DE2542158A1

DE2542158A1 - Pharmazeutisches mittel fuer die verabreichung in der mundhoehle und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2542158A1
Application number: DE19752542158
Authority: DE
Inventors: Eiichioo Akito; Hiroshi Ninomiya; Wataru Tanaka; Takashi Terada; Koichi Yoshida
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1974-09-24
Filing date: 1975-09-22
Publication date: 1976-04-01
Also published as: JPS5438168B2; DE2542158C2; FR2285896A1; FR2285896B1; JPS5138412A; GB1516359A; US4059686A

Description

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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha, Tokyo (Japan)

Pharmazeutisches Mittel für die Verabreichung in der Mundhöhle und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung in der Mundhöhle und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung in der Mundhöhle, die eine überlegene Adhäsion an den lokalen Stellen hat und die ein Gemisch aus einem pharmakologisehen Wirkstoff, einem pharmazeutischen Träger und Natriumpolyacrylat (nachstehend als PANA abgekürzt) in üblicher Dosierungsform darstellt. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Unter pharmazeutischen Zubereitungsformen für die Verabreichung in der Mundhöhle sind bereits Buccaltabletten, Sublingualtabletten, Salben und dergleichen bekannt. Die derzeit am Markt erhältlichen Buccaltabletten und Sublingualtabletten haben den Nachteil, daß sie den Patienten dazu anregen, die Tablette zu zerkauen und hinunterzuspülen, weil sie das Gefühl eines hierdurch verliehenen Fremdkörpers haben.

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Weiterhin sind solche Tabletten über lange Zeiträume im Mund nur sehr schwer zu halten. Andererseits isö schon die Herstellung einer Salbe mit einer gewissen Klebrigkeit und einem genügenden Affinitätsgrad gegenüber einer nassen Stelle bekannt, bei der man eine Fettbase mit Gelatine, Carboxymethylcellulose oder dergleichen verknetet. Diese Salbe ist jedoch für die Verabreichung in der Mundhöhle nicht zufriedenstellend, da sie eine nicht ausreichende Adhäsion und eine ziemlich hohe Löslichkeit hat.

Es wurde nun gefunden, daß die oben genannten Nachteile überwunden werden können, indem man erfindungsgemäß eine angemessene Menge von PANA in eine Zubereitung für die Verabreichung in der Mundhöhle einarbeitet, wodurch die resultierende Zubereitung an den lokalen Stellen stark haftend wird und sich über einem langen Zeitraum allmählich auflöst, wodurch entsprechende Mengen des Wirkstoffes freigesetzt werden.

Es ist möglich, pharmazeutische Zubereitungen zur Verabreichung in der Mundhöhle, beispielsweise Buccaltabletten, Sublingualtabletten und Salben, in der Weise herzustellen, daß man ein medizinisches Mittel, einen pharmazeutischen Träger und Natriumpolyacrylat miteinander vermischt und das resultierende Gemisch in herkömmlicher Weise in eine Zubereitung überführt. Die resultierende Zubereitung ist gegenüber einer üblichen Zubereitung deswegen besser, weil sie stark an der Schleimhautmembran des Mundes haftet und weil das medizinische Mittel allmählich freigesetzt und absorbiert wird.

In den Figuren zeigt Fig. 1 die Beziehung zwischen den Auflösungsgeschwindigkeiten der derzeitigen Buccaltabletten und der Buccaltablette V, die als Kontrolle verwendet wird. Die Fig. 2 und 3 zeigen die Beziehungen zwischen den Auflösungsgeschwindigkeiten sowie den Ablösungszeiten der der-

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zeitigen Salbe und einer Salbe, die als Kontrolle verwendet wird. In den Figuren bezieht sich die Kurve (1) auf die derzeitige Buccaltablette, die Kurve (2) auf die Kontrollbuccaltablette V, die Kurven (3) und (5) auf die derzeitige Salbe und die Kurven (4) und (6) auf die Kontrollsalbe.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung in der Mundhöhle zur Verfügung zu stellen, welche einen pharmakologisehen Wirkstoff, einen pharmazeutischen Träger und PANA enthält. Auch soll ein entsprechendes Herstellungsverfahren zur Verfügung gestellt werden.

Bekannte pharmazeutische Zubereitungen zur Verabreichung in der Mundhöhle schließen Buccaltabletten, Sublingualtabletten, Salben etc. ein. Von diesen sind Buccaltabletten und Sublingualtabletten pharmazeutische Zubereitungen, die für einen systemischen Effekt vorgesehen sind und sie zeigen ihre vollen Vorteile im Falle von solchen Arzneimitteln, die Sexualhormone und antiinflammatorisehe Enzyme sind, welche bei oraler Verabreichung möglicherweise im Verdauungstrakt und in der Leber zersetzt wurden, wodurch ein verminderter Arzneimitteleffekt bewirkt würde. Diese Tabletten werden zwischen die Wange und das Zahnfleisch oder unter die Zunge gelegt und langsam auflösen gelassen. Die durch die Mundschleimhaut absorbierten Arzneimittel treten direkt nicht durch den Portkreislauf, sondern durch systemische Zirkulation in den Körper ein. Ein Vorteil dieser Tabletten ist die wirksame Absorption des Arzneimittels, da das Arzneimittel durch die Leber nicht zersetzt wird. Wenn jedoch die Disintegration und die Auflösung der Tablette zu rasch ist, dann wird das Ziel einer solchen Verabreichungsweise nicht erreicht. Die Tablette sollte daher so hergestellt sein, daß sie im Mund Über einen Zeitraum von mehr als 1 Stunde allmählich zer-

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fallen oder sich auflösen kann. Derzeit ist jedoch noch keine zufriedenstellende Zubereitung verfügbar.

Um eine Disintegration bzw. ein Zerfallen der oben genannten Zubereitungen zu verzögern, wurden schon die folgenden Versuche durchgeführt, ohne daß auf diese Weise erfolgreiche Ergebnisse hinsichtlich der Herstellung von Mitteln zur Verabreichung in der Mundhöhle erreicht werden konnten:

1) Zugabe von größeren Mengen eines Bindemittels, ohne Verwendung eines Disintegrierungsmittels wie Stärke;

2) Zugabe einer großen Menge eines hydrophoben Schmiermittels, z. B. Magnesiumstearat; und

3) Beschichtung der Tablette mit einer wasserabstoßenden Substanz, z. B. Wachs oder Paraffin.

Als pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung an nassen Stellen, z. B. in der Mundhöhle, ist schon eine Salbe angeboten, worden, die in der Weise hergestellt worden ist, daß eine fettige Salbengrundlage zusammen mit einem hydrophoben makromolekularen Gummi wie Gelatine, dem Natriumsalz von Carboxymethylcellulose, Akaziengummi oder Pektin verknetet wurde, um der Salbe eine Haftfähigkeit und geeignete Affinität gegenüber den nassen Stellen zu verleihen (vergleiche US-PS 3 029 188). Die auf diese Weise resultierende Zubereitung ist jedoch hinsichtlich der Adhäsion nicht zufriedenstellend und sie löst sich zu rasch auf, als daß diesen Anforderungen genügt wird.

Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen hinsichtlich der Herstellung einer neuen Zubereitung zur Verabreichung in der Mundhöhle, welche die oben genannten Nachteile nicht mehr hat, wurde gefunden, daß beim Einarbeiten einer geeigneten Menge von PANA in die Grundlage einer Zubereitung für die Verabreichung in der Mundhöhle, das PANA

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zuerst Wasser absorbiert und an den lokalen Stellen stark haftet, sodann aufquillt und sich an den Stellen allmählich über einem langen Zeitraum auflöst, wobei das medizinische Mittel im wesentlichen gleichförmig freigesetzt wird.

Es ist bereits bekannt, daß PANA allgemein (1) als Verdickungsmittel oder Flokkulierungsmittel, (2) als Alterungshemmungsmittel für Brotwaren, Kuchen und Nudeln,

(3) als Stabilisator für Worcestersaucen und Ketchups und

(4) als Dispergierungsmittel für Eiskrem, Fruchtsäfte und Biere verwendet wird (vgl. z. B. "Commentary to Official Compendium for Food Additives", 2. Auflage, veröffentlicht von Kimbara Publishing Co., 30. Juni 1968). Es ist auch bekannt, daß PANA als prophylaktisches Mittel gegen Magengeschwüre bei Haustieren wirksam ist (vgl. JA-OS 75 370/73). Es ist jedoch bislang noch vollständig unbekannt gewesen, daß PANA als Grundlage zur Herstellung einer Zubereitung zur Verabreichung in der Mundhöhle - wie es erfindungsgemäß vorgesehen ist - verwendet werden kann und daß die auf diese Weise erhaltene Zubereitung fest an den lokalen Stellen haftet und sich allmählich über einen langen Zeitraum auflöst, wobei geeignete Mengen des medizinischen Mittels freigesetzt werden.

Das für die Erfindung verwendete PANA kann jedes beliebige Produkt sein, das als Nahrungsmitteladditiv verwendet wird. Das Molekulargewicht liegt, obgleich es nicht kritisch ist, vorzugsweise bei etwa 185 000 bis etwa 8 500 (die Intrinsic-Viskosität beträgt 0,4 bis 1,1 g/dl, gemessen in 2n-NaOH bei 309c). Die zuzugebende Menge beträgt 10 bis 60 Gew.-96, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Der pharmakologische Wirkstoff, der zur Verabreichung als Buccaltablette, Sublingualtablette etc. gemäß der Erfindung geeignet ist und von dem vorgesehen ist, daß er direkt

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in den systemischen Kreislauf eintritt, schließt Steroidhormone, Proteine wie antiinflammatorische Enzyme und Callicrein, Peptide wie Insulin, Gastrine, Sekretin, Pepstatin und Leupeptin, Nitratester wie Nitroglycerin und Erythrityltetranitrat, Isoproterenol und Methacholin ein.

Die Substanzen, die für die Verabreichung als orale Salben geeignet sind, die über einen langen Zeitraum in der Mundhöhle verbleiben sollen und die einen kontinuierten lokalen Effekt zeigen, schließen antiinflammatorische Steroide, antibiotische Bactericide wie Leucomycin und Fradiomycin, Lysozym zur Therapie des alveolären Eiterflusses, Dextrinase zur Verhinderung des Zahnzerfalls und lokale Anästhetika ein.

Die für die erfindungsgemäße Zubereitung verwendeten Träger sind z. B., wie nachstehend beschrieben werden wird, übliche Streckmittel, Salbengrundlagen, Schmiermittel und Bindemittel.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung geht man so vor, daß man einen pharmakologisehen Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger und PANA vermischt und daß man das resultierende Gemisch in herkömmlicher Weise behandelt (z. B. durch Tablettieren oder Kneten), um pharmazeutische Zubereitungen wie Buccaltabletten, Sublingualtabletten und Salben herzustellen.

Bei der Herstellung einer Sublingualtablette oder einer Buccaltablette wird PANA je nach der Verschreibungsmenge und dem Verabreichungszweck in einer Menge von 10 bis 60 %_f bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, verwendet. Zu dem PANA werden 80 bis 10 96, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung eines pharmazeutischen Trägers, und erforderlichenfalls geeignete Mengen eines Bindemittels,

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Schmientfittels, Färbemittels oder Aromatisierungsnrittels gegeben.

Pharmazeutische Träger, die verwendet werden können, sind z. B. mikrokristalline Cellulose, Mannit, wasserfreie Lactose, kristalline Lactose, sprühgetrocknete Lactose, Sorbit, wasserfreies Calciumphosphat und Amylose, die handelsüblich in einer Form verfügbar sind, die zur Verwendung als direkte Verdichtungsmittel fertig ist. Es ist nicht schädlich, erforderlichenfalls Granulate oder feine Granulate zu verwenden, die in der Weise erhalten worden sind, daß 1 bis 5 Gew.-96 eines Bindemittels, z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gummi acacia oder Gelatine in Form einer Lösung zu einem Saccharidstreckmittel, z. B. gepulverter Lactose oder gepulverter Saccharose in Form von vorgebildeten Granulaten oder feinen Granulaten, die im allgemeinen als halbdirekte Verdichtungsmittel bekannt sind, oder zu einem Gemisch von solchen Streckmitteln mit anderen wasserunlöslichen Streckmitteln erhalten worden sind, worauf das resultierende Gemisch granuliert, getrocknet und gesiebt wird.

Geeignete Schmiermittel sind handelsübliches Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, Sterotex (Warenzeichen für ein nicht-ionogenes oberflächenaktives Mittel von Monsanto Chemical Co., USA) und dergleichen, die allgemein verwendet werden. Die Menge des verwendeten Schmiermittels beträgt 0,5 bis 2 Gew.-96, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Bei der Herstellung einer Tablette kann ein gründlich vermengtes Gemisch aus PANA mit einem direkten oder halbdirekten Verdichtungsmittel direkt zu Tabletten mittels einer Tablettenmaschine mit einem einzigen Stempel oder einer Drehtablettenmaschine komprimiert werden. Es ist

auch ohne Schwierigkeiten möglich, eine Methode anzuwenden, bei der ein Gemisch der Komponenten unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels oder dergleichen naß-granuliert wird und sodann zu Tabletten verformt wird. Wie oben angegeben, kann das PANA direkt zu Tabletten komprimiert werden. Selbst feingepulvertes PANA, das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,058 mm (250 mesh) hindurchgeht, hat erwünschte Fließeigenschaften, und selbst eine Formulierung, die 60 Gew.-96, bezogen auf die Zubereitung, PANA enthält, kann zu Tabletten verpreßt werden, ohne daß signifikante GewichtsSchwankungen auftreten.

Das geeignete Aromatisierungsmittel, das erforderlicherweise zugesetzt wird, um den Geschmack zu modifizieren, ist z. B. eine organische Säure wie Zitronensäure, Weinsäure oder Fumarsäure, da im allgemeinen ein sauerer Geschmack bevorzugt wird. Die Zugabe von 1 bis 2 % des Aromati sierungsmittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, ist ausreichend. Wenn der süße Geschmack nicht ausreichend ist, dann wird es bevorzugt, Saccharin, einen synthetischen Süßstoff, oder Glycyrrhizin, einen natürlichen Süßstoff, zuzusetzen. Die Menge des zuzusetzenden Süßstoffes beträgt vorzugsweise 1 % oder weniger, bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung. Hinsichtlich des Färbemittels wird es bevorzugt, ein Nahrungsmittellackpigment in einer Menge von etwa 0,1 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, zuzusetzen. Das Aromatisierungsmittel, das zugesetzt wird, um das Aroma zu modifizieren, ist ein natürliches oder synthetisches Parfüm und es wird in einer Menge von nicht mehr als 3 %t bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung, eingesetzt.

Bei der Herstellung einer Salbe ist die Salbengrundlage, die verwendet wird, z. B. weißes Petrolat, Polyäthylenglycol, ein Gemisch aus Bienenwachs mit einem Pflanzenöl wie Erdnußöl oder gereinigtem Sesamöl, oder Piastibase (ein

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verträgliches Gemisch aus Polyäthylen und flüssigem Parrafin, Warenzeichen von Squibb Co.). Ferner werden erforderlichenfalls nicht-ionogene oberflächenaktive Mittel wie Polyoxyäthylenfettsäureester, höhere Alkoholäther von Polyoxyäthylen, Polyoxyäthylensorbitfettsäureester und Glycerylfettsäuremonoester sowie Additive wie wasserfreies Lanolin, Cholesterin,· Squalen und Cetylalkohol verwendet.

Zu 90 bis 50 Gew.-% der Salbengrundlage der oben angegebenen Kombination werden 10 bis 50 Gew.-% PANA, je nach der Natur des pharmazeutischen Wirkstoffs, der in einer Menge von 10 bis 0,05 Gew.-% verwendet wird, zugegeben.

Im Unterschied zu den herkömmlichen Buccaltabletten, Sublingualtabletten und Salben stören die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen beim Sprechen, Rauchen und Trinken von Getränken nicht. Sie können im üblichen täglichen Leben in der Mundhöhle 1 bis 8 Stunden verbleiben. Weiterhin ist aufgrund der ausgeprägten Dispergierungskraft von PANA die Fettgrundlage auch so dispergiert, daß in der Mundhöhle nur ein sehr geringfügiges Gefühl eines Fremdkörpers erzeugt wird, so daß die Patienten keine Neigung haben, die Zubereitung zu zerkauen und hinunterzuschlucken. Demgemäß stimuliert die erfindungsgemäße Zubereitung keine überschüssige Speichelbildung, die ein Hinunterschwemmen des Wirkstoffs bewirkt, der in dem Speichel gelöst ist und der den Verdauungstrakt erreicht. Weiterhin hat die erfindungsgemäße Zubereitung die weiteren Vorteile, daß sie mit falschen Zähnen nicht stört und daß wenig Aussichten bestehen, daß sie in die Luftröhre gerät, wenn die Patienten schlafen.

Vorstehend wurde eine spezifische pharmazeutische Zubereitung beschrieben, der durch Verwendung von PANA eine gute Adhäsionsfähigkeit verliehen wurde. Die Erfindung wird in den Beispielen weiter erläutert.

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Versuchsbeispiel 11 Becherglasmethode für den Auflösungstest

I. Herstellung der Probe

Probe Nr. t) Buccaltablette gemäß der Erfindung: Ein Gemisch vnirde aus 30 g PANA (das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,058 mm hindurchgeht), 66 g wasserfreier Lactose, 3 g Patentblau (4* ,4"-Bisdiäthylaminotriphenylcarbinol-2,4-disulfonsäure) und 1 g Magnesiumstearat hergestellt. Unter Verwendung eines flachflächigen Stempels mit einem Durchmesser von 6 mm wurde das Gemisch zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 90 mg und einer Härte von 3 kg (Erweka-Härte-Tester) verpreßt.

Probe Nr. 2) Erfindungsgemäße Salbe:

Die Salbe wurde hergestellt, indem 48,5 g PANA (das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,058 mm hindurchgeht), 3 g Patentblau und 48,5 g weißes Petrolat verknetet wurden.

Probe Nr. 3) Buccaltablette V von Lederle (Japan) Ltd. (als Kontrolle):

Diese Tablette war flachflächig und kegelrandartig geformt. Sie hatte einen Durchmesser von 10,5 mm, eine Dicke von 3,5 mm, ein Gewicht von 330 mg und eine Härte von 6 - 7 kg. Sie enthielt 10 000 Einheiten Streptokinase und 2500 Einheiten Streptodornase.

Probe Nr. 4) Salbe (als Kontrolle):

Sie wurde hergestellt, indem 48,5 g feingepulverte Gelatine, 3 g Patentblau und 48,5 g weißes Petrolat miteinander verknetet wurden.

II. Testverfahren

Der Test erfolgte nach der Methode von John H. Wood et al (Journal of Pharmaceutical Science, 53, 877-881 (1964)).

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Die genau abgewogene Probe wurde auf der Innenwand eines 500 ml-Becherglases befestigt. Im Falle einer Tablette wurde die Zubereitung in der Weise befestigt, daß die befeuchtete Probe gegen die Innenwand des Bechglases gepreßt wurde, während die als Kontrollprobe verwendete Buccaltablette mittels eines Klebstoffes fixiert wurde, da sie selbst keine haftenden Eigenschaften hatte. Im Falle einer Salbe wurde die Probe mittels einem Spatel so auf die Wand aufgebracht, daß 4 cm beschichtete Fläche erzeugt wurden. Sodann wurden 500 ml Wasser von 37°C in das Becherglas eingegeben und es wurde mit einer Geschwindigkeit von 300 üpm gerührt. In geeigneten Intervallen wurden jeweils 25 ml der Probenlösung aus dem Becherglas entnommen und es wurde mit der gleichen Wassermenge ergänzt, um das Volumen des Extraktionsmediums unverändert zu halten.

Die Probelösung wurde zu einer geeigneten Konzentration verdünnt, dass eine Testlösung erhalten wurde. Mittels eines Hitachi-Spektrophotometers vom Typ 124 wurde die Absorption der Testlösung bei 638 m/U gemessen. Der Patentblaugehalt von 1 ml Testlösung wurde aus der Analysenkurve ermittelt und mit dem Verdünnungsverhältnis multipliziert, so daß die eluierte Menge erhalten wurde. Da die maximale Absorption eines gelben Färbematerials in der Buccaltablette V bei 430 m/U lag, wurden 5 Tabletten auf der Behälterwand fixiert, um eine Probenlösung mit meßbarer Konzentration zu erhalten.

III.Testergebnisse

1. Bei der Buccaltablette

In Fig. 1 sind die Ergebnisse von Vergleichstest mit der erfindungsgemäßen Buccaltablette (1) und der Buccaltablette V (2), die als Kontrollprobe verwendet wurde, dargestellt.

In der Fig. 1 ist die Prozentmenge des aufgelösten Patent-

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blaus oder des gelben Färbematerials (auf der Ordinate) gegen die Zeit (auf der Abszisse) aufgetragen. Wie aus Fig. 1 ersichtlich wird, löste sich die Buccaltablette V vollständig in 20 min auf, so daß die Absorption nicht gemessen wurde, während die erfindungsgemäße Buccaltablette (1) unter Rühren mit 300 Upm nicht abgelöst wurde, was auf ihre starke Adhäsion zurückzuführen war. Das gequollene PANA in Pastenform bedeckte die Tablette und setzte das Patentblau allmählich und fast linear mit der Zeit frei, bis die Auflösung in 2,5 Stunden beendigt war.

2. Bei der Salbe

In Fig. 2 sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen mit der erfindungsgemäßen Salbe (3) und der Salbe (4), die als Kontrollprobe verwendet wurde, dargestellt. In der Fig. 2 wurde die Prozentmenge des aufgelösten Patentblaus (auf der Ordinate) gegen die Zeit (auf der Abszisse) aufgetragen. Wie aus Fig. 2 ersichtlich wird, war die Adhäsion der erfindungsgemäßen Zubereitung überragend. Sie wurde nach 2 Stunden nicht abgelöst und das Patentblau löste sich beim Aufquellen des PANA allmählich und fast linear mit der Zeit auf. Demgegenüber wurde die Kontrollsalbe in etwa 20 min abgelöst. Die Auflösungsnei'gungen waren so, wie es in Fig. 2 gezeigt wird. Es ist anzunehmen, daß die als Kontrollprobe verwendete Salbe nicht dazu imstande ist, der gestellten Aufgabe zu genügen, da aufgrund der schwachen Adhäsion an der Mundschleimhaut die Salbengrundlage von der Schleimhaut abgelöst und möglicherweise hinuntergeschluckt wird.

Versuchsbeispiel 2; Auflösungstest unter Verwendung der

Oesophagus-Schleimhaut des Hundes

I. Herstellung der Probe

Es wurde die gleiche Salbe wie im Versuchsbeispiel 1 verwendet .

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II. Testmethode

Ein Stück der Oesophagus-Schleimhautmembran des Hundes mit einer Fläche von 2,7 cm² wurde auf einem Kautschukkissen mit einer Fläche von 4 cm befestigt. Die genau abgewogene Probe der Salbe (etwa 500 mg) wurde auf dem mittleren Teil der Schleimhautmembran fixiert und auf den Boden eines Becherglases gelegt, das mit 500 ml einer Kochsalzlösung (37⁰C) gefüllt war. Mittels eines kleinen Rührers wurde gerührt, um die Auflösung bei 150 Upm zu untersuchen, in definierten Intervallen wurden jeweils 10 ml Probenlösung entnommen und auf die Auflösung des Patentblaus in der gleichen Weise wie in Versuchsbeispiel 1 untersucht.

III. Testergebnisse

In Fig. 3 sind die Ergebnisse von Tests mit der erfindungsgemäßen Salbe (5) und der als Kontrollprobe verwendeten Salbe (6) dargestellt. Aus Fig. 3 wird ersichtlich, daß die Kontrollsalbe in 20 min abgelöst wurde, was im Gegensatz zu 180 min im Falle der erfindungsgemäßen Salbe steht. Es wurde bestätigt, daß nicht nur die erfindungsgemäße Salbe der Kontrollprobe hinsichtlich der Adhäsion überlegen ist, sondern daß sie auch das Patentblau linear im Verlauf der Zeit freisetzt.

Versuchsbeispiel 3: Auflösungstest in der menschlichen

Mundhöhle

I. Probe (Salbe)

Eine Salbe (gemäß der Erfindung), hergestellt in der gleichen Weise wie die Probe Nr. 2 im Versuchsbeispiel 1, und eine Salbe (Kontrolle), hergestellt in gleicher Weise wie die Probe Nr. 4, wurden verwendet.

II. Testmethode

Genau abgewogene Mengen (jeweils etwa 0,1 g) der Probe der Erfindung und der Kontrollprobe wurden auf

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getrennte Stellen zwischen der Innenseite der unteren Lippe und dem Zahnfleisch der Vorderzähne von zwei Versuchspersonen (A und B) aufgebracht. Nach 30 min (während dieser Periode gingen die zwei Versuchspersonen ihrem normalen Tagesablauf nach) wurde jede Salbe, die am Auftragungsort zurückgeblieben war, abgeschabt und der Patentblaugehalt wurde gemessen. Die prozentuale Beibehaltung des Patentblaus wurde aufbauend auf dem Patentblaugehalt der Anfangsprobe errechnet.

III. Testergebnisse

Die erhaltenen Testergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I
Prozentuale Retention in der Mundhöhle

A B durchschnitt-

Erfindungsgemäße Zuberei-

tung 95,0 % 94,5 % 95,0 %

Kontrolle 61,1 % 55,7 % 58,4 %

Aus den Ergebnissen der Tabelle I wird ersichtlich, daß 30 min nach der Anbringung etwa 40 % des Patentblaus sich aus der Kontrollprobe aufgelöst hatten, während aus der erfindungsgemäßen Zubereitung sich nur 5 % aufgelöst hatten. Dies weist auf das gleiche Verhalten wie in den Versuchsbeispielen 1 und 2 hin.

Bei einer Verabreichung der erfindungsgemäßen Zubereitungen in der Mundhöhle eines Patienten werden je nach den Bedingungen des Patienten und dem angegriffenen Teil die gestellten Aufgaben im allgemeinen mit einer Tagesdosis von etwa 3 Buccal- oder Sublingual tabletten oder etwa 100 mg Salbe für jede

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angegriffene Stelle erreicht.

Das in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltene PANA zeigt keine anderen Effekte als den angestrebten Zweck der Erhöhung der Adhäsion und der Retardierung durch Aufquellen und Auflösen des Arzneimittels, da sich das PANA allmählich über einen langen Zeitraum auflöst und die absolute Dosis ziemlich gering ist.

Beispiel 1

Ein gründlich vermengtes Gemisch aus 50 g PANA (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,058 mm hindurchgehend), 2 g Chlorphenylaminmale at, 1 g Magnesiumstearat und 47 g wasserfreie Lactose wurden mittels einer direkten Tablettenmaschine zu Buccaltabletten komprimiert. Jede hatte ein Gewicht von 100 mg, einen Durchmesser von 7 mm und eine Härte von 3 kg.

Beispiel 2

Zu einem gründlich vermengten Gemisch aus 30 g PANA (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,058 mm hindurchgehend) und 2 g Lidocain wurden 68 g weißes Petrolat in kleinen Mengen gegeben. Das resultierende Gemisch wurde gründlich geknetet, wodurch eine Salbe erhalten wurde.

Beispiel 3

Zu einem gründlich vermengten Gemisch aus 50 g PANA (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,058 mm hindurchgehend), 1 g eines (1 : 1) Gemisches von Methansulfonaten von Dihydroergocomin und Dihydroergocrystin, 20 g mikrokristalliner Cellulose und 68,0 g wasserfreier Lactose wurden 1 g Magnesiumstearat gegeben. Das resultierende Gemisch wurde gründlich vermengt und mittels einer

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direkten Tablettiermaschine zu Sublingualtabletten komprimiert. Jede Tablette hat ein Gewicht von 16O mg, einen Durchmesser von 8 mm und eine Härte von 4 kg.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 30 g PANA (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,058 mm hindurchgehend), 70 g Piastibase
und 1500 mg Bleomycinhydrochlorid wurde gründlich vermengt, wodurch eine Salbe mit einer Aktivität von 15 mg Bleomycinhydrochlorid pro g erhalten wurde.

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Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Mittel zur Verabreichung in der Mundhöhle, dadurch gekennzeichnet , daß es 10 bis 60 Gew.-96 Natriumpolyacrylat, 90 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutischen Trägers und 50 bis 0,05 Gew.-% eines pharmakologischen Wirkstoffs enthält.

2. Pharmazeutisches Mittel zur Verabreichung in der Mundhöhle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Natriumpolyacrylat ein durchschnittliches Molekulargewicht von 185 000 bis 8 500 000 hat.

3. Pharmazeutisches Mittel zur Verabreichung in der Mundhöhle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der pharmazeutische Träger ein Streckmittel oder eine Salbengrundlage ist.

4. Pharmazeutisches Mittel zur Verabreichung in der Mundhöhle nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß das Streckmittel mikrokristalline Cellulose, Mannit, kristalline Lactose, sprühgetrocknete Lactose, Sorbit, wasserfreies Calciumphosphat, Amylose, gepulverte Lactose oder gepulverte Saccharose ist.

5. Pharmazeutisches Mittel zur Verabreichung in der Mundhöhle nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Salbengrundlage weißes Petrolat, Polyäthylenglycol, ein verträgliches Gemisch aus Erdnußöl oder gereinigtem Sesamöl mit Bienenwachs oder ein verträgliches Gemisch aus Polyäthylen und flüssigem Paraffin ist.

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6. Pharmazeutisches Mittel zur Verabreichung in der Mundhöhle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmakologische Wirkstoff ein Steroidhormon, ein antiinflammatorisches Steroid, ein antiinflammatorisehes Enzym, Callicrein, ein Peptid, ein Nitratester, Isoproterenol, Methacholin, ein Antibiotikum, ein Lysozym, Dextranase oder ein Lokalanästhetikum ist.

7. Pharmazeutisches Mittel zur Verabreichung in der Mundhöhle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das pharmazeutische Mittel eine Buccaltablette, eine Sublingualtablette oder eine Salbe ist.

8. Pharmazeutisches Mittel zur Verabreichung in der Mundhöhle nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß das pharmazeutische Mittel aus 10 bis 60 Gew.-% Natriumpolyacrylat, 80 bis 10 Gew.-% eines Streckmittels und 50 bis 0,05 Gew.-% eines pharmakologisehen Wirkstoffs eine Buccaltablette oder eine Sublingualtablette ist.

9. Pharmazeutisches Mittel zur Verabreichung in der Mundhöhle nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß das pharmazeutische Mittel aus 10 bis 50 Gew.-% Natriumpolyacrylat, 90 bis 40 Gew.-# einer Salbengrundlage und 10 bis 0_r05 Gew.-% eines pharmakologischen Wirkstoffs eine Salbe ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Verabreichung in der Mundhöhle, dadurch gekennzeichnet , daß man 10 bis 60 Gew.-% Natriumpolyacrylat, 90 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutischen Trägers und 50 bis 0,05 Gew.-% eines pharmakologischen Wirkstoffs vermischt und daß man das resultierende Gemisch zu dem pharmazeutischen Mittel kompressionsverformt oder verknetet.

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