CH664970A5 - Pharmazeutischer traegerstoff sowie diesen traegerstoff enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen pharmazeutischen Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, der insbesondere für die Einmischung von Wirkstoffen vorgesehen ist, sowie auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, die den genannten Trägerstoff und einen therapeutischen Wirkstoff enthält. - Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur kontrollierten Abgabe von einmal am Tag verabreichten Tabletten, die verschiedene Medikamente enthalten, in nullter Ordnung verwendet werden. Die Zusammensetzung zur Dauerabgabe kann in Pastillen, Tabletten oder Suppositorien geformt werden. Wegen ihrer Eigenschaften kann die Zusammensetzung auch als Grandmaterial in Tabletten zur Mundverabreichung verwendet werden.
Der Vorteil der langwirkenden oder Dauerabgabe-Produkte ist allgemein bekannt. Solche Produkte sind auf dem pharmazeutischen Gebiet von grossem Wert, da das Medikament zur einheitlichen und kontinuierlichen Abgabe über eine verlängerte Zeitperiode verabreicht werden kann, um einen stabilen und geforderten Blutwert an Wirkstoffen zu erreichen, ohne dass eine häufige Verabreichung des Medikaments erforderlich ist. Die Zusammensetzung zur Dauerabgabe muss sichere Kriterien aufweisen, d.h. sie muss einheitliche und konstante Auflösung und Wirksamkeit über eine verlängerte Zeitperiode erreichen, sie muss leicht herzustellen sein, sie muss einen annehmbaren Geschmack haben und sie muss für den Gebrauch mit einer Vielfalt von therapeutischen Mitteln verwendbar sein.
Die Verwendung von Cellulosematerialien wie Hydroxypropylmethylcellulose als Zusatz in pharmazeutischen Formulierungen ist bekannt. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 3 590 117 die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose in lange beständigen Plätzchen, die als Träger zur Verabreichung wirksamer Medikamente verwendet werden. Die US-PS 3 870 790 beschreibt das Vermischen eines therapeutischen Wirkstoffs mit einem Copolymer eines vorher angefeuchteten Hydroxypropylmethylcellulose-Pulvers, eventuell vermischt mit Methylcellulosepulver. Der Abgabezeitraum des wirkenden Medikaments ist eine Funktion des Feuchtigkeitsgehalts des Celluloseträgers.
In der US-PS 4 259 314 sind Zusammensetzungen beschrieben, die Hydroxypropylmethylcellulose von verschiedenen Dichtegraden und Hydroxypropylcellulose in einer trockenen Pulverzusammensetzung verwenden, was einen besonderen Wert für den Gebrauch mit hygroskopischen Wirkstoffen hat.
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Die US-PS 4 292 299 beschreibt ein langwirkendes Bukkal- oder Mundpräparat, das eine äussere Klebschicht umfasst, die Polymere enthält, die ein Haftvermögen an einer nassen schleimigen Oberfläche haben und die aufquillt, wenn sie zusammen mit einer nichtklebenden Schicht angefeuchtet wird, die wasserlöslich ist oder in Wasser nicht zersetzbar. Mindestens eine der Schichten muss den Wirkstoff enthalten. Die Polymere, die für die Verwendung in der Klebschicht vorgeschlagen wurden, schliessen Homopolymere von Acryl-säuremonomeren wie Polyacrylsäure und verwandte Salze ein.
Keine im Stand der Technik beschriebene Zusammensetzung hat völlig befriedigende Eigenschaften für die Verabreichung von grossen Wirkstoffmolekülen aufgezeigt. Im einzelnen haben die aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen das Problem der Verabreichung solcher Moleküle durch Desorption aus der Zusammensetzung in der Bukkaltasche des Mundes nicht zufriedenstellend gelöst. Die aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen haben auch keine völlig befriedigenden Merkmale gezeigt, wenn es erforderlich ist, Wirkstoffe über Zeitperioden von 12 bis 24 Stunden zu verabreichen.
Es ist demzufolge eine Aufgabe der Erfindung, einen neuen pharmazeutischen Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, insbesondere vorgesehen für die Einmischung von Wirkstoffen, zu schaffen.
Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer kontrollierten Langzeitwirksamkeit zu schaffen, um therapeutische Mittel effektiv zu verabreichen, die den genannten Trägerstoff enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung eignet sich insbesondere zur Verabreichung von grossen Wirkstoffmolekülen mit kontrollierter Langzeitwirksamkeit.
Vorzugsweise eignet sich die pharmazeutische Zusammensetzung zur Dauerabgabe von grossen Molekülen des Wirkstoffs durch die Bukkaltasche des Mundes.
Im allgemeinen kann man die beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung dazu verwenden, um Wirkstoffe über Zeiträume von 12 bis 24 Stunden zu verabreichen, d.h. eine sogenannte Zusammensetzung zur Dauerabgabe nullter Ordnung.
Der erfindungsgemässe pharmazeutische Trägerstoff ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens drei Komponenten, nämlich a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% mindestens einer Hydroxypropylmethylcellulose,
b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und c) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.
Gewünschtenfalls weist der Trägerstoff einen Gehalt an a) 10 bis 80 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose,
b) 1,0 bis 3,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und c) 3 bis 75 Gew.-% Carboxyvinylpolymer auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Trägerstoff angepasst für die Herstellung von Zusammensetzungen, die zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Bukkaltasche des Mundes vorgesehen sind, und er ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an a) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 50 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,
b) 3 bis 85 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 4000 mPa*s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 ° C,
c) 2 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15 000 mPa- s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,
d) 0,5 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 100 000 mPa - s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,
e) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und
0 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer mit einer Viskosität von 30 000 bis 40 000 mPa-s in einer 3 gew.-%igen neutralisierten Lösung.
Trägerstoffe, die für die Bukkaltasche des Mundes vorgesehen sind, enthalten vorzugsweise ein Süssungsmittel, das mindestens 30mal so süss wie Zucker ist.
Vorzugsweise hat die verwendete Hydroxypropylcellulose eine Viskosität von 1000 bis 4500 mPa-s gemessen als 2 gew.-%ige wässrige Lösung.
Hydroxypropylmethylcellulose mit Viskositäten von 50 und 4000 mPa-s in 2%igen wässrigen Lösungen bei 20 °C sind bekannt und handelsüblich als «Methocel E-50» bzw. «E-4M» (eingetragene Warenzeichen der Firma Dow Chemical Company) erhältlich. Hydroxypropylmethylcellulose mit Viskositäten von 15 000 und 100 000 mPa-s in 2%igen wässrigen Lösungen bei 20 °C sind bekannt und handelsüblich als «Methocel K-15M» bzw. «K-100M» (eingetragene Warenzeichen der Firma Dow Chemical Company) erhältlich. Hydroxypropylcellulose, wie sie hier in dieser Erfindung verwendet wird, ist bekannt und handelsüblich als «Klucel» (eingetragenes Warenzeichen der Firma Hercules Inc.) erhältlich.
Die hier verwendeten Carboxyvinylpolymere sind vorzugsweise Acrylsäurepolymere, die mit Polyalkenylpolyether vernetzt sind.
Die Polymere sind erhältlich von B.F. Goodrich Company unter dem Warenzeichen «Carbopol». Sie haben Viskositäten von 30 000 bis 40 000 mPa-s in einer 3%igen wässrigen Lösung. Das Polymer ist eine schwache Säure und reagiert unter der Bildung von Salzen. Ihre Wirksamkeit liegt in der Schaffung einer Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung unter den alkalischen Bedingungen, die im Dünndarm gefunden werden.
Die Mischungen von Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyacrylsäure können in einer einfachen Methode hergestellt werden. Die verschiedenen Komponenten werden in den geforderten Mengen einander zugegeben und gründlich gemischt, um eine einheitliche Zusammensetzung zu erhalten. Danach können dem Träger 2 bis 700 mg eines Wirkstoffs zugegeben werden, und die pharmazeutische Zusammensetzung wird zusammengepresst und in übliche pharmazeutische Form geformt. In Abhängigkeit von den Bedingungen, unter denen das Material zusammengepresst wird und weiterhin in Abhängigkeit von den relativen Eigenschaften der verschiedenen Komponenten erhält man ein Produkt mit besonderen Dauerabgabemerkmalen. Die Merkmale der Dauerabgabe der Zusammensetzung können vorbestimmt und variiert werden, indem der Aufbau der Zusammensetzung innerhalb der oben genannten Grenzen eingestellt wird und/oder indem das Zusammenpressen der Tabletten geregelt wird.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung unter niedrigem Druck zusammengepresst wird, kann eine Pastille oder Bukkaltablette hergestellt werden, die zum Lutschen oder zur Einnahme über den Mund verwendet werden kann. Eine kontrollierte Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs, der durch den Mund in die Blutbahn absorbiert ist, ist erreicht. Wenn höhere Drücke verwendet werden, um das pharmazeutische Material zusammenzupressen, können härtere und länger beständige pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die geeignet sind für rektale oder vaginale Anwendung, oder geeignet sind zum Schlucken in Form von Tabletten. Die Endprodukte können zusätzlich Hilfsmittel enthalten, wie Farbmittel, Geschmackstoffe, synthetische süssende Mittel und Konservierungsmittel.
Um die Absorption von grossen Molekülen durch die Bukkaltasche zu ermöglichen, werden bevorzugt süssende
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Mittel wie Saccharin, Cyclamat, Aspartam oder irgendeine andere Chemikalie, die mindestens 30mal süsser als Zucker ist, dem Grundmaterial in einer Menge von 2 mg oder mehr zugegeben.
Die unter Verwendung des trockenen pharmazeutischen Trägerstoffes entsprechend der Erfindung erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen haben eine kontrollierte langandauernde Wirksamkeit, so dass der therapeutische Wirkstoff einheitlich und kontinuierlich über verlängerte Zeiträume im Bereich von 2 bis 24 oder mehr Stunden freigesetzt werden kann. Die Dauer, Einheitlichkeit und Kontinuität der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs kann geeignet kontrolliert werden, indem die relativen Mengen von Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxyvinylpolymer variiert werden und/oder indem die Oberfläche des fertigen Produkts verändert wird. Die trockene pharmazeutische Formulierung entsprechend der Erfindung hat geeignete Flexibilität und Vielseitigkeit, die von der Form abhängt, in der sie verabreicht wird, und von der besonderen Natur des therapeutischen Wirkstoffs, das mit dem trockenen Trägergrundmaterial verbunden wurde.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
In jedem der folgenden Beispiele wurde die definierte Trägerzusammensetzung hergestellt, indem die verschiedenen Komponenten in den geforderten Anteilen in einer Schale gemischt wurden. Die Mischung wurde gründlich gerührt, um Einheitlichkeit zu erreichen, und danach wurden die geforderten Mengen des Wirkstoffs und anderer Adjuvantien in den angegebenen Mengen zugegeben.
Der Trägerstoff und andere Trägerstoffe und Wirkstoffe wurden dann gründlich vermischt und danach bei einem Druck von 6 bis 10 kg/cm2 in Tabletten gepresst.
Gewicht Grundzusammen setzung (%)
Beispiel 1
Pseudephedrin HCl
120 mg
«Methocel E-4M»
55 mg
73,3333%
«Methocel K-15M»
15 mg
20,0000%
«Klucel»
3 mg
4,0000%
«Carbopol»
2 mg
2,6667%
Beispiel 2
Hexocycliummethylsulfat
50 mg
«Methocel E-4M»
42,50 mg
«Methocel K-15MM»
5,00 mg
98,5%
«Methocel K-100M»
1,75 mg
«Carbopol»
0,50 mg
1,0%
«Klucel»
0,25 mg
0,5%
Beispiel 3
Procainamid HCl
250 mg
«Methocel E-50»
12,5 mg
9,6525%
«Methocel E-4M»
80 mg
61,7761%
«Methocel K-15M»
30 mg
23,1660%
«Carbopol»
5 mg
3,8610%
«Klucel»
2 mg
1,5444%
Beispiel 4
Ethaverin HCl
150 mg
«Methocel K-15M»
6,75 mg
4,5%
«Methocel K-100M»
1,5 mg
1,0%
«Carbopol»
135 mg
90,0%
«Klucel»
6,75 mg
4,5%
Beispiel 5
Imipramin HCl
50 mg
«Methocel E-4M»
30 mg
52,6316%
«Methocel K-100M»
15 mg
26,3158%
«Carbopol»
10 mg
17,5438%
«Klucel»
2 mg
3,5088%
Beispiel 6
Eisen-Fumarsäureester
320 mg
«Methocel K-15M»
120 mg
69,3641%
«Methocel K-100M»
25 mg
14,4509%
«Klucel»
3 mg
1,7341%
«Carbopol»
25 mg
14,4509%
Beispiel 7
Dextrometorphan HBR
(Tablette) (lozenge)
15 mg
«Methocel E-4M»
13,5 mg
3,8849%
Manitol Hexanitrat
320 mg
92,0863%
«Carbopol»
13,5 mg
3,8849%
«Klucel»
0,5 mg
0,1439%
Beispiel 8
Hydralazin HCl
100 mg
«Methocel E-4M»
75 mg
72,1154%
«Methocel K-100M»
20 mg
19,2308%
«Klucel»
4 mg
3,8461%
«Carbopol»
5 mg
4,8077%
Beispiel 9
Indomethacin
75 mg
«Methocel E-4M»
40 mg
53,33%
«Methocel K-15M»
25 mg
33,33%
«Klucel»
3 mg
4,00%
«Carbopol»
7 mg
9,33%
Beispiel 10
Meprobamat
400 mg
«Methocel E-50»
70 mg
34,3137%
«Methocel K-15M»
80 mg
39,2157%
«Methocel K-100M»
30 mg
14,7059%
«Carbopol»
20 mg
9,8039%
«Klucel»
4 mg
1,9608%
Beispiel 11
Secobarbitalnatrium
(Suppositorien)
200 mg
«Methocel K-15M»
130 mg
19,9386%
«Methocel K-100M»
80 mg
12,2700%
«Carbopol»
40 mg
6,1350%
«Klucel»
2 mg
0,3067%
Bindemittel
400 mg
61,3497%
Beispiel 12
Phenylpropanolamin
75 mg
«Methocel E-4M»
30 mg
38,4615%
«Methocel K-15M»
20 mg
25,6410%
«Methocel K-100M»
10 mg
12,8205%
«Carbopol»
15 mg
19,2308%
«Klucel»
3 mg
3,8462%
Die neuen Trägerstoffe entsprechend der Erfindung können mit einer grossen Vielfalt von therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Die verbesserten lange wirkenden Zusammensetzungen können verwendet werden, ohne dass hierin eine Beschränkung liegt, als cardiovaskulare Mittel, entzündungshemmende Mittel, Analgetika, Antiarrhythmetika,
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bronchodilatatorische Mittel, Tranquilizer, Calciumblocker, Beta-Blocker, dekongestive Mittel, Antispasmodika, Mittel zur Gewichtskontrolle, Antacida, Mittel gegen Erkältungskrankheiten und Allergien und Sedativa. Es ist klar zu verstehen, dass dem Fachmann zu jeder aufgezeigten Zusammensetzung verschiedene Äquivalente deutlich werden, und es ist erkennbar, dass innerhalb des Bereichs der Erfindung und der entsprechenden Ansprüche verschiedene Modifikationen möglich sind.
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Claims (10)
- 664 9702PATENTANSPRÜCHE1. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, insbesondere vorgesehen für die Einmischung von Wirkstoffen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% mindestens einer Hydroxypropyl-methylcellulose,b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und c) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.
- 2. Pharmazeutischer Trägerstoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylcellulose eine Viskosität im Bereich von 1000 bis 1500 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 25 °C hat.
- 3. Pharmazeutischer Trägerstoff nach Anspruch 1, ange-passt für die Erleichterung der Absorption grosser Moleküle von therapeutischen Wirkstoffen durch die Bukkaltasche des Mundes, dadurch gekennzeichnet, dass er zusätzlich ein Süs-sungsmittel enthält, das mindestens 30mal so süss wie Zucker ist.
- 4. Pharmazeutischer Trägerstoff nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an a) 10 bis 80 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose,b) 1,0 bis 3,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und c) 3 bis 75 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.
- 5. Pharmazeutischer Trägerstoff nach Anspruch 1, ange-passt für die Herstellung von Zusammensetzungen, die zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Bukkaltasche des Mundes vorgesehen sind, gekennzeichnet durch einen Gehalt an a) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 50 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,b) 3 bis 85 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 4000 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,c) 2 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15 000 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,d) 0,5 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 100 000 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,e) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und f) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer mit einer Viskosität von 30 000 bis 40 000 mPa-s in einer 3 gew.-%igen neutralisierten Lösung.
- 6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, die einen Trägerstoff und einen therapeutischen Wirkstoff umfasst, der im genannten Trägerstoff eingemischt ist, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Träger a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% mindestens einer Hydroxypropylmethylcellulose,b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und c) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer enthält.
- 7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Trägerstoff a) 10 bis 80 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose,b) 1,0 bis 3,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und c) 3 bis 75 Gew.-% Carboxyvinylpolymer enthält.
- 8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, ausgerichtet zur Verabreichung eines Wikstoffes durch die Bukkaltasche des Mundes, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Trägerstoff enthält:a) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 50 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,b) 3 bis 85 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 4000 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,c) 2 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15 000 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,d) 0,5 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 100 000 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C,e) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und f) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer mit einer Viskosität von 30 000 bis 40 000 mPa-s in einer 3 gew.-%igen neutralisierten Lösung.
- 9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte therapeutische Mittel in einer Menge von 0,25 bis 700 mg vorhanden ist.
- 10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylcellulose eine Viskosität von 1000 bis 1500 mPa-s in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 25 ° C hat.
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