SE461071B - Farmaceutisk baerare innefattande hydroxipropylmetylcellulosa, hydroxipropylcellulosa och en karboxivinylpolymer samt ett komposition innefattande baeraren - Google Patents

Description

461 071 z 10 15 20 25 30 35 3 870 790 beskriver blandning av en aktiv terapeutisk be- ståndsdel med en sampolymer av ett i förväg fuktat hydroxi- propylmetylcellulosapulver, som eventuellt är blandat med etylcellulosapulver. Tiden för frigöring av det aktiva läkemedelet är en funktion av cellulosabärarens fukthalt.

I den amerikanska patentskriften 4 259 314 beskrives kom- positioner, som utnyttjar hydroxipropylmetylcellulosa av olika visositetsgrader och hydroxipropylcellulosa i en torr pulverkomposition som är av speciellt värde för an- vändning med hygroskopiska aktiva beståndsdelar.

Den amerikanska patentskriften 4 292 299 beskriver ett långtidsverkande buckalpreparat, som innefattar ett ad- hesivt yttre skikt, som består av polymerer vilka vidhäf- tar en fuktig slemhinneyta och vilka sväller då de fuktas, tillsammans med ett icke-adhesivt skikt, som är vattenlös- ligt eller vattennedbrytbart. Åtminstone ett av skikten kan innehålla den aktiva beståndsdelen. De polymerer som föreslås för användning i adhesivskiktet innefattar homo- polymerer av akrylsyramonomerer, såsom polyakrylsyra och besläktade salter.

Ingen av de kompositioner som är kända inom tekniken har uppvisat helt tillfredsställande egenskaper vid administ- rering av aktiva beståndsdelar bestående av stora mole- kyler. Framförallt har de inom tekniken kända komposi- tionerna icke tillfredsställande löst problemet med att administrera dylika molekyler via desorption från kompo- sitionen i munnens kindhåla. Icke heller har de inom tek- niken kända kompositionerna uppvisat fullständig till- fredsstâllande egenskaper i de fall då det är önskvärt att administrera aktiva beståndsdelar under en tidsrymd av 12-24 timmar. ÄNDAMÅL MED UPPFINNINGEN Det är följaktligen ett ändamål med uppfinningen att till- 10 15 20 25 30 35 461 071 handahålla en farmaceutisk komposition med kontrollerad långtidsverkan för effektiv administrering av terapeutiska medel.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt basmaterial eller bärare, som kan användas i blandning med en mångfald terapeutiska medel och som även kan tillverkas lätt och billigt.

Ytterligare ett ändamål är att tillhandahålla en farma- ceutisk komposition med kontrollerad långtidsverkan, vilken komposition kan användas för administrering av aktiva beståndsdelar med stora molekyler. Ännu ett ändamål med uppfinningen år att tillhandahålla en komposition för framställning av en farmaceutisk beredning med fördröjd frigöríng, vilken beredning kan användas för administrering av stora molekyler av aktiva beståndsdelar via munnens kindhåla.

Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla en komposition för framställning av en farmaceutisk beredning med fördröjd frigöring, vilken beredning kan användas för att administrera aktiva beståndsdelar under en tidsrymd av 12-24 timmar, dvs en så kallad komposition med fördröjd frigöring av 'nollte ordningen”. övriga ändamål med uppfinningen framgår av beskrivningen nedan.

Ovan angivna och övriga ändamål med uppfinningen uppnås genom att man använder en bärare, som har framställts av minst tre komponenter. Allmänt består bärare av: 461 071 10 15 20 25 30 35 (al (b) (C) Bäraren består lämpligen av: (a) (b) (c) 5,5-98,5 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa; 0,25-4,5 viktprocent hydroxipropylcellulosa; och 1-90 viktprocent av en karboxivinylpolymer. 10-80 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa; 1,0-3,5 viktprocent hydroxipropylCellul0S& :Och 3 -75 viktprocent av en karboxivinylpolymer.

I den föredragna formen består bäraren av: (a) (b) (v) (d) (e) (f) 2-35 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av cirka 50 centipoís för en 2%-ig vatten- lösning vid 20°C; 3-85 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av cirka 4000 centipois för en 2%-ig vatten- lösning vid 20°C; och 2-40 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av cirka 15000 centipois för en 2%-ig vatten- lösning vid 20°C: 0,5-40 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av cirka 100 000 centipois för en 2%-ig vat- tenlösning vid 2o°c; 0,25-4,5 viktprocent hydroxipropylcellulosa; och 1-90 % av en karboxivinylpolymer med en viskositet av 30 000-40 000 centipois för en 3%-ig (viktprocent) neu- traliserad lösning. 10 15 20 25 30 35 461 071 Företrädesvis har den hydroxipropylcellulosa som användes en viskositet av 1000-4500 för en 2%-ig (viktprocent) vattenlösning.

Hydroxipropylmetylcellulosa med vískositeter av 50 och 4000 centipois för 2%-iga vattenlösningar vid 20°C är kända och komersiellt tillgängliga som Methocel E-50 respektive E-4M (varunamn tillhörande Dow Chemical Company). Hydroxipropyl- metylcellulosa med viskositeter av 15.000 och 100.000 centipois för 2%-iga vattenlösningar vid 20°C är kända och komersiellt tillgängliga som Methocel X-l5M respektive K-100M (varunamn tillhörande Dow Chemical Company). Den hydroxipropylcellulosa som företrädesvis användes i enlig- het med uppfinningen är känd och kommersiellt tillgänglig som Klucel (varunamn tillhörande Hercules Inc.).

De karboxivinylpolymerer som företrädesvis användes enligt uppfinningen är akrylsyrapolymerer, som är förnätade med en polyalkenylpolyeter. Polymererna är tillgängliga från B.F.

Goodrich Company under varunamnet Carbopol. De har viskosi- teter av 30.000-40.000 centipois för 3%-ige vattenlösningar.

Polymeren är en svag syra och reagerar under bildning av salter. Däri ligger deras effektivitet när det gäller att tillhandahålla en frigöringshastíghet av nollte ordningen under de alkaliska betingelser som man finner i tunntarmen.

Blandningarna av hydroxipropylmetylcellulosa, hydroxipropyl- cellulosa och polyakrylsyra framställes enligt en okompli- cerad metod. De enskilda komponenterna sättes i önskade proportioner till varandra och blandas omsorgsfullt för framställning av en enhetlig komposition. Därefter sättes 2-700 mg av en aktiv beståndsdel till bäraren och den farmaceutiska kompositionen komprimeras och formas till en lämplig farmaceutisk form. Beroende på de betingelser under vilka materialet komprimeras och vidare beroende på de re- letiva proportionerna av de olika komponenterna erhåller man en produkt med unika fördröjda frigöringsegenskaper. 461 071 6 10 15 20 25 30 35 De fördröjda frigöringsegenskaperna hos kompositionen kan bestämmas i förväg och varieras genom att man instäl- ler kompositionens sammansättning inom ovan angivna grän- ser och/eller genom att man reglerar komprimeringen av tabletten.

Om den farmaceutiska kompositionen komprimeras under lågt tryck, kanlnan framställa en pastill eller buckaltablett att suga på eller användas i munnen. Man uppnår en kontrol- lerad frigöring av det aktiva terapeutiska medlet, som absorberas in i blodströmen genom slemhinnan. Om högre tryck användes för att komprimera det farmaceutiska mate- rialet, kan en hårdare farmaceutisk komposition med längre verkan framställas, vilken komposition är lämplig för rek- tal eller vaginal applicering eller är lämplig för att ned- sväljas i form av en tablett. Slutprodukterna kan vidare innehålla adjuvantia, såsom färgämnen, smakämnen, synte- tiska sötningsämnen och konserveringsmedel. För att möjlig- göra absorption av stora molekyler genom kindhâlan sättes ett sötningsmedel, såsom sackarin, cyklamat, aspartam el- ler någon annan kemikalie, som är minst 30 gånger sötare än socker, till basmaterialet i en mängd av 2 mg eller där- över.

De farmaceutiska kompostioner som erhålles under använd- ning av det torra bärarbasmaterialet enligt uppfinningen har kontrollerad långtidsverkan, så att terapeutiskt aktiva medel jämt och kontinuerligt kan frigöras under utsträckta tidsperioder från cirka 2 till 24 timar eller däröver.

Durationen, jämnheten och kontinuiteten av frigöringen av den terapeutiskt aktiva beståndsdelen kan lämpligen kontrol- leras genom att man varierar de relativa mängderna hydroxipropyl- metylcellulosa, hydroxipropylcellulosa och karboxivinylpoly- mer och/eller genom att man ändrar ytan hos slutprodukten.

Den torra farmaceutiska beredningen enligt uppfinningen uppvisar avsevärd fladbilitet och användbarhet beroende på den form i vilken den administreras och beroende på den speciella beskaffenheten hos det aktiva terapeutiska medel U) Ûk ll' 10 15 20 25 30 35 461 071 som kombineras med det torra bärarbasmaterialet.

EXEMPEL I vart och ett av nedanstående exempel framställdes den angivna bärarkompositionen genom att man blandade de olika komponenterna i önskad proportion i en blandningsskål.

Blandningen omrördes omsorgsfullt för uppnående av homo- genitet och därefter tillsattes den önskade mängden av ak- tiv bestândsdel och andra adjuvantia i de angivna mängderna.

Bäraren, excipienterna och de aktiva beståndsdelarna blan- dades därefter omsorgsfullt och den erhållna blandningen komprimerada;till tabletter vid ett presstryck av 6-10 kg/ 2 cm .

EXEMPEL Pseudefedrin-HCl E-4M K-15M Klucel Carbopol EXEMPEL II Hexocykliummetylsulfat E-ÅM K-15M K-100M Carbopol Klucel EXEMPEL III Prokainamid-HCL E-50 E-4M K-15M Carbopol Klucel Vikt 120 mg S5 mg 15 " 3 fl 2 ll S0 mg 42,5 mg 5,0 " 1,75" 0,5 " 0,25" Baskomgosition i % 73,3333% 20,0000% 4,0000% 2,6667% 98,5% 1,0% 0,5% 9,6525% 61,7761% 23,1660% 3,8610% 1,5444% 10 15 20 25 30 35 461 071 EXEMPEL IV Etaverin-HCL K-15M K-100M Carbopøl Klucel EXEMPEL V Imipramin-HCL E-4M K-100M Carbopol Klucel EXEPMEL VI Järn(II)~fumarat K-15M X-100M Klucel Carbopol EXEMPEL VII Vikt 150 mg 6,75 mg 1,5 " 135 ' 6,75 ' 50 mg 30 “ 15 “ 10 ' 2 n 320 mg 120 " 25 " 3 H 25 " DextrometorfiærHBR (pastill) 15 mg B~4M Mannitol-hexanitrat Carbopol Klucel EXEMPEL VIII Hydralazin-HCL E-4M K-100M Klucel Carbopol 13,5 mg 320 " 13,5 * o,s ~ 1oo mg 75 " zu f 4 n 5 .

Baskomgosition i % 4,S% 1,0% 90,0% 4,5% 52,6316% 26,3158% 17,S438% 3,5088% 69,3641% 14,4509% 1,7341% 14,4509% 3,8849% 92,0863% 3,8849% 0,1439% 72,1154% 19,2308% 3,8461% 4,8077% f! H1 10 15 20 25 30 35 EXEMPEL IX Indømetacin E-4M K-15M Klucel Carbopol EXEMPEL X Meprobamat E-50 K-15M K-100M Carbopol Klucel EXEMPEL XI Sekobarbitalnatrium (suppositorier) K-15M K-100M Carbopol Klucel Excipienter EXEMPEL XII Fenylpropanolamin E-4M K-1SM K-100M Carbopol Klucel 461 071 gig; Baskomgosition i % '75 mg 40 " 53,33% 25 " 33,33% 3 " 4,00% 1 " 9,33% ' 400 mg 70 “ 34,3137% 80 “ 39,2157% 30 " 14,7059% 20 " 9,8039% 4 " 1,9608% 200 mg 130 " 19,9386% 80 " 12,2700% 40 " 6,13S0% 2 " 0,3067% 400 " 61,3497% 75 mg 30 “ 38,461S% 20 ” 25,6410% 10 “ 12,8205% 15 " 19,2308% 3 “ 3,8462% De nya bärarna enligt uppfininngen kan användas med en mångfald aktiva terapeutiska medel. De förbättrade kom- positionerna med långtidsverkan kan utan begränsning använ- das som kardiovaskulära, antiinflammatoriska, analgetiska, antiarrytmiska, bronkodilatoriska, psykosedativa, slemhin- neavsvällande, antispasmodiska, viktkontrollerande, anta- 461 071 10 cidiska, förkylnings- och allergiprodukter och som kal- ciumblockerare, betablockerare och sedativa medel- (V u

Claims (8)

10 15 20 25 30 35 Û 461 071 PATENTKRAV

1. Farmaceutisk bärare med fördröjd frigöring lämplig för blandning med aktiva beståndsdelar, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar: (a) 5,5-98,5 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa; (b) 0,25-4,5 vikt-% hydroxipropylcellulosa; och (c) 1-90 vikt-% av en karboxivinylpolymer.

2. Farmaceutisk bärare med fördröjd frigöring enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar: (a) 10-80 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa; (b) 1,0-3,5 vikt-% hydroxipropylcellulosa; och (c) 3-75 vikt-% av en karboxivinylpolymer.

3. Farmaceutisk bärare med fördröjd frigöring och speciellt avsedd för framställning av kompositioner lämpliga för ad- ministrering av aktiva beståndsdelar genom kindhâlan i munnen, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar: (a) 2-§5 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av cirka 50 centipois för en 2 %-ig vattenlösning vid 20°C; (b) 3-85 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av cirka 4 000 centipois för en 2 %-ig vattenlösning vid 20°C; och (c) 2-40 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av cirka 15 000 centipois för en 2 %-ig vattenlösning vid 20°C; (d) 0,5-40 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa med en viskosi- tet av cirka 100 000 centipois för en 2 %-ig vattenlösning vid 2o°c; /2 461 071 10 15 20 25 30 35 40 (e) 0,25-4,5 vikt-% hydroxipropylcellulosa; och (f) 1-90 % av en karboxivinylpolymer med en viskositet av 30 000-40 000 centipois för en 3,0 %-ig (vikt-%) neutralise- rad lösning.

4. Farmaceutisk bärare med fördröjd frigöring enligt något k ä n n e t e c k n a d därav, att kar- boxivinylpolymeren är en polymer av akrylsyra eller polyakryl- syra förnätad med en polyalkenyleter. av kraven 1 - 3,

5. Farmaceutisk komposition med fördröjd frigöring inne- fattande en bärare enligt krav 1 och ett aktivt terapeutiskt medel införlivat med bäraren, k ä n n e t e c k n a d därav, att bäraren innefattar: (a) 5,5-98,5 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa; (b) 0,25-4,5 vikt-% hydroxipropylcellulosa; och (c) 1-90 vikt-% av en karboxivinylpolymer.

6. Farmaceutisk komposition med fördröjd frigöring enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d fattar: därav, att bäraren inne- (a) 10-80 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa; (b) 1,0-3,5 vikt-% hydroxipropylcellulosa; och (c) 3-75 vikt-% av en karboxivinylpolymer.

7. Farmaceutisk komposition med fördröjd frigöring enligt krav 5 avsedd för administrering via kindhålan i munnen, k ä n n e t e c k n a d därav, att bäraren innefattar: (a) 2-35 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa med en viskosi- tet av cirka 50 centipois för en 2 %-ig vattenlösning vid 20°C; (b) 3-85 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av cirka 4 000 centipois för en 25 %-ig vattenlösning vid 20°C; 'ß Q) 10 15 20 13 461 071 (c) 2-40 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa med en viskosi- tet av cirka 15 000 centipois för en 2 %-ig vattenlösning vid 2o°c; (d) 0,5-40 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa med en visko- sitet av cirka 100 000 centipois för en 2 %-ig vattenlösning vid 2o°c; (e) 0,25-4,5 vikt-ft hydroxipropylcellulosa; och (f) 1-90 % av en karboxivinylpolymer med en viskositet av 30 000-40 000 centipois för en 3,0 %-ig (vikt-%) neutralise- rad lösning.

8. Farmaceutisk komposition med fördröjd frigöring enligt något av kraven 5 - 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att karboxivinylpolymeren är en polymer av akrylsyra eller poly- akrylsyra förnätad med en polyalkenyleter.