AT394948B - Pharmazeutischer traegerstoff zur dauerabgabe von arzneimitteln mit einem gehalt an celluloseaethern und carboxyvinylpolymer - Google Patents

Description

AT 394 948 B

Die Erfindung bezieht sich auf einen pharmazeutischen Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, der sich für ein Gemisch mit Wirkstoffen eignet, mit einem Gehalt an Celluloseäthem und einem Carboxy-vinylpolymer, das mit Polyalkylenpolyäther vernetzt ist, vorzugsweise zur Herstellung von Zusammensetzungen, die zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Bukkaltasche des Mundes, insbesondere unter Kombination mit einem Süßungsmittel, das mindestens 30-mal so süß wie Zucker ist, dienen.

Der Vorteil der langwirkenden oder Dauerabgabe-Produkte ist allgemein bekannt Solche Produkte sind auf dem pharmazeutischen Gebiet von großem Wert, da das Medikament zur einheitlichen und kontinuierlichen Abgabe über eine verlängerte Zeitperiode verabreicht werden kann, um einen stabilen und geforderten Blutwert an Wirkstoffen zu erreichen, ohne daß eine häufige Verabreichung des Medikaments erforderlich ist. Die Zusammensetzung zur Dauerabgabe muß sichere Kriterien aufweisen, d. h., sie muß einheitliche und konstante Auflösung und Wirksamkeit über eine verlängerte Zeitperiode erreichen, sie muß leicht herzustellen sein, sie muß einen annehmbaren Geschmack haben und sie muß für den Gebrauch mit ein»- Vielfalt von therapeutischen Mitteln verwendbar sein.

Die Verwendung von Cellulosematerialien wie Hydroxypropylmethylcellulose als Zusatz in pharmazeutischen Formulierungen ist bekannt. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 3 590 117 die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose in lange beständigen Plätzchen, die als Träger zur Verabreichung wirksamer Medikamente verwendet werden. Die US-PS 3 870 790 beschreibt das Vermischen eines therapeutischen Wirkstoffs mit einem Copolymer eines vorher angefeuchteten Hydroxypropylmethylcellulose-Pulvers, eventuell vermischt mit Methylcellulosepulver. Der Abgabezeitraum des wirkenden Medikaments ist eine Funktion des Feuchtigkeitsgehalts des Celluloseträgers.

In der US-PS 4 259 314 sind Zusammensetzungen beschrieben, die Hydroxypropylmethylcellulose von verschiedenen Dichtegraden und Hydioxypropylcellulose in einer trockenen Pulverzusammensetzung verwenden, um Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffes zu erhalten. Hiebei wird ein Träger oder eine Basis zur Verwendung bei kontrolliert freigesetzten lang wirksamen Pharmazeutika beschrieben, welche zwischen 80 und 95 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 20 bis 5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthält und welche auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1 % getrocknet wird.

Die US-PS 4 292 299 beschreibt ein langwirkendes Bukkal- oder Mundpräparat, das eine äußere Klebschicht umfaßt, die Polymere enthält, die ein Haftvermögen an einer nassen schleimigen Oberfläche haben und die aufquillt, wenn sie zusammen mit einer nichtklebenden Schicht angefeuchtet wird, die wasserlöslich ist oder in Wasser nicht zersetzbar. Mindestens eine der Schichten muß den Wirkstoff enthalten. Die Polymere, die für die Verwendung in der Klebschicht vorgeschlagen wurden, schließen Homopolymere von Acrylsäuremonomeren wie Polyacrylsäure und verwandte Salze, ein.

Die US-PS 42 50 163 beschreibt die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, um Zusammensetzungen zu erhalten, welche eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes zeigen. Die verwendete Zusammensetzung enthält eine in Wasser quellende und an der Schleimhaut anhaftende polymere Matrix, welche 50 bis 95 Gew.-% eines Zelluloseäthers und 50 bis 5 Gew.-% eines Homo- oder Copolymeren von Acrylsäure oder Polyacrylsäure als Träger gemeinsam mit einer wirksamen Menge des Wirkstoffes enthält.

Die GB-PS 20 53 681 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffes, welche einen amorphen festen Wirkstoff enthalten und welche auch polymere Zusätze, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose enthalten können.

Keine im Stand der Technik beschriebene Zusammensetzung hat völlig befriedigende Eigenschaften für die Verabreichung von großen Wirkstoffmolekülen aufgezeigt. Im einzelnen haben die aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen das Problem der Verabreichung solcher Moleküle durch Desorption aus der Zusammensetzung in der Bukkaltasche des Mundes nicht zufriedenstellend gelöst Die aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen haben auch keine völlig befriedigenden Merkmale gezeigt, wenn es erforderlich ist, Wirkstoffe über Zeitperioden von 12 bis 24 Stunden zu verabreichen.

Es ist demzufolge eine Aufgabe der Erfindung, einen pharmazeutischen Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln zu schaffen, um therapeutische Mittel effektiv verabreichen zu können, welcher Trägerstoff in Mischung mit einer Vielzahl von therapeutischen Mitteln verwendet werden kann und auch leicht und billig hergestellt werden kann.

Es ist eine weitere Aufgabe, einen Trägerstoff zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Dauerabgabe, zur Verfügung zu stellen, welcher für die Verabreichung großer Moleküle des Wirkstoffs durch die Bukkaltasche des Mundes geeignet ist.

Diese Aufgaben der Erfindung werden dadurch gelöst, daß der Trägerstoff ohne Wirkstoffe bzw. Süßungsmittel aufzuweisen aus (a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, (b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, und (c) 1 bis 90 Gew.-% vernetzter Polyacrylsäure besteht und nach Einarbeitung eines Wirkstoffes diesen über einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden freisetzt. -2-

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In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Träger zusammengesetzt aus (a) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 50 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20 °C, (b) 3 bis 85 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 4000 mPa.s in einer 2 gew.-%-igen wäßrigen Lösung bei 20 °C, und (c) 2 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15000 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20 °C; (φ 0,5 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 100 000 mPa.s in einer 2 %igen wäßrigen Lösung bei 20 °C, (e) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und (f) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer mit einer Viskosität von 30000 bis 40000 mPa.s in einer 3,0 gew.-%-igen neutralisierten Lösung, wobei die Komponenten (a) bis (φ zusammen bis 98,5 Gew.-% des TrägerstofFes ausmachen.

Vorzugsweise hat die verwendete Hydroxypropylcellulose eine Viskosität von 1000 bis 4500 mPa.s gemessen als 2 gew.-%ige wäßrige Lösung.

Hydroxypropylmethylcellulose mit Viskositäten von 50 und 4000 mPa.s in 2 %-igen wäßrigen Lösungen bei 20 °C sind bekannt und handelsüblich als Methocel E-50 bzw. E-4M (eingetragene Warenzeichen der Firma Dow Chemical Company) erhältlich. Hydroxypropylmethylcellulose mit Viskositäten von 15000 und 100000 mPa.s in 2 %-igen wäßrigen Lösungen bei 20 °C sind bekannt und handelsüblich als Methocel ΚΊ5Μ bzw. K-100M (eingetragene Warenzeichen der Firma Dow Chemical Company) erhältlich. Hydroxypropylcellulose, wie sie entsprechend dieser Erfindung verwendet wird, ist bekannt und handelsüblich als Klucel (eingetragenes Warenzeichen der Firma Hercules Inc.) erhältlich.

Die in der Erfindung verwendeten CarboxyVinylpolymere sind Acrylsäurepolymere, die mit Polyalkenyl-polyether vernetzt sind. Die Polymere sind erhältlich von B. F. Goodrich Company unter dem Warenzeichen Carbopol. Sie haben Viskositäten von 30000 bis 40000 mPa.s in einer 3 %-igen wäßrigen Lösung. Das Polymer ist eine schwache Säure und reagiert unter der Bildung von Salzen. Ihre Wirksamkeit liegt in der Schaffung einer Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung unter den alkalischen Bedingungen, die im Dünndarm gefunden werden.

Die Mischungen von Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyacrylsäure weiden mit einer einfachen Methode hergestellt. Die verschiedenen Komponenten werden in den geforderten Mengen einander zugegeben und gründlich gemischt, um eine einheitliche Zusammensetzung zu erhalten. Danach weiden dem Träger 2 bis 700 mg eines Wirkstoffs zugegeben und die pharmazeutische Zusammensetzung wird zusammengepreßt und in übliche pharmazeutische Form geformt. In Abhängigkeit von den Bedingungen, unter denen das Material zusammengepreßt wird und weiterhin in Abhängigkeit von den relativen Eigenschaften der verschiedenen Komponenten erhält man ein Produkt mit besonderen Dauerabgabemerkmalen. Die Merkmale der Dauerabgäbe der Zusammensetzung können vorbestimmt und variiert werden, indem der Aufbau der Zusammensetzung innerhalb der oben genannten Grenzen eingestellt wird und/oder indem das Zusammenpressen der Tabletten geregelt wird.

Die Zusammensetzung zur Dauerabgabe kann zu Pastillen, Tabletten oder Suppositorien geformt werden. Wegen ihrer Eigenschaften kann die Zusammensetzung auch als Grundmaterial in Tabletten zur Mund-verabreichung verwendet werden.

Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung unter niedrigem Druck zusammengepreßt wird, kann eine Pastille oder Bukkaltablette hergestellt werden, die zum Lutschen oder zur Einnahme über den Mund verwendet werden kann. Eine kontrollierte Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs, der durch den Mund in die Blutbahn absorbiert ist, ist erreicht. Wenn höhere Drücke verwendet werden, um das pharmazeutische Material zusammenzupressen, können härtere und länger beständige pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die geeignet sind für rektale oder vaginale Anwendung, oder geeignet sind zum Schlucken in Form von Tabletten. Die Endprodukte können zusätzlich Hilfsmittel enthalten, wie Farbmittel, Geschmackstoffe, synthetische süßende Mittel und Konservierungsmittel.

Um die Absorption von großen Molekülen durch die Bukkaltasche zu ermöglichen, werden süßende Mittel wie o-Sulfobenzolsäureimid, Cyclamat, Aspartam oder irgendeine andere Chemikalie, die mindestens 30-mal süßer als Zucker ist, dem Grundmaterial in einer Masse von 2 mg oder mehr zugegeben.

Die unter Verwendung des trockenen erfindungsgemäßen Trägargrundmaterials erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen haben eine kontrollierte langandauemde Wirksamkeit, so daß der therapeutische Wirkstoff einheitlich und kontinuierlich über verlängerte Zeiträume im Bereich von 12 bis 24 Stunden freigesetzt wird. Die Dauer, Einheitlichkeit und Kontinuität der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs kann geeignet kontrolliert werden, indem die relativen Mengen von Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxyvinylpolymer variiert werden und/oder indem die Oberfläche des fertigen Produkts verändert wird. Die trockene pharmazeutische Formulierung, die unter Einsatz des erfindungsgemäßen Trägerstoffes hergestellt wird, hat -3-

AT 394 948 B geeignete Flexibilität und Vielseitigkeit, die von der Form abhängt, in der sie verabreicht wird, und von der besonderen Natur des therapeutischen Wirkstoffs, das mit dem trockenen Trägergrundmaterial verbunden wurde.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.

In jedem der folgenden Beispiele wurde die definierte erfindungsgemäße Trägerzusammensetzung hergestellt, indem die verschiedenen Komponenten in den geforderten Anteilen in einer Schale gemischt wurden. Die Mischung wurde gründlich gerührt, um Einheitlichkeit zu erreichen, und danach wurden die geforderten Mengen des Wirkstoffe und anderer Adjuvantien in den angegebenen Mengen zugegeben.

Der Trägerstoff und andere Trägerstoffe und Wirkstoffe wurden dann gründlich vermischt und danach bei einem Druck von 6 bis 10 bar in Tabletten gepreßt.

Masse Grundzusammensetzung Pseudephedrin HCl 120 mg <%) Methocel F4M 55 mg 73,3333 % Methocel K-15M 15 mg 20,0000% Klucel 3 mg 4,0000% Carbopol 2 mg 2,6667 % Beispiel 2 Masse Grundzusammensetzung Hexocycliummethylsulfat 50 mg (%) Methocel E4M 42,5 mg Methocel K-15M 5,0 mg 98,5 % Methocel K-100M 1,75 mg Carbopol 0,5 mg 1,0% Klucel 0,25 mg 0,5% Beispiel 3 Masse Grundzusammensetzung Procainamid HCl 250 mg (%) Methocel E-50 12,5 mg 9,6525 % Methocel E4M 80 mg 61,7761 % Methocel K-15M 30 mg 23,1660 % Carbopol 5 mg 3,8610 % Klucel 2 mg 1,5444% Beispiel 4 Masse Grundzusammensetzung Ethaverin HCl 150 mg (%) Methocel K-15M 6,75 mg 4,5 % Methocel K-100M 1,50 mg 1,0% Carbopol 135 mg 90,0 % Klucel 6,75 mg 4,5% Beispiel 5 Masse Grundzusammensetzung Imipramin HCl 50 mg (%) Methocel E4M 30 mg 52,6316 % Methocel K-100M 15 mg 26,3158 % Caibopol 10 mg 17,5438 % Klucel 2 mg 3,5088 % -4-

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Beispiel 6

Fe-Fumarsäureester Methocel K-15M Methocel K-100M Klucel Carbopol

Masse Grundzusammensetzung (%) 320 mg 120 mg 69,3641 % 25 mg 14,4509 % 3 mg 1,7341 % 25 mg 14,4509 %

Beispiel 7

Dextrometorphan HBR (Tablette) Methocel E-4M Mannithexanitrat Carbopol Klucel

Masse Grundzusammensetzung (%) 15 mg 13,5 mg 3,8849 % 320 mg 92,0863 % 13,5 mg 3,8849 % 0,5 mg 0,1439 %

Beispiel 8

Hydralazin HCl Methocel E-4M Methocel K-100M Klucel Carbopol

Masse Grundzusammensetzung (%) 100 mg 75 mg 72,1154 % 20 mg 19,2308 % 4 mg 3,8461 % 5 mg 4,8077 %

Beispiel 9

Indomethacin Methocel E4M Methocel K-15M Klucel Carbopol

Masse Grundzusammensetzung (%) 75 mg 40 mg 53,33 % 25 mg 33,33 % 3 mg 4,00% 7 mg 9,33 %

Beispiel 10

Meprobamat Methocel E-50 Methocel K-15M Methocel K-100M Carbopol Klucel

Masse 400 mg Grundzusammensetzung (%) 70 mg 34,3137 % 80 mg 39,2157 % 30 mg 14,7059 % 20 mg 9,8039 % 4 mg 1,9608 %

Beispiel 11

Secobarbitalnatrium Methocel K-15M Methocel K-100M Carbopol Klucel Bindemittel

Masse 200 mg Grundzusammensetzung (%) 130 mg 19,9386 % 80 mg 12,2700 % 40 mg 6,1350 % 2 mg 0,3067 % 400 mg 61,3497 % -5-

Claims (5)

1. AT 394 948 B Beispiel 12 Masse Grundzusammensetzung Phenylpropanolamin 75 mg (%) Methocel E-4M 30 mg 38,4615 % MethocelK-15M 20 mg 25,6410 % Methocel K-100M 10 mg 12,8205 % Carbopol 15 mg 19,2308 % Klucel 3 mg 3,8462 % Die neuen Träger entsprechend der Erfindung können mit einer großen Vielfalt von therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Die verbesserten lange wirkenden Zusammensetzungen können verwendet werden, ohne daß hierin eine Beschränkung liegt, als cardiovaskulaie Mittel, entzündungshemmende Mittel, Analgetika, Antiarrhythmetika, bronchodilatatorische Mittel, Tranquilizer, Calciumblocker, Beta-Blocker, dekongestive Mittel, Antispasmodika, Mittel zur Gewichtskontrolle, Antacida, Mittel gegen Erkältungskrankheiten und Allergien und Sedativa. Es ist klar zu verstehen, daß dem Fachmann zu jeder aufgezeigten Zusammensetzung verschiedene Äquivalente deutlich werden und es ist erkennbar, daß innerhalb des Bereichs der Erfindung und der entsprechenden Ansprüche verschiedene Modifikationen möglich sind. PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, der sich für ein Gemisch mit Wirkstoffen eignet, mit einem Gehalt an Celluloseäthem und einem Carboxyvinylpolymer, das mit Polyalkylenpolyäther vernetzt ist, vorzugsweise zur Herstellung von Zusammensetzungen, die zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Bukkaltasche des Mundes, insbesondere unter Kombination mit einem Süßungsmittel, das mindestens 30-mal so süß wie Zucker ist, dienen, dadurch gekennzeichnet, daß er ohne Wirkstoffe bzw. Süßungsmittel aufzuweisen aus (a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, (b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, und (c) 1 bis 90 Gew.-% vernetzter Polyacrylsäure besteht und nach Einarbeitung eines Wirkstoffes diesen über einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden freisetzt.
2. 2. Pharmazeutischer Trägerstoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die enthaltene Hydroxypropylcellulose eine Viskosität im Bereich von 1000 bis 1500 mPa.s in einer 2%-igen wäßrigen Lösung bei 25 °C hat.
3. 3. Pharmazeutischer Trägerstoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er aus (a) 10 bis 80 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, (b) 1,0 bis 3,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, und (c) 3 bis 75 Gew.-% Polyacrylsäure besteht
4. 4. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Herstellung von Zusammensetzungen, die zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Bukkaltasche des Mundes geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, daß er ohne Wirkstoffe bzw. Süßungsmittel aufzuweisen aus (a) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 50 mPa.s in einer 2%-igen wäßrigen Lösung bei 20 °C, (b) 3 bis 85 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 4000 mPa.s in einer 2%-igen wäßrigen Lösung bei 20 °C, und (c) 2 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15 000 mPa.s in einer 2%-igen wäßrigen Lösung bei 20 °C, -6- AT 394 948 B (φ 0,5 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 100 000 mPa.s in einer 2%-igen wäßrigen Lösung bei 20 °C, (e) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und (f) 1 bis 90 Gew.-% Polyacrylsäure mit einer Viskosität von 30000 bis 40000 mPa.s in einer 3 gew.-%-igen 5 neutralisierten Lösung, besteht, wobei die Komponenten (a) bis (d) zusammen bis 98,5 Gew.-% des Trägerstoffes ausmachen.
5. 5. Pharmazeutischer Trägerstoff nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die enthaltene Hydroxypropylcellulose eine Viskosität im Bereich von 1000 bis 1500 mPa.s in einer 2%-igen wäßrigen Lösung bei 10 25 °C hat. -7-