeit 2 mg/ml) und Diclofenac-Natrium (2-[2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäuremononatriumsalz, Wasserlöslichkeit etwa 5 mg/ml).
Man könnte von Methylparaben und Diclofenac-Natrium aufgrund ihrer geringeren Wasserlöslichkeit eine etwas geringere Freisetzungsgeschwindigkeit und eine längere Freisetzungsdauer erwarten. Jedoch ist die Freisetzung von Fluvastatin überraschenderweise beträchtlich geringer als die für Methylparaben und Diclofenac-Natrium für alle getesteten Typen der verzögert-freisetzenden Formulierungen.
In den folgenden Beispielen 1 bis 3 wird die Arzneimittelfreisetzung aus verschiedenen Tablettentypen bei einem pH von 6,8 und +37°C mittels eines USP II Geräts mit einer Paddelrührgeschwindigkeit von 75 Upm bestimmt. Alle Tablettenformulierungen werden durch herkömmliche Techniken und für jedes Beispiel auf eine identische Art hergestellt, außer für den Arzneimittelbestandteil.
Beispiel 1: Arzneimittelfreisetzung und Tablettenerosion für die erodierende Polyethlenoxidmatrixtablette (PEO)
Fluvastatin oder Methylparaben (jeweils 10 mg) werden in einer erodierenden Matrix aus PEO 8000000 (58 mg) und Magnesiumstearat (0,7 mg) formuliert. Die Tablettenerosion wird durch Wiegen nach der Entfernung der Tabletten aus dem Auflösungsgerät und durch Trocknen auf ein konstantes Gewicht bestimmt.
Die Ergebnisse (1) zeigen, daß die Freisetzung von Fluvastatin aus der verzögert freisetzenden Tablette langsamer ist, als die Freisetzung von Methylparaben trotz der höheren Löslichkeit. Die Tablettenerosion und die Arzneimittelfreisetzung sind für Fluvastatin fast identisch, während für die Methylparabentablette, wie dies für ein wasserlösliches Arzneimittel erwartet wird, die Arzneimittelfreisetzung schneller als die Tablettenerosion ist. Dies ist eine weitere Indikation, daß Fluvastatin unerwartet vorteilhafte verlängert freisetzende Eigenschaften aufweist, wenn es in einer erodierenden Matrix verabreicht wird, sowohl im Vergleich zu dem, was aus den Tablettenerosionsdaten erwartet werden kann als auch im Vergleich zu einem anderen etwas weniger löslichen Arzneimittel.
Beispiel 2: Freisetzung aus einer Tablette mit einer nicht-erodierenden, hochmolekularen Xanthanmatrix
Fluvastatin, Methylparaben oder Diclofenac (jeweils 5 mg) werden in einer nicht-erodierenden Matrix aus Xanthan (195 mg) formuliert.
Die Ergebnisse (2) zeigen, daß die Freisetzung von Fluvastatin aus der verzögert freisetzenden Tablette trotz der höheren Löslichkeit langsamer ist, als die Freisetzung sowohl von Diclofenac als auch Methylparaben. Dies liefert ein Beispiel dafür, daß Fluvastatin unerwartet bevorzugte verlängert freisetzende Eigenschaften aufweist, wenn es in einer nicht-erodierenden Matrixtablette verabreicht wird.
Beispiel 3: Freisetzung aus einer erodierenden Paraffinmatrixtablette und aus einer herkömmlichen (unmittelbar freisetzenden) Hartgelatinekapsel
Fluvastatin oder Diclofenac (jeweils 20 mg) werden in einer erodierenden Matrix aus Paraffin (120 mg), Lactose (30 mg), Ethylcellulose (3 mg) und Magnesiumstearat (1,7 mg) formuliert. Die unmittelbar freisetzende Kapsel ist eine Hartgelatinekapsel, die 20 mg Fluvastatin enthält.
Die Ergebnisse (3) zeigen, daß die Freisetzung von Fluvastatin aus der verzögert freisetzenden Tablette trotz der höheren Löslichkeit langsamer ist, als die Freisetzung von Diclofenac. Dies liefert ein weiteres Beispiel dafür, daß Fluvastatin unerwartet bevorzugte verlängert freisetzende Eigenschaften aufweist, wenn es als Matrixtablette verabreicht wird.
Die Arzneimittelfreisetzung für die unmittelbar freisetzende Kapsel ist im Gegensatz zur Dauer der Arzneimittelfreisetzung von mehr als 10 Stunden für die verzögerte Freisetzung von Fluvastatin nahezu unmittelbar. Dieses Ergebnis zeigt, daß die unerwartet langsame Freisetzung für Fluvastatin keine allgemeine Eigenschaft für alle Arten an oralen Fluvastatinformulierungen ist, sondern auf bestimmte Typen an verzögert freisetzenden Formulierungen gemäß der Erfindung beschränkt ist.
Beispiel 4: Transport über eine diffusionskontrollierende Membran
Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Fluvastatin-Natrium und Diclofenac-Natrium wird über eine polymere Membran aus einem Donorkompartiment, das anfänglich die gesamte Arzneimittelsubstanz enthält und so einer membranbeschichteten Formulierung entspricht, die den Wirkstoff enthält, in eine Empfängerkammer untersucht, die das Medium simuliert, in das das Arzneimittel freigesetzt wird. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird bei unterschiedlichen anfänglichen Konzentrationen des Arzneimittels untersucht. Die Lösungen (pH 6,8) in den Kammern werden gut gerüht und bei +37°C thermostatisiert. Aus der kumulativen Menge, die im Zeitverlauf freigesetzt wird, werden die Freisetzungsgeschwindigkeiten (freigesetzte Menge/Zeit) als Steigungen der linearen Teile der Kurven erhalten, die bei einem konstanten Zustand erhalten werden. Es findet sich keine Anhäufung von einem der Arzneimittel in der Membran. Die Ergebnisse sind in 4 als Freisetzungsgeschwindigkeiten gegen die im Experiment verwendeten Konzentrationen präsentiert.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Diclofenac erhöht sich wie erwartet, wenn die Konzentration von Diclofenac in der Donorkammer erhöht wird. Jedoch ist überraschenderweise die Freisetzungsgeschwindigkeit von Fluvastatin unabhängig von der Fluvastatinkonzentration in der Donorkammer, was zu einer Freisetzungsgeschwindigkeit von Fluvastatin führt, die im Vergleich zu Diclofenac viel langsamer ist. Dies bestärkt die Feststellung, daß eine unerwartet langsame Freisetzungsgeschwindigkeit für Fluvastatin in solchen Formulierungen unabhängig von der Menge an gelöstem Arzneimittel innerhalb von membranbeschichteten Formulierungen aufrechterhalten werden kann.
Beispiel 5: Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen
5.1. Eine Dosisform, die zur oralen Abgabe von Fluvastatin-Natrium an einen Patienten, der einer Fluvastatinbehandlung bedarf angepaßt, entworfen und geformt ist, wird folgendermaßen hergestellt: Zuerst werden 30,0 g Fluvastatin-Natrium, 90,0 g Paraffin, 50,0 g Calciumcarbonat und 20,0 g Sorbit durch ein 1,0 mm Sieb gesiebt. Das gesiebte Material wird in einem Planetenmischer für 10 Minuten unter Bildung einer homogenen Mischung gemischt. Dann wird eine Granulierungslösung durch Lösen von 2,0 g Ethylcellulose (10 cps) in 150,0 g an 95% Ethanol hergestellt, wobei konstant für 6 Stunden gerührt wird. Die Granulierungslösung wird langsam zur Vockenen Mischung während einem Rühren unter Bildung einer nassen Granulierung gegeben. Die Granulierung wird bei +50°C für 12 Stunden getrocknet. Nach dem Trocknen wird die Granulierung durch ein 1,5 mm Sieb gegeben. Magnesiumstearat (2,0 g) wird für 3 Minuten in das Granulat gemischt. Dann werden 8 mm große runde Tabletten, die jeweils 30 mg Fluvastatin-Natrium enthalten, in einer Korsch®-Presse unter einem Druck von 25 kN gepreßt.
5.2. Fluvastatin-Natrium (20,0 g), 150 g Hydroxypropylmethylcellulose (Molekulargewicht 30000), 30,0 g Sorbit, 30,0 g Natriumaluminiumsilicat. werden trocken in einem Planetenmischer für 5 Minuten gemischt. Dann wird eine Granulierungslösung durch Lösen von 10,0 g Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht 360000) in 200 g an 99,5% Ethanol hergestellt. Die Granulierungslösung wird langsam zum trockenen Gemisch unter Rühren gegeben, was eine befeuchtete Masse ergibt. Die Granulierung wird über Nacht bei +60°C getrocknet. Als nächstes wird die Granulierung in einem oszillierenden Granuliergerät durch ein Sieb mit 0,7 mm gemahlen. Magnesiumstearat (2,0 g) wird mit der Granulierung für 2 Minuten gemischt. Dann werden verlängert freisetzende, runde 10 mm Tabletten durch Verpressen der Zusammensetzung mit einer Preßkraft von 30 kN hergestellt. Die Fluvastatintablette enthält 20 mg Fluvastatin-Natrium.
5.3. Fluvastatin-Natrium (10 g), 50 g an Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 8000000 und 50 g Lactose werden trocken vermischt. Dann werden 60 g an 99,5% Ethanol und das trockene Gemisch in einem Planetenmischer für 5 Minuten langsam gemischt. Das Granulat wird für 12 Stunden bei +45°C getrocknet. Als nächstes wird die Granulierung durch ein 1,0 mm Sieb gegeben. 1,0 g Magnesiumstearat werden mit der Granulierung für 2 Minuten gemischt. Dann werden verlängert freisetzende, runde 8 mm Tabletten durch Verpressen mit einer Preßkraft von 20 kN hergestellt. Die Fluvastatintablette enthält 30 mg Fluvastatin-Natrium.
5.4. Fluvastatintabletten werden folgendermaßen hergestellt: Zuerst werden 3 g Fluvastatin-Natrium, 20 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 30000, 10 g Natriumaluminiumsilicat und 0,2 g Carboxypolymethylen trocken vermischt. Dann wird eine Granulierungslösung durch Lösen von 2,0 g Ethylcellulose (10 cps) in 20,0 g an 99,5% Ethanol hergestellt. Die Granulierungslösung wird langsam zum trockenen Gemisch unter Rühren gegeben, um eine nasse Granulierung zu ergeben. Das Graulat wird für 12 Stunden bei +45°C getrocknet. Als nächstes wird die Granulierung durch ein 1,0 mm Sieb gegeben. Natriumstearylfumarat (0,8 g) wird mit der Granulierung für 2 Minuten gemischt. Dann werden verlängert freisetzende, runde 11 mm Tabletten durch Verpressen mit einer Preßkraft von 25 kN hergestellt. Die Fluvastatintablette enthält 20 mg Fluvastatin-Natrium.
5.5. Nach dem anfänglichen Formen von Kügelchen, die Fluvastatin-Natrium enthalten, werden die erhaltenen Kügelchen mit der Polymerschicht beschichtet, die die Freisetzung aus dem Pellet kontrolliert, wobei ein Beispiel für diese Beschichtung unten beschrieben ist. Das polymere Gemisch wird in einem organischen Lösemittel gelöst, wie Ethanol, Isoproylalkohol und/oder Methylenchorid. Das Sprühen kann in einer Beschichtungspfanne ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise in einer Wirbelschicht ausgeführt.
Fluvastatin-Natrium 300 g

Methylenchlorid 2000 g

Ethnaol 99,5% 1000 g

SiO₂ (0,15–0,25) 100 g

Polymerschicht

Ethylcellulose 10 cps 65,0 g

Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 g

Acetyltributylcitrat 9,0 g

Methylenchorid 1500 g

Isopropylalkohol 350 g
Es wird eine Lösung durch Auflösen von Fluvastatin-Natrium in 99,5% Ethanol und Methylenchlorid hergestellt und die Lösung wird dann auf die Kerne aus Siliciumdioxid in einer Wirbelschicht gesprüht. 100 g der Kügelchen (Fraktion 0,4–0,65 mm) werden mit der Polymerschicht, die Ethylcellulose 10 cps, Hydroxypropylmethylcellulose und Acetyltributylcitrat enthält, durch Sprühen der Lösung der erwähnten Substanzen in Methylenchlorid und Isopropylalkohol bedeckt. Die beschichteten Kügelchen werden dann in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims

Verzögert freisetzende Zusammensetzung, die ein wasserlösliches Fluvastatinsalz als Wirkstoff enthält und aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Matrixformulierungen, diffusionskontrollierten, membranbeschichteten Formulierungen und Kombinationen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche Fluvastatinsalz das Natriumsalz ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die eine erodierende Matrixformulierung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Matrixmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Polyethylenoxid, Hydroxypropylmethylcellulose und Paraffin.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die eine nicht-erodierende Matrixformulierung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das Matrixmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die Xanthan und Polyvinylchlorid umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die eine diffusionskontrollierte, membranbeschichtete Formulierung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Material für die Filmbildung aus der Gruppe ausgewält ist, die besteht aus Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung von Hypercholesterinämie.
Verwendung eines wasserlöslichen Fluvastatinsalzes zur Herstellung einer anhaltend freisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der Hypercholesterinämie.
Verwendung nach Anspruch 10, worin die pharmazeutische Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Matrixformulierungen, diffusionskontrollierten, membranbeschichteten Formulierungen und Kombinationen hiervon.