NL8403522A - Werkwijze en preparaat voor de bereiding van op gekontroleerde wijze langdurig werkzame farmaceutische middelen voor orale toediening. - Google Patents

Description

c * "" ** “ ? '· P HP/LR/2 - 1 - ' ‘ . +}i* ;-A?ï* &*£

Werkwijze en preparaat voor de bereiding van op gekontro- ?£*£$$&* leerde wijze langdurig werkzame farmaceutische middelen voor :¾¾¾¾¾ orale toediening.

——------------------------------— ---------------- *>?a;S*ï

Deze uitvinding heeft betrekking op een nieuw op ge- :¾¾%.¾¾ kontroleerde wijze langdurig werkzaam, droog farmaceutisch w$t%ÊÊ& preparaat dat geschikt is als een drager of een basismater!- SlSft® aal in een mengsel met een effektieve hoeveelheid van een 8¾¾¾¾ therapeutisch middel of medicijn. Het unieke preparaat van de basismaterialen kan worden gebruikt voor "één per dag in • , *·? j'1!· '-i>; te nemen'* op gekontroleerde wijze vrijgevende tabletten van de nulde orde, die verschillende medicijnen bevatten. Het V'S-ê:*’·*·- * langdurig vrijgevend preparaat kan worden vervaardigd als τ'" hoesttablet, tablet of zetpil. Als gevolg van zijn eigen- .· .

schappen kan het preparaat ook worden gebruikt als een ba- ' V-: sispreparaat in tabletten voor toediening via de wangzak.

De voordelen van lang werkzame of langdurig vrijgeven- y ~' . y * » V^"_ de produkten zijn bekend. Deze produkten hebben een grote Λ7' .-.'V/ ’ vi· f waarde binnen de farmacie, omdat medicijnen uniform kunnen ·· - worden toegediend en kontinu over een langere tijdsperiode kunnen worden af gegeven voor het bereiken van een stabiele Γ en gewenste bloedspiegel van het aktieve bestanddeel, zonder dat het frequent toedienen van het medicijn noodzakelijk ? is. Het langdurig vrijgevend preparaat moet aan bepaalde vereisten voldoen, het moet namelijk een uniform en konstant v'f*Y.

oplossen en een efficiency over een langere tijdsperiode -'·.*;·· · -K’· - verschaffen, het moet gemakkelijk te bereiden zijn, het moet . V, / een acceptabele smaak hebben, en het moet geschikt zijn voor , *^i}'· gebruik met een verscheidenheid aan therapeutische middelen.

Het gebruik van cellulose-materialen, zoals hydroxy- Γ· propylmethylcellulose, als een bestanddeel in therapeutische -;->·'·· :¾¾¾¾ formuleringen is békend. Bijvoorbeeld beschrijft het U.S. 1¾ "1^^: 84 03 5 22 · WSi ----- .· .

?·.

_ Λ _ Ο ' '\' « ·- ' ·-'»'·* - .* χ* " ·-* V »·»«·*....* ; · /** "--·>·...

f \ -·.?/ν -2“ ·; octrooischrift 3,590,117 het gebruik van hydroxypropylme- ?·, thylpellulose in lang houdbare pillen die worden gebruikt als overbrenger voor toe te dienen, aktieve medicijnen.

».** f>*··* *. .·* **

Het ü.S. octrooischrift 3,870,790 beschrijft het men- -;<y

gen van een aktief therapeutisch bestanddeel met een copoly- ‘L ?/< > —C

r.?? .' -*sv^ meer van een vooraf bevochtigd hydroxypropylmethylcellulose- //Vy /·/////%/ ' :Γ%* 1*.. *>··*//«· poeder dat eventueel wordt gemengd met een ethylcellulose- y' -y

: ‘Tr 5 '''‘SC

poeder, De vrijgevende periode voor het aktieve medicijn is r';'·'1 “ - jJV;*· Λ-, -F- een funktie van het vochtgehalte van de cellulosedrager.

In het ü.S. octrooischrift 4,259,314 worden preparaten §0 :¾¾ beschreven, waarin hydroxypropylmethylcellulose met ver- schillende viscositeitseigenschappen, en hydroxypropylcellu- Γ;.··.\ lose in een droog poederpreparaat worden gebruikt, dat in het bijzonder van waarde is voor het gebruik met hygroscopi- sche, aktieve bestanddelen. r

Het ü.S. octrooischrift 4,292,299 van Suzuki et al.

beschrijft een langwerkend, wangzakpreparaat dat een buiten- /4 ]’-Nyc-/: ste kleef laag omvat, met polymeren die een kleefwerking heb- :-/- ben tot een nat mucus oppervlak, en dat te samen met een in water oplosbare of in water uiteenvallende, niet kleef laag _ zal zwellen bij bevochtiging. Tenminste één van de lagen is "s bestemd voor het opnemen van het aktieve bestanddeel. De L?/-.

-'.r v-y'J’iV.

voor het gebruik in kleeflaag bestemde polymeren omvatten homopolymeren van acrylzuurmonomeren, zoals polyacrylzuur en verwante zouten. - yy//y/yy*/

Geen van de in de bekende techniek beschreven prepara-ten blijken volledig bevredigende eigenschappen voor het :¾ //^/Ify/tl; ’/ VV‘V; ; toedienen van langdurig aktieve ingrediënten op'te leveren. V/Cyryv

In het bijzonder hebben de bekende preparaten niet het pro- · «**k ' ·. > ' 1' bleem met betrekking tot het toedienen van dergelijke mole- y - culen via desorptie vanuit het preparaat in de wandzak van ·':v. f, ^1// de mond naar tevredenheid opgelost. Noch hebben deze bekende &.V? y: -T.

preparaten volledig bevredigende kenmerken opgeleverd, in- - ·- : - e ' ΐ'Γ-. ' dien het gewenst is aktieve bestanddelen over een tijdsperi- ; - 1-, ~ * * y i%*· ode van 12-24 uur toe te dienen.

84 03 5 2 2 /.://*: .··. .· *. . «•W't'*·''** · ·* ƒ' :: t;·· -· " * · ' ι ' h-.~z.V ·'-· - ,. Λ - * .

-> :-·ψ=ί*ι:-ΊΖ

v. V' V - *.-4 V

ί -·: -3- leerde wijze, langdurig werkzaam farmaceutisch preparaat - ^¾¾¾ voor effektieve toediening van therapeutische middelen te verschaffen.

Een ander doel van de huidige uitvinding is het ver-schaffen van een nieuw basismateriaal of van een drager die .-ö..; ^£vV.r kan worden gebruikt in een mengsel met een verscheidenheid aan therapeutische middelen, en ook gemakkelijk en goedkoop is te bereiden.

Nog een ander doel is het verschaffen van een werkwij-ze voor het bereiden van een op gecontroleerde wijze langdu-rig werkzaam farmaceutisch preparaat dat kan worden gebruikt voor het toedienen van een grote verscheidenheid aan be- ^ standdelen. "

Het is nog een ander doel van de huidige uitvinding ^ .

een werkwijze en een preparaat te verschaffen voor het be- r-" · reiden van een langdurig vrijgevende,· farmaceutische formu-lering die kan worden gebruikt voor het toedienen van aktie-ve bestanddelen van grote moleculen, via de wangzak van de . - mond.

Het is nog een ander doel van de huidige uitvinding : ·ν-<··.; een werkwijze en een preparaat te verschaffen voor het be-reiden van een langdurig vrijgevende, farmaceutische formu-lering die kan worden gebruikt voor het toedienen van aktie-ve bestanddelen over een tijdsperiode van 12-24 uur» dat wil ?4·%· zeggen een zogenaamd "nulde orde" langdurig vrijgevend pre-paraat.

Andere doelen van de uitvinding zullen duidelijk wor- '.

, ··-. i. *'./ den uit de hierna volgende bespreking.

Deze en andere doelen van de uitvinding worden bereikt -V·; door gebruik te maken van een drager die is bereid uit ten- 17:--=- minste drie komponenten. In het algemeen omvat de dragers a. 5,5-98,5 gew.% hydroxypropylmethylcellulose; * ’ ~ -ί*·\ b. 0,25-4,5 gew.% hydroxypropylcellulosej en c. 1-90 gew.% van een corboxyvinylpolymeer. * 84 0 3 5 2 2 * ’ ’ · : v * ν' ' .

V ... ·'ν. " Λ ' ;· ·- ·<-;*;> ' ' - 1 7 - , ; / ^ . { • £.

-4- Λί:\ >;: \·. *'ϊ ;; ;^<ν

Bij voorkeur omvat de drager: ?·’’1;-¾.^ a. 10-80 gew.% hydroxypropylmethylcellulose? r b. 1,0-3,5 gew.% hydroxypropyldellulose,· en " * . 1 -/ - .

c. 3-75 gew.% van een carboxyvinylpolymeer.

·'* · v

Meer bij voorkeur omvat de drager: j?v -,·· v, a. 2-35 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, waarvan een 2%-waterige oplossing bij 201C een viscositeit heeft van :¾¾¾¾¾½ ongeveer 50 centipoise?

Bij voorkeur heeft het gebruikte hydroxypropylcellulo-se, indien gemeten als een 2 gew.%-waterige oplossing, een viscositeit van 1.000-4.500. * 8¾¾¾¾

Hydroxypropylcellulosen met een viscositeit van 50 en 4.000 centipoise in een 2%-waterige oplossing bij 20°C zijn ‘1 ‘ '-J , *- · 1

bekend en commercieel verkrijgbaar resp. Methocel E-50 en "-:V

E-4M (Dow Chemical Company geregistreerde handelsmerken) . ·

Hydroxypropylmethylcellulose met een viscositeit van 15.000 en 100.000 centipoise in een 2%-waterige oplossing bij 20°C zijn bekend en commercieel verkrijgbaar als resp.

Methocel K-15M en K-100M (Dow Chemical Company geregistreerde handelsmerken). Hydroxypropylcellulose dat overeenkomstig ; V

de uitvinding wordt gebruikt, is bekend en commercieel ver- ’· - ..· krijgbaar als Klucel (Herucles Incorporated geregistreerd iv. : handelsmerk).

-r ’ · i ·>'.·

De volgens de uitvinding gebruikte carboxyvinylpolyme-ren zijn acrylzuurpolymeren die verknoopt zijn met een poly- - alkenyl polyether. De polymeren zijn verkrijgbaar van B.F* 1-

Goodrich Company onder de handelsnaam Carbopol. Zij hebben een viscositeit van 30.000-40.000 centipoise in een 3%-wate- vaaaïA'

rige oplossing. Het polymeer is een zwak zuur en reageert S

onder vorming van zouten. Daarin ligt hun efficiency voor • . > 'v";·*- het verschaffen van een nulde orde afgiftesnelheid onder al- ' ti/ kalische kondities, zoals die voorkomen in de dunne darm.

- ï’ ‘-i i . 17.’ ’*

De mengsels van hudroxypropylmethylcellulose, hydroxy- ^ t ”·· ··'.· propylcellulose en polyacrylzuur worden bereid in een recht- toe rechtaan werkwijze. De verschillende komponenten worden "I · 8403522 . · ÉÜlIt: >· >.v~ · '1 ·_ . ^ · ·~·.· '«Γ : V . " ; ϊ,ΐ&'&φΑΆΟϊ***·» ____ *. .

“Z , - * • · • · . -, , - - : - -v.;..;r'·

Jcf·'.

in de gewenste hoeveelheden toegevoegd en innig gemengd voor de vorming van een uniform preparaat. Hierna wordt 2-700 mg van een aktief bestanddeel toegevoegd aan de drager en wordt het farmaceutisch preparaat geperst en gevormd tot een ge- schikte therapeutische vorm. Afhankelijk van de omstandighe- * «vC ' den, waaronder het materiaal wordt geperst en verder afhan- -;„v kelijk van de relatieve hoeveelheden van de verschillende 'U- komponenten, verkrijgt men een produkt met een unieke, lang- :¾¾¾¾¾ durig vrijgevende karakteristiek. De langdurig vrijgevende karakteristiek van het preparaat kan worden· bepaald en geva- rieerd door het regelen van de samenstelling van het prepa- raat binnen de hiervoor genoemde grenzen en/of door het re- gelen van de persdruk voor het tablet.

; i}. '<·'··' "

Indien het farmaceutische preparaat onder lage druk - wordt geperst, kan een pil of een wangzaktablet worden be-reid, dat in de mond als zuigtablet kan worden gebruikt. Een . op gekontroleerde wijze vrijgeven van-het aktieve therapeutische middel dat via de mucus wordt geabsorbeerd tot in de bloedstroom, wordt verkregen. Indien hoge drukken worden ge-bruikt voor het persen van het farmaceutische materiaal, kan een harde en langer werkend farmaceutisch preparaat worden bereid, dat geschikt is voor rektale of vaginale toepassing, of geschikt om in de vorm van een tablet te worden inge-slikt. De uiteindelijke produkten kunnen eventueel toevoe-gingen, zoals kleurmiddelen, smaakstoffen, synthetische ♦ zoetstoffen en konserveringsmiddelen, bevatten.

Teneinde de absorptie van grote moleculen door de :y. : ‘ wangzak heen mogelijk te maken, wordt een zoetstof, zoals "r... · saccharine, cyclamaat, Aspartaam, of elk ander chemicalie dat tenminste 30x zo zoet is als suiker, toegevoegd aan het -Γ:' -V-'·’ ; basismateriaal in een hoeveelheid van 2 mg of meer. ;

De farmaceutische preparaten, die zijn verkregen door droogdrager/basismateriaal volgens de uitvinding te gebrul-ken, hebben een op gekontroleerde wijze langdurig werkzaam gedrag, zodat de therapeutische, aktieve middelen uniform en ‘· 84035 2 2 Kliiv- ί“ ' * - . - t- 1 l,; “ • · .-s-r*.

"" S. ‘ ,\,m " Λ

* "V

-6- K", .V? kontinu kunnen worden af gegeven over langere tijdsperioden, •ïftp-'*·’.

die variëren van ongeveer 2-24 uur of meer.

De duur, uniformiteit en kontinuïteit van de afgifte * · ··.·' van het therapeutisch aktieve bestanddeel kan op geschikte wijze worden bestuurd door het variëren van de relatieve ·* hoeveelheden aan hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypro-pylcellulose en het carboxyvinylpolymeer en/of door het wij-zigen van het oppervlak van het gerede produkt. De droge .'f farmaceutische formulering overeenkomstig de uitvinding < heeft een aanzienlijke flexibiliteit en veelzijdigheid die afhankelijk is van de vorm, waarin het wordt toegediend en de bepaalde aard van het aktieve therapeutische middel, in kombinatie met het droge, drager of basismateriaal. .

1 Κΐ

De nieuwe dragers volgens de uitvinding kunnen met een -4.' grote verscheidenheid aan aktieve therapeutische middelen worden gebruikt. De verbeterde, lang werkzame preparaten kunnen zonder beperking worden gebruikt als.middelen voor ; .

hart- en bloedvaten, anti-inflammato'rische middelen, analgetische middelen, anti-aritmische middelen, bronchodilatantia, kalmeringsmiddelen, calcium blokkers, ’ ··· ' x: , - .

beta-blokkers, decongestiva, antispasmodica, middelen voor * * " V . . - gewichtskontrole, antaciden, middelen tegen verkoudheid en ^ allergie, en sedatieven. Het zal duidelijk zijn voor deskundigen, dat bepaalde equivalenten kunnen worden gebruikt, en het zal duidelijk zijn dat verschillende wijzigingen mogelijk zijn binnen het kader van de uitvinding zoals gedefinieerd in de volgende conclusies.

Voorbeelden: ;XX";'r';'V

In elk van de volgende voorbeelden was het ' 'Xr gedefinieerde dragerpreparaat bereid door het in de gewenste verhouding mengen van de verschillende komponenten in een mengkom. Het mengsel wordt grondig geroerd voor het verkrijgen van een uniformiteit en daarna wordt de gewenste ir hoeveelheid van het akteive bestanddeel en de andere toevoegingen toegevoegd, m de aangegeven hoeveelheden. Χ--:^·.νί,'ΐ 84 03 5 2 2 Xlïi ' '’· . -vï.' ----- · -·νχ; • .'··.„ .*.. "* i ' ft -7- - Λ

De drager, de vulmiddelen en de aktieve bestanddelenworden vervolgens grondig gemengd en daarna geperst tot tabletten met een perskracht van 6-10 kg/cm2.

Basispreparaat VOORBEELD I . Gewicht ' in procenten

Pseudefedrine-ECl 120 mg E-4M 55 mg 73.3333% K-X5M 15 ” 20.0000%

Klucel 3 ” 4.0000%

Carbopol 2 " 2.6667%

VOORBEELD II

Hexocyclium methylsulfaat' 50 mc E-4M 42.5 » K-15H 5.0 ») 93.5% K-100M 1.75 “)

Carbopol .5 " 1.0%

Klucel .25 " 0-5% • 8403522 -8- VOORBEELD III · . Basispreparaat

Gewicht in procenten

Procainamide-HCL 250 mg E-50 12.5 " 9.6525% E-4M 80 " 61.7761% K-15M 30 " 23.1660%

Carbopol 5 " 3,8610%

Klucel 2 " 1.5444%

VOORBEELD IV

Ethaverine-HCL 150 mg .

K-15M 6.75 " 4.5% K-100M 1.5 " 1.0%

Carbopol 135 " 90.0%

Klucel 6.75 4-.5%

VOORBEELD V

Imipramine-HCL 50 mg E-4M 30 " '52.6316% K-100M 15 “ 26.3158%

Carbopol 10 " 17.5438%

Klucel 2 11 3.5088%

VOORBEELD IV

Ferrofumaraat 320 mg K-15M 120 " 69.3643% K-100M 25 " . 14.4509% 84 03 5 22 Kiucei 3 " 1>73m

Carbopol 25 " .14.45091 •s -9- * t

Basispreparaat VOORBEELD VII Gewicht in procenten

Dextrometorfan HBR 3.5 rog (zuigtablet) i *5 c n 3.8849% E-4M 13 ·3

Mannitol . n 92.0863%

Kexanitraat 320 i 135" 3.8849%

Carbopol ij.3 ! Klucel 0-5 “ 0.1439%

VOORBEELD VIII

Hydralazine*»HCL 100 7<r m 72.1154%.

E“4M 75 K-100M 20 " 19.2308%

Klucel 4 " 3-8461% . e n 4.8077%

Carbopol 3

VOORBEELD IX

Indomethacine 75 rog ' λπ " 53.33% E-4M 40 „ 7= « 33.33% K-15M 25 -3 M 4.00%

Klucel 3 n .. 9.33%

Carbopol ' \ 8403522 -10- VOORBEELD * · Basispreparaat ' — - in procem-fan

Meprobamaat ,ηΛ 400 mg E-50 70 " 34.3137%’ K-15M 80 " 39.2157% K“100M 30 H 14.7059%

Carbopol 20 " 9.8039%

Klucel 4 " 1,9608% VOORBEELD ΧΎ •Natriumsec°barbital 200 mg sodium (zetpillen) ΰ K-15M 130 " 19.9386% K-100M 80 " 12.2700%

Carbopol 40 " . 6.1350%

Klucel 2 " .3067%

Vulmiddelen’ 400 " 61.3497%

VOORBEELD YTT

Phenylpropanolamine 75 mg E-4M 30 " 38.4615% K-15M 20 " 25.6410% K-100M 10 " 12.8205%

Carbopol 15 M 19.2308% ο/ατελλ Klucel 3 " 3.8462% 8403522

Claims (16)

1. Langdurig vrijgevende, farmaceutische drager ge- ; · V" schikt voor menging met aktieve bestanddelen, omvattende* - a. 5,5-98,5 gew.% hydroxypropylmethylcellulose; ...” ·-». -v» b. 0,25-4,5 gew.% hydroxypropylcellulose; > c. 1-90 gew.% van een carboxyvmylpolymeer. r> :

2. Langdurig vrijgevende, farmaceutische drager vol-gens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hydroxypropylcel- lulose in een 2%-waterige oplossing bij 25°C een viscositeit PM®: heeft, die is gelegen in de reeks van 1.000-1.500 centipoi-se ·

3. Langdurig vrijgevende, farmaceutische drager vol- ' = ;·' '· · ··'' V-ï .· gens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat hij geschikt is voor het vergemakkelijken van de absorptie van grotere mole-culen door de wangzak van de mond heen, en dat hij een zoetstof bevat die tenminste 30x zo zoet is als suiker.

4. Langdurig vrijgevende, farmaceutische drager geschikt voor menging met aktieve bestanddelen, omvattende: a. 10-80 gew.% hydroxypropylmethylcellulose; b. 1,0-3,5 gew.% hydroxypropylcellulose; ;k v;;- c. 3-75 gew.% van een carboxyvinylpolymeer.

5. Langdurig vrijgevende, farmaceutische drager ge- schikt voor menging met aktieve bestanddelen en in het bij- 1½¾¾¼ zonder geschikt voor de bereiding van preparaten die ge- 1^--¾¾¾ schikt zijn voor toediening van aktieve bestanddelen via de wangzak van de mond, omvattende: Γ . - ·» _ .·.* · · -* a. 2-35 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, waarvan een 2%-waterige oplossing bij 20°C een viscositeit heeft van ’· ongeveer 50 centipoise; ’..V b. · 3-85 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, waarvan een 2%-waterige oplossing bij 20"C een viscositeit heeft van · ongeveer 4.000 centipoise; ;. c. 2-40 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, waarvan . een 2%-waterige oplossing bij 20°C een viscositeit heeft van ongeveer 15.000 centipoise; 84035 22 Γ’’:?-’ .i ” __»_ ‘ -12- V#v . d. 0,5-40 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, waarvan een 2%-waterige oplossing bij 20eC een viscositeit heeft van ongeveer 100.000 centipoise,· , e. 0,25-4,5 gew.% hydroxypropylcellulose; en ; : f. 1-90% van een 3,0 gew.%-, geneutraliseerde oplos sing van een carboxyvinyl polymeer met een viscositeit van 30.000-40.000 centipoise. V..”'/'·'

6. Langdurig vrijgevende, farmaceutische drager vol- K'iï' lulose in een 2%-waterige oplossing bij 25eC een viscositeit heeft die is gelegen in de reeks van 1.000-1.500 centipoise. 5 ,--¾

7. Langdurig vrijgevend, farmaceutisch preparaat, dat -¾ een drager en een aktief therapeutisch middel dat in de dra- "j ger is opgenomen, bevat, welke drager omvat: ' a. 5,5-98,5 gew.% hydroxypropylmethylcellulose; /,.:;ï- b. 0,25-4,5 gew.% hydroxypropylcellulose; V ~ c. 1-90 gew.% van een carboxyviriylpolymeer.

8. Langdurig vrijgevende farmaceutische drager volgens conclusie 7, die geschikt is voor het vergemakkelijken van de absorptie van grote moleculen door de wangzak van de mond heen, die een zoetstof bevat, welke tenminste 30x zo zoet is als suiker.

9. Langdurig, vrijgevende, farmaceutische drager vol-gens conclusie 7 of 8 welke met betrekking tot zijn vrijge- :ν·?·-4ίΡ*ϊ ven van het aktieve bestanddeel van de nulde orde is. ;''VtfV--

10. Langdurig vrijgevende, farmaceutische drager vol- r gens conclusie 7-9, met het kenmerk, dat hij geschikt is ··. · voor gebruik als een eenmaal per dag in te nemen tablet. r. '

11. Langdurig vrijgevend, farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 0,25-700 mg. van het /; . therapeutische middel aanwezig is. λ;,

12. Langdurig vrijgevend, farmaceutisch preparaat vol- »-r gens conclusie 7, met het kenmerk, dat de drager hydroxypro- ;'.·.·*% pylcellulose bevat, waarvan een 2%-waterige oplossing bij p. 25eC een viscositeit van 1.000-1.500 centipoise heeft. ,

13. Langdurig vrijgevend, farmaceutisch preparaat, om- ;?·· vattende een drager en een aktief therapeutisch middel dat ·'’·.·· 8403522 i. · - -13- in de drager is opgenomen, welke drager omvat: a. 10-80 gew.% hydroxypropylmethylcellulose· b. 1,0-3,5 gew.% hydroxypropylcellulose? en c. 3-75 gew.% carboxyvinylpolymeer.

14. Langdurig vrijgevend, farmaceutisch preparaat, dat geschikt is voor toediening via de wangzak van de mond, omvattende een langdurig vrijgevende drager en een aktief therapeutisch middel, welke drager omvat: a. 2-35 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, waarvan 10 een 2%-waterige oplossing bij 20eC een viscositeit van ongeveer 50 centipoise heeft? b. 3.85 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, waarvan een 2-procentige waterige oplossing bij 20°C een viscositeit van ongeveer 4.000 centipoise heeft? en 15 c. 2-40 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, waarvan een 2%-waterige oplossing bij 20eC een viscositeit van ongeveer 15.000 centipoise heeft? d. 0,5-40 gew.% van een hydroxypropylmethylcellulose, waarvan een 2%-waterige oplossing bij 20eC een viscositeit 20 heeft van ongeveer 100.000 centipoise? e. 0,25-4,5 gew.% van een hydroxypropylcellulose? en f. 1-90% van een carboxyvinylpolymeer met een viscositeit van 30.000-40.000 centipoise voor een 0,3 gew.% geneutraliseerde oplossing.

15. Langdurig vrijgevend, farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het therapeutisch middel aanwezig is in een hoeveelheid van 0,25-700 mg.

16. Langdurig vrijgevend, farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het 30 hydroxypropylcellulose in een 2%-waterige oplossing bij 25 eC een viscositeit van 1.000-1,500 centipoise heeft. 8403522